CN105001293B - 雌酚酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种雌酚酮的制备方法，该合成工艺路线如下：本发明用大豆油的下脚料ADD作为原料替换双烯，仅通过两步化学反应，快速合成雌酚酮，降低能耗，减少污染，其三废产量仅为传统工艺的十分之一；而且原料来源广泛，成本低廉，适合于工业化推广运用。得到的产品，其总收率高；经过后处理之后纯度高达99.0％，单杂小于0.1％，符合美国药典标准；质量得率为60‑65％。

Description

雌酚酮的制备方法

技术领域

本发明涉及雌酚酮制备技术领域，特别是指一种雌酚酮的制备方法。

背景技术

传统生产路线是以双烯为原料，通过酮肟、重排、氯醇化、环合、环合水解、开环、生物发酵，共6步化学反应，1步生物发酵制备而成。该生产路线长，原材料供应枯竭，合成反应收率低，并且用到三氯氧磷等剧毒物质，生物发酵需要大量能耗，转化收率低，产生大量的三废物质。因此制备的雌酚酮总成本高。

合成路线如下：

同时，随着现在甾醇资源研究的兴起，也有研究以4AD为起始原料，经过烯醇酯保护、缩酮保护、还原水解、酯化五步反应合成重排物，再和前一条路线对接，发酵制备雌酚酮。该条路线同样存在着保护步骤产生大量废水、还原反应选择性不高产生大量副产物、总收率不高，发酵能耗大，收率低等问题。

合成路线如下：

1997年Templeton小组报道了利用retro-aldol反应，以开环物为原料，经过酯化、脱氢、芳构化三步反应合成雌酚酮。但其每一步产率不高，脱氢反应用到了重金属硒，污染大。

合成路线如下：

发明内容

本发明提出一种雌酚酮的制备方法，解决了现有技术中原料资源短缺、反应步骤长，生物转化产率低等的问题。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种雌酚酮的制备方法，其合成工艺路线如下：

作为优选的技术方案，该雌酚酮的工艺条件和步骤如下：

缩酮反应：

混合原料，并将原料搅拌均匀；所述原料为ADD、乙二醇、原甲酸三乙酯和三氯甲烷；在混合均匀后的所述原料中加入PTS，然后在氮气保护下反应；其中反应条件为：温度10-30℃，时间15-20小时；在反应完毕后，再加入有机碱并搅拌均匀，控制真空度在0.08-0.1MPa，减压浓缩至糊状，在搅拌下加入水，继续浓缩，最后将温度降至5-10℃，放料，其中放料的滤饼经过水冲洗后进行干燥，得到黄色缩酮物；

芳构化反应：

将上述的黄色缩酮物溶解在溶剂中，得到缩酮料液；

将溶剂、二苯甲烷和联苯混合并搅拌均匀，通氮气，加入金属锂，保温，然后降温至50-65℃，滴加上述的缩酮料液，保温反应；反应结束后降温至＜0℃，滴加淬灭试剂，调pH至酸性，滴毕升温回流，减压浓缩，洗涤，烘干即得雌酚酮粗品。

作为优选的技术方案，该制备方法还包括后处理步骤：将雌酚酮粗品中加入重结晶溶剂，加热溶清，加入活性炭，加热回流，过滤，浓缩，降温，过滤即得雌酚酮。该步骤中优选的浓缩为2倍当量重结晶溶剂时较佳。

作为优选的技术方案，所述乙二醇用量为0.9-1.7v/w，更优选为1.1-1.4v/w，其中基准为ADD。

作为优选的技术方案，所述原甲酸三乙酯用量为0.4-1.2v/w，更优选为0.6-1.0v/w，其中基准为ADD。

作为优选的技术方案，所述三氯甲烷的量以混合后的所述原料澄清为止。

作为优选的技术方案，加入有机碱反应完毕后，体系的pH为6-9，更优选为7-8。

作为优选的技术方案，所述有机碱为三乙胺或吡啶。

作为优选的技术方案，所述干燥为热风干燥，温度60-80℃，更优选为65-75℃。

作为优选的技术方案，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种。

作为优选的技术方案，所述缩酮料液的浓度为15％-20％w/v。

作为优选的技术方案，所述金属锂的用量为0.2-0.4w/w，更优选为0.25-0.35w/w，基准为缩酮料液。

作为优选的技术方案，加入金属锂后的反应温度为回流温度，更优选为66-70℃

作为优选的技术方案，所述金属锂先在回流温度下反应，之后降温至55-60℃，在滴加缩酮料液继续反应；其中所述回流温度为66-70℃。

作为优选的技术方案，所述淬灭试剂为乙醇、甲醇或异丙醇；用量为5-10v/w，更优选为7-8v/w，基准为黄色缩酮物。

作为优选的技术方案，所述重结晶溶剂为乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；用量为10-30v/w，优选为15-25v/w，基准为雌酚酮粗品。

