CN105012291A - Erk抑制剂pd98059在制备治疗泡状棘球蚴病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了ERK抑制剂PD98059在制备治疗泡状棘球蚴病药物中的应用，以ERK抑制剂PD98059杀灭泡状棘球蚴病的病原一泡状棘球蚴绦虫，具有显著的抑制和杀灭泡状棘球蚴原头节的效果，可用于泡状棘球蚴病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及PD98059的药学应用，属于药物化学领域。
背景技术
多房棘球蚴病(泡型包虫病alveolar echinococcosis，AE)是由棘球蚴绦虫中绦期幼虫寄生在人及其他动物体内而引起的能够对人体健康和畜牧业发展带来严重危害的一种人畜共患寄生虫病。虽然泡型包虫病的发病率仅为囊型包虫病的2％～3％，但其危害却远超过囊型包虫病。在我国，泡型包虫病主要分布在西北和西南农牧业发达及经济欠发达地区，人群患病率为0.3％～4.8％，在一些地区可能为10％。目前公认的肝泡型包虫病的有效治疗方法是根治性肝切除，但是泡型包虫病起病较隐匿，因此多数患者在就诊时己对肝脏造成极大损害而错过了最佳的治疗时机，故此该病手术根治率低，仅为20％～26％，且术后复发率相对较高。因此，药物及其他治疗方法成为重要的补充。
本领域尝试采用阿苯达唑来治疗肝泡状棘球蚴病，但因其溶解度低、胃肠吸收差和全身分布广泛，故临床应用不理想。新药物及剂型的研制和应用虽不断进行，药物治疗效果也有所提高，但由于其会引起众多严重副作用，临床应用依旧不够理想，尤其是针对抑制泡状棘球蚴浸润和转移性生长的药物研究更少。
因此，获得一种作用确切、疗效明确、能有效防治泡状棘球蚴病的药物依旧是本领域亟待解决的课题。
发明内容
在申请人的长期研究过程中惊喜地发现牛ERK抑制剂PD98059可以有效抑制和杀灭原头节的生长，从而可应用于泡状棘球蚴病的临床治疗。
在本发明中，PD98059是特异性MEK抑制剂，与MEK1/2的非活性形式结合阻止其磷酸化，进而抑制ERK1/2的磷酸化而阻断信号转导通路，从而抑制细胞的生长。目前众多研究证实，采用PD98059可以体外抑制乳腺癌、胃癌、肝癌等多种癌细胞的增值。
首先，本发明公开了ERK抑制剂PD98059在制备治疗泡状棘球蚴病药物中的应用。
上述的泡状棘球蚴病，既可以是动物体上的，也可以是人体上的，根据该症的临床发病部位，通常指的是多房肝包虫病。
因此，本发明还公开了ERK抑制剂PD98059在制备治疗多房肝包虫病药物中的应用。
根据需要，可使用不同浓度的PD98059，一般来说，为了有效的杀灭病原，PD98059的浓度不低于6.25μmol/L。
针对常见的原头节生长密度，优选的，PD98059的浓度为12.5-50μmol/L。
优选的，连续用药时间不低于3天。
在上述浓度下，对泡状棘球蚴原头节具有比较理想的抑制和杀灭效果。
在此基础上，本发明还公开了PD98059作为泡状棘球蚴原头节抑制剂的应用。
本领域技术人员可以理解，在多种实验环境下，尤其是动物离体实验情况下，为了防止由于动物体内的泡状棘球蚴原头节在体外的生长，需要加入必要的抑制剂，例如20％高渗盐水等。
与上述类似，PD98059的浓度不低于6.25μmol/L，优选的，PD98059的浓度为12.5-50μmol/L。
附图说明
图1为PD98059对泡状棘球蚴原头节形态的影响，其中，A、B：DMEM培养基空白对照组、DMSO组；C：12.5μmol/L PD98059作用6d的原头节；D：12.5μmol/LPD98059作用12d的原头节；E：50μmol/L PD98059作用6d的原头节；F：50μmol/L PD98059作用12d的原头节。
图2为不同浓度的PD98059对泡状棘球蚴原头节活力的影响。
图3为PD98059对泡状棘球蚴原头节内部超微结构的影响，其中，A、B：DMEM培养基空白对照组、DMSO组；C：25μmol/LPD98059作用1d原头节；D：50μmol/LPD98059作用1d原头节；E：25μmol/LPD98059作用3d原头节；F：50μmol/LPD98059作用3d原头节。
具体实施方式
为了说明PD98059的应用效果，申请人进行了体外实验说明PD98059对泡状棘球蚴原头节的杀灭效果。
实验1：PD98059体外作用于泡状棘球蚴原头节的效果
接种泡状棘球蚴原头节4-6个月的长爪沙鼠，麻醉后将其断颈处死，在无菌条件下解剖，取出完整的泡状棘球蚴组织块，置于倒有适量PBS(PH＝7.2)的无菌换药碗中，将换药碗移至超净台内，剔除组织块表面的宿主组织，用PBS清洗泡状棘球蚴组织块3-5遍，然后经匀浆器研磨，滤筛过滤，收集过滤液于无菌离心管中，静置5分钟，弃上清后用PBS洗涤原头节多次至澄清，用生理盐水制成泡状棘球蚴原头节混悬液经腹腔注射接种于仓鼠以制备种鼠，4个月后解剖获得原头节，用PBS(PH＝7.2)清洗原头节3次至澄清，用0.1％伊红染液做染色排斥实验，85％以上拒染。肉眼观察原头节呈细白沙样均匀颗粒，活性好的原头节沉降速率快，活性不好的或者死亡的原头节沉降速率相对比较慢。
倒置显微镜下观察原头节虫体呈内陷型，散在密布，虫体结构饱满，呈椭圆形，结构清晰完整，钙颗粒清亮而明显。然后将原头节分装至含10％胎牛血清的DMEM培养基中(青霉素100U/mL，链霉素100U/mL)，置37℃、5％CO2培养箱内培养。实验分组：DMEM培养基空白对照组、DMSO组、6.25μmol/L PD98059组、12.5μmol/L PD98059组、25μmol/L PD98059组、50μmol/LPD98059组。取六孔板，每孔设5mL体系，按以上分组，配好相应的培养液。
