CN104961645A - 苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的新型苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物用途。所述的苯氧乙酸类衍生物具有优异的体内降血糖活性，其可以用于预防或治疗糖尿病。
Description
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新的苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。本发明中涉及的衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。
背景技术
糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4％，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。
糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的治疗药物包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期为糖尿病患者带来更安全有效的新型降血糖药物。
游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌(GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。
目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097，WO2009054390，WO2010085525，WO2015024448，WO2015088868等。
本发明涉及结构新颖的苯氧乙酸衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降糖活性。因此所述苯氧乙酸衍生物及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病，具有广阔的开发前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
R1各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
R2和R3各自独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R4各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NHC(O)NR9R10或-S(O)qR8，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NHC(O)NR9R10或-S(O)qR9的基团所取代；
R5和R6各自独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R7选自氢原子或烷基；
R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
R9或R10各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0或1；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3、4或5；且q为0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其优选为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
R1各自独立选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
R2和R3各自独立选自氢、烷基、烷氧基；
R4各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3、4或5。
进一步的本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其优选为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R2和R3各自独立选自氢、烷基、烷氧基；
R4各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
p为0、1、2、3、4或5。
优选通式(III)的化合物或其可药用的盐为：
R2和R3各自独立优选自氢、取代或未取代C1-C6烷基；
R4各自独立优选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
p优选为0、1、2或3。
更优选的本发明化合物包括，但不限于：
2-(2-氟-4-(2-苯氧乙酰氨基)苯氧)乙酸(I-1)；
2-(2-氟-4-(2-(邻甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-2)；
2-(2-氟-4-(2-(间甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-3)；
2-(2-氟-4-(2-(对甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-4)；
2-(4-(2-(4-乙基苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸(I-5)；
2-(2-氟-4-(2-(3-异丙基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-6)；
2-(2-氟-4-(2-(4-异丙基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-7)；
2-(4-(2-(3-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸(I-8)；
2-(4-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸(I-9)；
2-(2-氟-4-(2-(3-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-10)；
2-(2-氟-4-(2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-11)；
2-(2-氟-4-(2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-12)；
2-(2-氟-4-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-13)；
2-(2-氟-4-(2-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-14)；
2-(2-氟-4-(2-苯氧基丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-15)；
2-(4-(2-(3，4-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-16)；
2-(4-(2-(3，5-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-17)；
2-(4-(2-(2，5-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-18)；
2-(2-氟-4-(2-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-19)；
2-(4-(2-(2-乙氧基苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-20)；
2-(2-氟-4-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-21)；
2-(4-(2-(3-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-22)；
2-(4-(2-(4-乙氧基苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-23)；
2-(2-氟-4-(2-(2-氟苯氧)丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-24)。
本发明涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
化合物(IA)与醇或酚在碱性条件下进行醚合成反应，并进一步在碱性条件下进行酯水解，得到化合物(I)，提供碱性的试剂包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类例如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁基钾等。
其中：环A、R1～R7、n、m和p的定义如权利要求1中所述，R表示取代或无取代的烷基，X表示离去基团，可以提及例如Cl、Br、I、任选卤代的C1-C6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基)、任选具有取代基的的C6-C10芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基，间-硝基苯磺酰基氧基等)等。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明同时涉及所述的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。
发明的详细说明