作为优选的技术方案，所述pH值为3-5。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

(1)使用大豆油的下脚料ADD作为原料替换双烯，仅通过两步化学反应，快速合成雌酚酮，降低能耗，减少污染，其三废产量仅为传统工艺的十分之一；而且原料来源广泛，成本低廉，适合于工业化推广运用。

(2)本发明方法制备得到的产品，其总收率高；经过后处理之后纯度高达99.0％，单杂小于0.1％，符合美国药典标准；质量得率为60-65％。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明制得的雌酚酮的谱图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

将10克ADD、14毫升乙二醇、6毫升原甲酸三乙酯、100毫升三氯甲烷混合，搅拌均匀加入0.2克PTS。氮气保护下于15℃保温反应16小时，去样检测(流动相：苯：丙酮＝4:1)，反应完毕加入三乙胺搅拌30分钟。控制真空度在0.08MPa以上，减压浓缩至糊状，搅拌下缓慢加水，继续浓缩至内温70℃以上，继续缓慢加水，降低温度到5—10℃，过滤，滤饼用水冲洗，在热风循环烘箱中干燥，得到黄色缩酮物，收率112％，含量99.2％。

往玻璃烧瓶中投入100毫升四氢呋喃、10克二苯甲烷、20克联苯搅拌均匀，通氮气，加入2克金属锂，反应放热，温度缓慢升温至回流，保温1个小时，降温至55℃，滴加10克缩酮料液(其中缩酮料液为将黄色缩酮物溶于四氢呋喃中，浓度为15％w/v)，保温反应2小时。保温结束，降温至t<0℃，滴加70毫升乙醇，滴加过程有大量气泡冒出，再滴加盐酸溶液，滴毕升温回流，减压浓缩，离心过滤，用热水洗涤。烘干，得到雌酚酮粗品7.5克。

将雌酚酮粗品和150毫升甲醇投入到反应瓶中，加热溶清，加入活性炭，加热回流30分钟，过滤，浓缩，至2倍当量溶剂时，降温，过滤，70度烘干，得到精品6.1克，含量99.2％。

实施例2

将20克ADD、22毫升乙二醇、18毫升原甲酸三乙酯、200毫升三氯甲烷混合，搅拌均匀加入0.4克PTS。氮气保护下于10℃保温反应15小时，去样检测(流动相：苯：丙酮＝4:1)，反应完毕加入吡啶搅拌30分钟。控制真空度在0.1MPa，减压浓缩至糊状，搅拌下缓慢加水，继续浓缩至内温60℃，继续缓慢加水，降低温度到5℃，过滤，滤饼用水冲洗，60℃干燥，得到黄色缩酮物，收率110％，含量98.9％。

往玻璃烧瓶中投入100毫升二氯甲烷、16克二苯甲烷、40克联苯搅拌均匀，通氮气，加入4.0克金属锂，反应放热，温度缓慢升温至回流，保温2个小时，降温至50℃，滴加10克缩酮料液(其中缩酮料液为将黄色缩酮物溶于二氯甲烷中，浓度为20％w/v)，保温反应3小时。保温结束，降温至-1℃，滴加180毫升异丙醇，滴加过程有大量气泡冒出，再滴加盐酸溶液，pH值为3-5，滴毕升温回流，减压浓缩，离心过滤，用热水洗涤。烘干，得到雌酚酮粗品16.3克。

将雌酚酮粗品和800毫升丙酮投入到反应瓶中，加热溶清，加入活性炭，加热回流30分钟，过滤，浓缩，至2倍当量溶剂时，降温，过滤，80℃烘干，得到精品12克，含量99.5％。

实施例3

将20克ADD、34毫升乙二醇、24毫升原甲酸三乙酯、200毫升三氯甲烷混合，搅拌均匀加入0.5克PTS。氮气保护下于30℃保温反应20小时，去样检测(流动相：苯：丙酮＝4:1)，反应完毕加入吡啶搅拌30分钟。控制真空度在0.1MPa，减压浓缩至糊状，搅拌下缓慢加水，继续浓缩至内温65℃，继续缓慢加水，降低温度到10℃，过滤，滤饼用水冲洗，60℃干燥，得到黄色缩酮物，收率113％，含量99.1％。