将在体外培养5天后的泡状棘球蚴原头节用PBS(pH＝7.2)清洗3遍，每组培养液中加入约2000个原头节，置37℃，5％CO2孵育箱内培养，在倒置显微镜下观察PD98059对泡状棘球蚴原头节形态和活力的影响。
数据统计方法：加药后24h开始，每组每天均匀抽取200μL培养液(平均含原头节约90-120个)，用0.1％伊红染色15min，倒置显微镜下观察原头节的活力。活头节拒染、不着色，且有活动性；死亡或活力减弱的原头节红染着色，伴有结构破坏。计算每组每天平均死亡率。每隔4d换液一次(每组体系和浓度同第一次加药时)，连续观察，直至最大作用浓度的原头节全部死亡。实验重复三次。实验2：PD98059作用后原头节内部结构的变化
在测活力的同时，随机取相对应的原头节做电镜，观察原头节超微结构的变化。PBS洗涤3次，每次5min；置4％戊二醛前固定24h。用小离心管离心，去除上清液，用琼脂糖包埋头节，取出凝胶继续放入4％戊二醛内固定24h。将固定好的原头节用PBS(PH7.4)冲洗3次，每次15min，2％OsO4中后固定1h，用PBS再冲洗两遍。酒精逐级梯度脱水，30％→50％→60％各10min，70％过夜，次日再置80％→90％各10min，100％30min。之后丙酮逐级脱水，环氧树脂(Epon812)包埋，固定后修型，LKB2088V型超薄切片机切片，醋酸铀和硝酸铅双重染色，置于日立H-600型透射电子显微镜观察原头节内部超微结构的变化。
实验结果：
参考图1，为PD98059体外培养泡状棘球蚴原头节6d及14d的形态变化，倒置显微镜下观察，PD98059作用后的原头节多呈外翻型，原头节顶突上的小钩排列紊乱，部分脱落，吸盘突起，变形，活动性减弱或死亡。药物作用后，随着PD98059浓度的增加及时间的延长，原头节的形态变化明显。空白对照组和DMSO组的原头节顶突凸出或凹入，体积较大，活动良好。
参考图2，为PD98059对体外泡状棘球蚴原头节的杀伤作用。不同浓度PD98059(6.25μmol/L、12.5μmol/L、25μmol/L、50μmol/L)体外培养12d的泡状棘球蚴原头节活力测定结果见图2，显示不同浓度PD98059对体外泡状棘球蚴原头节均有抑制作用。其中50μmol/L PD98059作用14d原头节死亡率达100％。25μmol/L作用14d原头节死亡率为18.5％。从活力曲线图中可以看出，随着药物浓度的增加和用药时间的延长，原头节的抑制率增加，此作用具有剂量依赖性和时间依赖性。各实验组原头节死亡率与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。
同时，在透射电镜下观察，正常培养的泡状棘球蚴原头节合胞体带结构较致密，内有大小不等、形状不一的囊泡，排列较规则，外侧有较多排列整齐的微毛；原头节内含有不同类型的细胞，实质细胞的核大而明显，核仁居中，核内染色质较细腻，异染色质较少。PD98059作用后的泡状棘球蚴原头节合胞体带变薄，结构松散，囊泡扩张，纤毛减少，且排列不规则；部分实质细胞基质浓缩，核周隙轻微增宽，核仁消失；合胞体带和腔内出现空泡及脂滴(图3)。
综合上述实验结果可以看到，不同浓度PD98059对体外泡状棘球蚴原头节均有抑制作用，浓度为50μmol/L的PD98059对泡状棘球蚴原头节杀伤作用最明显，随着时间的延长，抑制作用显著增加(P＜0.01)。在证实PD98059对原头节有抑制作用的基础上，探索不同浓度的PD98059对泡状棘球蚴原头节的形态学影响。研究结果显示，PD98059作用后，可导致体外泡状棘球蚴原头节的形态发生不同程度的改变。不同浓度PD98059作用后的泡状棘球蚴原头节，在透射电镜下观察，微毛出现不同程度的缺损，并且生发层内的细胞被空泡和脂滴所替代。其不利于形成育囊，使原头节的生长受到抑制而死亡。总而言之，PD98059对体外泡状棘球蚴原头节有杀伤作用。
Claims (7)
1.ERK抑制剂PD98059在制备治疗泡状棘球蚴病药物中的应用。
2.根据权利要求1的应用，其特征在于PD98059的浓度不低于6.25μmol/L。
3.根据权利要求2的应用，其特征在于PD98059的浓度为12.5-50μmol/L。
4.ERK抑制剂PD98059在制备治疗多房肝包虫病药物中的应用。
5.PD98059作为泡状棘球蚴原头节抑制剂的应用。
6.根据权利要求5的应用，其特征在于PD98059的浓度不低于6.25μmol/L。
7.根据权利要求6的应用，其特征在于PD98059的浓度为12.5-50μmol/L。
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Non-Patent Citations (2)
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| CN109745560A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-05-14 | 新疆医科大学第一附属医院 | 抗-tigit抗体作为制备治疗泡型包虫病药物的应用 |
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