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至3个碳原子的烷基，最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等
“杂环基”可以提及例如5-10元(单环、双环或三环)杂环基，构成杂环的原子除了含有碳原子外，还含有一种或两种选自N、S、O的1至4个杂原子，优选5-10元非芳香杂环或5-10元芳香杂环等。具体地，非芳香杂环例如四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等；芳香杂环例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
本发明中化合物的GPR40激动活性及体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。
以下生物学测试实施例描述解释本发明。
本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
测试例1 本发明化合物对hGPR40-CHO稳转细胞的激动活性
本发明使用以下方法测定本发明化合物的GPR40激动活性：
hGPR40-CHO稳转细胞以3×104/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱过夜培养；弃去培养基，每孔加入100ul HBSS清洗后，加入100ul含Probenecid的Fluo-4染料溶液37℃孵育90min；孵育结束后，吸出Fluo-4染料溶液，加100μl HBSS缓冲液，洗去染料；每孔加入100μl含Probenecid的HBSS，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同浓度的药物，按照参数设置表用FLIPR(Molecular Devices)读数。分析实验结果。激动活性＝(化合物孔荧光值-空白对照孔荧光值)/(亚油酸孔荧光值-空白对照孔荧光值)×100％，结果见表1。
表1：hGPR40受体激动活性
结论：本发明所有化合物对GPR40具有明显的激动活性，其中I-3、I-6、I-15、I-16和I-24具有较强的GPR40激动活性。
测试例2 本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：
正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：10周龄昆明种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为7组，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素钠溶液)，阳性药对照组(TAK-875：20mg/kg)，受试化合物组(20mg/kg)，每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后分别灌胃给予空白溶媒、TAK-875和受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。结果见表2。
表2：优选化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(n＝8)
注：*P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。
正常小鼠口服糖耐量试验表明：I-3、I-6、I-15、I-16和I-24在体内能够明显改善正常小鼠的口服糖耐量，表现出较好的降血糖作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
2-(2-氟-4-(2-苯氧乙酰氨基)苯氧)乙酸(I-1)
第一步
2-(4-(2-氯乙酰氨基)-2-氟苯氧)乙酸甲酯(1c)
将2-氟-4-氨基苯氧乙酸甲酯1b(2.0g，10.1mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，加入三乙胺(2.7mL，20.2mmol)和催化量的DMAP，冷却至0℃，缓慢滴加CH2Cl2溶解的氯乙酰氯1a(1.5mL，15.1mmol)，0℃下反应2h，TLC检测反应完全后，加水淬灭反应，CH2Cl2(30ml×4)萃取，合并有机相依次以1N NaOH(20ml×1)，1N HCl(20ml×1)，饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，干燥，浓缩，EtOH重结晶得到白色固体2.2g，收率为75.9％。
第二步
2-(2-氟-4-(2-苯氧乙酰胺基)苯氧)乙酸甲酯(1d)
将2-(4-(2-氯乙酰氨基)-2-氟苯氧)乙酸甲酯1c(0.20g，0.73mmol)和苯酚(0.14，1.45mmol)溶于CH3CN(10mL)中，加入K2CO3(0.20g，1.45mmol)和催化量的KI，加完后65℃加热回流12h，TLC检测反应完全后，冷却，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，80∶20，v/v)纯化得到白色固体130mg，产率为54.2％。
第三步
2-(2-氟-4-(2-苯氧乙酰氨基)苯氧)乙酸(I-1)
将2-(2-氟-4-(2-苯氧乙酰胺基)苯氧)乙酸甲酯1c(0.13g，0.39mmol)溶于THF/CH3OH的混合溶剂中，加入2N NaOH(31mg，0.78mmol)，加完后常温反应2h，加1N HCl酸化，析出固体，抽滤得白色固体110mg，产率为88.7％，mp：182-184℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.13(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.8，13.6Hz，1H)，7.31-7.29(m，3H)，7.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.01-6.95(m，3H)，4.73(s，2H)，4.66(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.84，166.52，157.68，152.41，149.20，141.73，132.25，132.12，129.49，121.22，115.65，114.99，114.64，108.49，67.01，65.23；ESI-MS m/z：318.1([M-H]-).
实施例2
2-(2-氟-4-(2-(邻甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-2)
参照I-1的制备方法，得到白色固体103mg，产率为50.4％，mp：172-174℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.02(s，1H)，10.13(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.8，13.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15-7.05(m，3H)，6.87-6.84(m，2H)，4.73(s，2H)，4.68(s，2H)，2.24(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.84，166.63，155.95，152.44，141.55，132.32，132.19，126.87，126.16，120.94，118.23，115.45，112.13，109.36，67.36，65.24，16.06；ESI-MS m/z：332.1([M-H]-).
实施例3
2-(2-氟-4-(2-(间甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-3)
参照I-1的制备方法，得到白色固体115mg，产率为47.1％，mp：157-159℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.09(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.8，13.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，7.05(t，J＝9.3Hz，1H)，6.83-6.78(m，3H)，4.73(s，2H)，4.64(s，2H)，2.27(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.83，166.57，157.70，152.40，149.20，139.01，132.26，129.22，121.98，115.65，114.99，113.12，108.49，67.00，65.28，21.04；ESI-MS m/z：332.1([M-H]-).
实施例4
2-(2-氟-4-(2-(对甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-4)
参照I-1的制备方法，得到白色固体153mg，产率为58.3％，mp：189-191℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.09(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.8，13.6Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.61(s，2H)，2.23(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.85，166.62，155.61，152.37，149.16，132.41，130.73，130.05，118.26，115.54，114.51，111.13，67.24，65.17，20.03；ESI-MS m/z：332.0([M-H]-).