往玻璃烧瓶中投入100毫升三氯甲烷、18克二苯甲烷、38克联苯搅拌均匀，通氮气，加入4.0克金属锂，反应放热，温度缓慢升温至回流，保温2个小时，降温至50℃，滴加20克缩酮料液(其中缩酮料液为将黄色缩酮物溶于三氯甲烷中，浓度为15％w/v)，保温反应3小时。保温结束，降温至-1℃，滴加180毫升甲醇，滴加过程有大量气泡冒出，再滴加盐酸溶液，pH值为3-5，滴毕升温回流，减压浓缩，离心过滤，用热水洗涤。烘干，得到雌酚酮粗品16.8克。

将雌酚酮粗品和750毫升甲醇投入到反应瓶中，加热溶清，加入活性炭，加热回流40分钟，过滤，浓缩，至2倍当量溶剂时，降温，过滤，80℃烘干，得到精品12.4克，含量99.2％。

实施例4

将20克ADD、18毫升乙二醇、8毫升原甲酸三乙酯、100毫升三氯甲烷混合，搅拌均匀加入0.2克PTS。氮气保护下于25℃保温反应20小时，去样检测(流动相：苯：丙酮＝4:1)，反应完毕加入三乙胺搅拌30分钟。控制真空度在0.1MPa，减压浓缩至糊状，搅拌下缓慢加水，继续浓缩至内温65℃，继续缓慢加水，降低温度到10℃，过滤，滤饼用水冲洗，60℃干燥，得到黄色缩酮物，收率113％，含量99.0％。

往玻璃烧瓶中投入100毫升2-甲基四氢呋喃、16克二苯甲烷、40克联苯搅拌均匀，通氮气，加入3.0克金属锂，反应放热，温度缓慢升温至回流，保温2个小时，降温至50℃，滴加10克缩酮料液(其中缩酮料液为将黄色缩酮物溶于2-甲基四氢呋喃中，浓度为18％w/v)，保温反应3小时。保温结束，降温至-1℃，滴加160毫升甲醇，滴加过程有大量气泡冒出，再滴加盐酸溶液，pH值为3-5，滴毕升温回流，减压浓缩，离心过滤，用热水洗涤。烘干，得到雌酚酮粗品15.8克。

将雌酚酮粗品和600毫升乙酸乙酯投入到反应瓶中，加热溶清，加入活性炭，加热回流40分钟，过滤，浓缩，至2倍当量溶剂时，降温，过滤，80℃烘干，得到精品12.8克，含量99.1％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种雌酚酮的制备方法，合成工艺路线为

其具体的制备方法如下：

将10克ADD、14毫升乙二醇、6毫升原甲酸三乙酯、100毫升三氯甲烷混合，搅拌均匀加入0.2克PTS，氮气保护下于15℃保温反应16小时，取样检测，流动相为苯:丙酮＝4:1，反应完毕加入三乙胺搅拌30分钟，控制真空度在0.08MPa以上，减压浓缩至糊状，搅拌下缓慢加水，继续浓缩至内温70℃以上，继续缓慢加水，降低温度到5—10℃，过滤，滤饼用水冲洗，在热风循环烘箱中干燥，得到黄色缩酮物，收率112％，含量99.2％；往玻璃烧瓶中投入100毫升四氢呋喃、10克二苯甲烷、20克联苯搅拌均匀，通氮气，加入2克金属锂，反应放热，温度缓慢升温至回流，保温1个小时，降温至55℃，滴加10克缩酮料液，其中缩酮料液为将黄色缩酮物溶于四氢呋喃中，浓度为15％w/v，保温反应2小时；保温结束，降温至t<0℃，滴加70毫升乙醇，滴加过程有大量气泡冒出，再滴加盐酸溶液，滴毕升温回流，减压浓缩，离心过滤，用热水洗涤，烘干，得到雌酚酮粗品7.5克；

将雌酚酮粗品和150毫升甲醇投入到反应瓶中，加热溶清，加入活性炭，加热回流30分钟，过滤，浓缩，至2倍当量溶剂时，降温，过滤，70度烘干，得到精品6.1克，含量99.2％。

2.一种雌酚酮的制备方法，合成工艺路线为

其具体的制备方法如下：

将20克ADD、22毫升乙二醇、18毫升原甲酸三乙酯、200毫升三氯甲烷混合，搅拌均匀加入0.4克PTS，氮气保护下于10℃保温反应15小时，取样检测，流动相为苯:丙酮＝4:1，反应完毕加入吡啶搅拌30分钟，控制真空度在0.1MPa，减压浓缩至糊状，搅拌下缓慢加水，继续浓缩至内温60℃，继续缓慢加水，降低温度到5℃，过滤，滤饼用水冲洗，60℃干燥，得到黄色缩酮物，收率110％，含量98.9％；

往玻璃烧瓶中投入100毫升二氯甲烷、16克二苯甲烷、40克联苯搅拌均匀，通氮气，加入4.0克金属锂，反应放热，温度缓慢升温至回流，保温2个小时，降温至50℃，滴加10克缩酮料液，其中缩酮料液为将黄色缩酮物溶于二氯甲烷中，浓度为20％w/v，保温反应3小时，保温结束，降温至-1℃，滴加180毫升异丙醇，滴加过程有大量气泡冒出，再滴加盐酸溶液，pH值为3-5，滴毕升温回流，减压浓缩，离心过滤，用热水洗涤，烘干，得到雌酚酮粗品16.3克；

将雌酚酮粗品和800毫升丙酮投入到反应瓶中，加热溶清，加入活性炭，加热回流30分钟，过滤，浓缩，至2倍当量溶剂时，降温，过滤，80℃烘干，得到精品12克，含量99.5％。

3.一种雌酚酮的制备方法，合成工艺路线为

其具体的制备方法如下

将20克ADD、34毫升乙二醇、24毫升原甲酸三乙酯、200毫升三氯甲烷混合，搅拌均匀加入0.5克PTS，氮气保护下于30℃保温反应20小时，取样检测，流动相为苯:丙酮＝4:1，反应完毕加入吡啶搅拌30分钟，控制真空度在0.1MPa，减压浓缩至糊状，搅拌下缓慢加水，继续浓缩至内温65℃，继续缓慢加水，降低温度到10℃，过滤，滤饼用水冲洗，60℃干燥，得到黄色缩酮物，收率113％，含量99.1％；往玻璃烧瓶中投入100毫升三氯甲烷、18克二苯甲烷、38克联苯搅拌均匀，通氮气，加入4.0克金属锂，反应放热，温度缓慢升温至回流，保温2个小时，降温至50℃，滴加20克缩酮料液(其中缩酮料液为将黄色缩酮物溶于三氯甲烷中，浓度为15％w/v)，保温反应3小时，保温结束，降温至-1℃，滴加180毫升甲醇，滴加过程有大量气泡冒出，再滴加盐酸溶液，pH值为3-5，滴毕升温回流，减压浓缩，离心过滤，用热水洗涤，烘干，得到雌酚酮粗品16.8克；

将雌酚酮粗品和750毫升甲醇投入到反应瓶中，加热溶清，加入活性炭，加热回流40分钟，过滤，浓缩，至2倍当量溶剂时，降温，过滤，80℃烘干，得到精品12.4克，含量99.2％。

4.一种雌酚酮的制备方法，合成工艺路线为

其具体的制备方法如下

将20克ADD、18毫升乙二醇、8毫升原甲酸三乙酯、100毫升三氯甲烷混合，搅拌均匀加入0.2克PTS，氮气保护下于25℃保温反应20小时，取样检测，流动相为苯:丙酮＝4:1，反应完毕加入三乙胺搅拌30分钟，控制真空度在0.1MPa，减压浓缩至糊状，搅拌下缓慢加水，继续浓缩至内温65℃，继续缓慢加水，降低温度到10℃，过滤，滤饼用水冲洗，60℃干燥，得到黄色缩酮物，收率113％，含量99.0％；

往玻璃烧瓶中投入100毫升2-甲基四氢呋喃、16克二苯甲烷、40克联苯搅拌均匀，通氮气，加入3.0克金属锂，反应放热，温度缓慢升温至回流，保温2个小时，降温至50℃，滴加10克缩酮料液，其中缩酮料液为将黄色缩酮物溶于2-甲基四氢呋喃中，浓度为18％w/v)，保温反应3小时，保温结束，降温至-1℃，滴加160毫升甲醇，滴加过程有大量气泡冒出，再滴加盐酸溶液，pH值为3-5，滴毕升温回流，减压浓缩，离心过滤，用热水洗涤，烘干，得到雌酚酮粗品15.8克；

将雌酚酮粗品和600毫升乙酸乙酯投入到反应瓶中，加热溶清，加入活性炭，加热回流40分钟，过滤，浓缩，至2倍当量溶剂时，降温，过滤，80℃烘干，得到精品12.8克，含量99.1％。