实施例5
2-(4-(2-(4-乙基苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸(I-5)
参照I-1的制备方法，得到白色固体103mg，产率为43.2％，mp：177-179℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.10(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.8，13.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07-7.04(m，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.62(s，2H)，2.53(q，J＝7.5Hz，2H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.85，166.64，155.78，152.38，149.17，136.61，132.43，129.82，118.23，116.12，114.52，111.13，67.22，65.18，27.26，15.85；ESI-MS m/z：346.1([M-H]-).
实施例6
2-(2-氟-4-(2-(3-异丙基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-6)
参照I-1的制备方法，得到白色固体123mg，产率为41.0％，mp：143-145℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.10(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.9，13.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.89-6.84(m，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，4.73(s，2H)，4，64(s，2H)，2.89-2.80(m，1H)，1.18(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.83，166.60，157.75，152.41，150.12，145.20，132.25，129.29，119.34，115.69，113.04，111.62，108.53，67.09，65.24，33.27，23.73；ESI-MS m/z：360.1([M-H]-).
实施例7
2-(2-氟-4-(2-(4-异丙基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-7)
参照I-1的制备方法，得到白色固体167mg，产率为47.8％，mp：165-167℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.10(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.7，13.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.03(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.63(s，2H)，2.87-2.78(m，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.83，166.69，155.81，152.42，145.20，141.72，132.45，127.18，118.21，115.63，114.07，111.12，67.19，65.25，32.55，24.02；ESI-MS m/z：360.1([M-H]-).
实施例8
2-(4-(2-(3-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸(I-8)
参照I-1的制备方法，得到白色固体152mg，产率为45.5％，mp：178-180℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.11(s，1H)，7.61，7.58(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.07(d，J＝9.3Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80-6.77(m，2H)，4.73(s，2H)，4.65(s，2H)，1.26(s，9H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.82，166.65，157.53，152.42，152.31，145.12，132.24，129.03，118.21，117.34，115.68，112.34，111.06，108.55，67.14，65.24，34.39，31.01；ESI-MS m/z：374.1([M-H]-).
实施例9
2-(4-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸(I-9)
参照I-1的制备方法，得到白色固体102mg，产率为47.9％，mp：205-207℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.10(s，1H)，7.61，7.58(dd，J＝2.1，13.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31-7.29(m，1H)，7.05(t，J＝9.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.63(s，2H)，1.24(s，9H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.85，166.70，155.46，152.41，145.19，143.43，132.28，126.08，115.57，114.96，114.10，111.46，67.11，65.21，33.73，31.24；ESI-MS m/z：374.1([M-H]-).
实施例10
2-(2-氟-4-(2-(3-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-10)
参照I-1的制备方法，得到白色固体97mg，产率为37.9％，mp：151-153℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.10(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝2.2，13.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.58-6.55(m，3H)，4.73(s，2H)，4.65(s，2H)，3.74(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.85，166.40，160.40，158.90，152.40，149.17，132.24，129.99，118.15，115.62，111.97，106.90，101.12，67.14，65.22，55.08；ESI-MS m/z：348.1([M-H]-).
实施例11
2-(2-氟-4-(2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-11)
参照I-1的制备方法，得到白色固体104mg，产率为42.7％，mp：167-169℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.08(s，1H)，7.63，7.59(dd，J＝2.3，13.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.60(s，2H)，3.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.85，166.73，153.83，152.38，151.70，145.36，132.27，118.27，116.12，115.72，111.17，67.86，65.22，55.30；ESI-MS m/z：348.0([M-H]-).
实施例12
2-(2-氟-4-(2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-12)
参照I-1的制备方法，得到白色固体108mg，产率为50.4％，mp：182-183℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.16(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝2.2，13.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.97(d，J＝9.5Hz，2H)，6.83(d，J＝9.5Hz，2H)，4.80(s，2H)，4.74(s，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.84，166.14，152.40，149.19，145.13，142.15，132.21，129.78，122.48，115.95，114.98，111.14，67.27，65.21；ESI-MS m/z：402.0([M-H]-).
实施例13
2-(2-氟-4-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-13)
参照I-1的制备方法，得到白色固体112mg，产率为52.2％，mp：133-135℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.16(s，1H)，7.61，7.57(dd，J＝1.9，13.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.29(m，3H)，7.06-7.02(m，2H)，4.80(s，2H)，4.74(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.84，165.99，157.99，152.40，149.19，132.14，132.05，130.01，124.4，118.69，117.72，115.62，111.64，108.50，67.10，65.20；ESI-MS m/z：386.0([M-H]-).
实施例14
2-(2-氟-4-(2-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸(I-14)
参照I-1的制备方法，得到白色固体95mg，产率为38.4％，mp：136-138℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.10(s，1H)，7.61，7.57(dd，J＝1.9，13.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.68(s，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.19(s，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.85，166.71，155.84，152.42，149.21，147.35，132.29，130.32，123.43，118.59，115.50，111.83，108.37，67.48，65.18，33.29，23.84，15.70；ESI-MS m/z：374.1([M-H]-).
实施例15
2-(2-氟-4-(2-苯氧基丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-15)
参照I-1的制备方法，得到白色固体132mg，产率为36.8％，mp：137-139℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.23(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.8，13.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-6.94(m，4H)，6.83-6.78(m，2H)，4.85(q，J＝5.2Hz，1H)，4.70(s，2H)，1.53(d，J＝5.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.95，169.87，157.18，152.37，149.16，132.33，129.53，121.17，118.17，115.50，114.95，111.12，73.69，65.33，18.57；ESI-MS m/z：332.1([M-H]-).
实施例16
2-(4-(2-(3，4-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-16)
参照I-1的制备方法，得到白色固体105mg，产率为33.7％，mp：126-128℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.11(s，1H)，7.61，7.57(dd，J＝1.8，13.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.78(s，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，4.80(q，J＝6.5Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.16(s，3H)，2.12(s，3H)，1.50(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.19，169.83，155.24，152.36，149.15，141.66，132.39，130.15，128.93，118.21，116.84，115.53，111.14，73.96，65.18，19.60，18.56，18.37；ESI-MS m/z：360.1([M-H]-).
实施例17
2-(4-(2-(3，5-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-17)
参照I-1的制备方法，得到白色固体132mg，产率为43.6％，mp：146-148℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.10(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝2.3，13.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.68(d，J＝7.6Hz，2H)，4.80(q，J＝6.6Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.21(s，6H)，1.51(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.08，169.83，157.20，152.37，149.16，141.70，132.37，122.85，118.23，116.15，111.12，110.22，73.72，65.18，21.01，18.54；ESI-MS m/z：360.1([M-H]-).
实施例18
2-(4-(2-(2，5-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-18)
参照I-1的制备方法，得到白色固体87mg，产率为31.5％，mp：158-160℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.10(s，1H)，10.08(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝1.7，13.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.81(s，1H)，6.69-6.66(m，1H)，4.80(q，J＝6.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.05，169.84，155.36，152.40，149.18，135.96，132.38，130.42，123.53，121.57，118.15，116.57，111.17，74.10，65.18，20.98，18.61，15.77；ESI-MS m/z：360.1([M-H]-).
实施例19
2-(2-氟-4-(2-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-19)
参照I-1的制备方法，得到白色固体102mg，产率为30.4％，mp：114-116℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.17(s，1H)，7.63，7.59(dd，J＝1.9，13.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.75-6.71(m，2H)，4.83(q，J＝6.2Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.81-2.72(m，1H)，2.19(s，3H)，1.54(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(d，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.16，169.84，155.37，152.38，147.17，145.23，132.32，130.38，123.86，118.77，115.55，111.41，107.32，73.94，65.19，33.23，23.95，23.68，18.52，15.73；ESI-MS m/z：388.1([M-H]-).
实施例20
2-(4-(2-(2-乙氧基苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-20)
参照I-1的制备方法，得到白色固体79mg，产率为37.8％，mp：123-125℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.16(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝2.3，13.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，1H)，7.13-7.08(m，3H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，4.84(q，J＝6.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.73(q，J＝6.9Hz，2H)，1.55(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.95，169.84，152.42，149.20，145.23，141.68，132.4，121.04，120.95，118.23，116.12，115.41，111.15，73.68，65.20，55.76，18.61，14.15；ESI-MS m/z：376.1([M-H]-).
实施例21
2-(2-氟-4-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-21)
参照I-1的制备方法，得到白色固体103mg，产率为40.9％，mp：127-129℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.53(s，1H)，7.61，7.57(dd，J＝1.8，13.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32-7.26(m，4H)，6.97(d，J＝9.2Hz，1H)，5.08(q，J＝6.3Hz，1H)，4.51(s，2H)，1.55(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：171.92，169.23，157.43，152.3，142.32，131.62，131.50，130.81，124.46，118.9，117.64，115.53，114.78，112.03，111.32，109.02，73.71，66.61，18.35；ESI-MS m/z：400.0([M-H]-).
实施例22
2-(4-(2-(3-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-22)
参照I-1的制备方法，得到白色固体105mg，产率为34.8％，mp：102-104℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.09(s，1H)，10.26(s，1H)，7.61，7.57(d，J＝13.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，4.85(q，J＝5.7Hz，1H)，4.71(s，2H)，1.53(d，J＝5.7Hz，3H)，1.24(s，9H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.14，169.97，157.01，152.40，149.14，145.75，132.31，128.64，118.06，115.53，114.91，112.67，111.50，73.64，65.30，34.38，30.98，18.56，18.27；ESI-MS m/z：388.1([M-H]-).
实施例23
2-(4-(2-(4-乙氧基苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸(I-23)
参照I-1的制备方法，得到白色固体99mg，产率为38.8％，mp：146-148℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.10(s，1H)，10.12(s，1H)，7.62，7.58(dd，J＝2.2，13.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(t，J＝9.3Hz，1H)，6.92-6.83(m，4H)，4.85(q，J＝6.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.93(q，J＝6.9Hz，2H)，1.50(d，J＝6.1Hz，3H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.24，169.83，153.12，152.36，151.01，145.15，132.39，118.32，116.46，115.48，111.14，74.78，65.18，63.21，18.60，14.67；ESI-MS m/z：376.1([M-H]-).
实施例24
2-(2-氟-4-(2-(2-氟苯氧)丙酰胺基)苯氧)乙酸(I-24)
参照I-1的制备方法，得到白色固体109mg，产物为40.3％，mp：135-137℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.12(s，1H)，10.36(s，1H)，7.63，7.59(dd，J＝2.3，13.6Hz，1H)，7.31(d，J＝9.1Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.14-6.94(m，4H)，4.91(q，J＝6.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.34，169.83，152.39，146.19，132.33，124.78，122.01，118.23，116.43，114.98，111.32，74.95，65.21，18.52；ESI-MS m/z：350.1([M-H]-).
实施例25
含活性剂I-3的片剂：
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中压片成型。
经验证，上述组合物也具有优异的体内降糖活性。
Claims (8)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
R1各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
R2和R3各自独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R4各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NHC(O)NR9R10或-S(O)qR8，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NHC(O)NR9R10或-S(O)qR9的基团所取代；
R5和R6各自独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R7选自氢原子或烷基；
R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
R9或R10各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0或1；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3、4或5；且q为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
R1各自独立选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
R2和R3各自独立选自氢、烷基、烷氧基；
R4各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3、4或5。
3.根据权利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R2和R3各自独立选自氢、烷基、烷氧基；
R4各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
p为0、1、2、3、4或5。
4.权利要求3所定义的具有通式(III)的化合物或其可药用的盐：
其中：
R2和R3各自独立优选自氢、取代或未取代C1-C6烷基；
R4各自独立优选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
p优选为0、1、2或3。
5.权利要求1-4所定义的化合物或其可药用的盐，所述化合物选自：
2-(2-氟-4-(2-苯氧乙酰氨基)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(邻甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(间甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(对甲苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(4-乙基苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(3-异丙基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(4-异丙基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(3-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺)-2-氟苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(3-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)乙酰胺)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-苯氧基丙酰胺基)苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(3，4-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(3，5-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(2，5-二甲苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(2-乙氧基苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)丙酰胺基)苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(3-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸；
2-(4-(2-(4-乙氧基苯氧基)丙酰胺基)-2-氟苯氧)乙酸；
2-(2-氟-4-(2-(2-氟苯氧)丙酰胺基)苯氧)乙酸。
6.一种制备权利要求1所述的通式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
化合物(IA)与醇或酚在碱性条件下进行醚合成反应，并进一步在碱性条件下进行酯水解，得到化合物(I)，提供碱性的试剂包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类例如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁基钾等。
其中：环A、R1～R7、n、m和p的定义如权利要求1中所述，R表示取代或无取代的烷基，X表示离去基团，可以提及例如Cl、Br、I、任选卤代的C1-C6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基)、任选具有取代基的的C6-C10芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基，间-硝基苯磺酰基氧基等)等。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-5之一所述的化合物或其可药用盐及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求1～5任意一项所定义的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151007 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |