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CN104955794B - α,α‑二氟乙醛的制造方法 - Google Patents

α,α‑二氟乙醛的制造方法 Download PDF

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CN104955794B CN201480006088.6A CN201480006088A CN104955794B CN 104955794 B CN104955794 B CN 104955794B CN 201480006088 A CN201480006088 A CN 201480006088A CN 104955794 B CN104955794 B CN 104955794B
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Abstract

本发明中公开了α,α‑二氟乙醛的制造方法，其为使α,α‑二氟乙酸酯类在钌催化剂的存在下与氢气(H2)反应的方法。通过采用特定的反应条件(尤其是反应溶剂以及反应温度)，从而选择性地得到作为氢化的部分还原体的α,α‑二氟乙醛，可以成为替代工业上难以实施的氢化物还原的方法。

Description

α,α-二氟乙醛的制造方法
技术领域
本发明涉及α,α-二氟乙醛的工业上的制造方法。
背景技术
可以通过α,α-二氟乙酸酯类的部分还原来制造α,α-二氟乙醛。然而，这样的还原限定于化学计量地使用氢化铝锂等氢化物还原剂的方法(非专利文献1)。需要说明的是，本申请人提出了与本申请发明技术内容类似的专利申请(专利文献1、专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2012/105431号
专利文献2：国际公开2013/018573号
非专利文献
非专利文献1：J.Org.Chem.(美国)，1993年，第58卷，p.2302-2312
发明内容
发明要解决的问题
对于背景技术中记载的、化学计量地使用氢化物还原剂的方法，该还原剂是昂贵的，需要注意处理，进而，后处理繁杂且废弃物多，因此不适于大规模的生产。此外，对于抑制由过度还原导致的β,β-二氟乙醇的副产，需要极低温的条件(-78℃)，为在工业上难以实施的方法。
本发明所要解决的课题在于，提供一种α,α-二氟乙醛的工业制造方法。具体而言，在α,α-二氟乙酸酯类的部分还原中，发现代替氢化物还原的实用性高的制造方法。在本发明人等所知的范围内，完全没有报告本发明公开的、在钌催化剂、尤其是该均相催化剂的存在下与氢气(H2)反应的、α,α-二氟乙醛的制造方法。本说明书中的“均相催化剂”是指如在化学大辞典(编辑大木道则、大泽利昭、田中元治、千原秀昭、东京化学同人)等中说明的那样。
用于解决问题的方案
本发明人等鉴于上述的课题进行深入研究，结果发现钌催化剂、优选均相的钌催化剂、特别优选由下述通式[2]表示的钌络合物、极其优选由下述通式[4]表示的钌络合物在α,α-二氟乙酸酯类的部分还原中成为有效的氢化催化剂或其前体。
[式[2]中，R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基，Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基，X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体(其中，3个X的形式电荷的总计为-2)，n分别独立地表示1或2的整数。]
[式[4]中，Ph表示苯基。]
通式[2]以及通式[4]的钌络合物作为均相的钌催化剂而起作用。
本申请人在本申请之前提出了2件技术的内容类似的专利申请(专利文献1、专利文献2)。
本申请与专利文献1明确的差别在于所得到的目标产物。本申请的原料底物包含在作为专利文献1的原料底物的α-氟代酯类中，但本申请的目标产物为α,α-二氟乙醛，专利文献1的目标产物为β-氟代醇类。发现通过采用本申请中公开的特定的反应条件(尤其是反应溶剂以及反应温度)，从而即便使用相同的钌络合物，也选择性地得到作为氢化的部分还原体的α,α-二氟乙醛。本申请中，作为副产物也得到β,β-二氟乙醇(β-氟代醇类)，本申请不受专利文献1的任何限制。此外，作为本申请的副产物的β,β-二氟乙醇与作为目标产物的α,α-二氟乙醛(也包含后述的等价物)的物性有很大不同，因此可以容易地纯化去除。因此，本申请作为α,α-二氟乙醛的制造方法，不受专利文献1的任何限制。
另一方面，本申请与专利文献2明确的差别在于使用的原料底物。对于本申请的原料底物，作为专利文献2的原料底物的α-氟代酯类的R1为氢原子(与此相对，为卤原子或卤代烷基)。
如此，发现基于与氢化物还原不同的氢化的、新型的α,α-二氟乙醛的制造方法，达成了本发明。
即，本发明提供[发明1]～[发明12]中记载的α,α-二氟乙醛的制造方法。
[发明1]
一种制造由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛的方法，其通过使由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类在由通式[2]表示的钌络合物的存在下与氢气(H2)进行反应来制造。
[式[1]中，R1表示烷基或取代烷基。]
[式[2]中，R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基，Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基，X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体(其中，3个X的形式电荷的总计为-2)，n分别独立地表示1或2的整数。]
[发明2]
根据发明1记载的方法的特征在于，进一步在碱的存在下进行反应。
[发明3]
一种制造由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛的方法，其通过使由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类在由通式[4]表示的钌络合物以及碱的存在下与氢气(H2)进行反应来制造。
[式[1]中，R1表示烷基或取代烷基。]
[式[4]中，Ph表示苯基。]
[发明4]
根据发明1～3中任一项记载的方法的特征在于，前述由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类为由通式[5]表示的α,α-二氟乙酸酯类。
[式[5]中，R2表示烷基。]
[发明5]
根据发明1～4中任一项记载的方法的特征在于，使用醇系的反应溶剂，在30℃以下的反应温度下进行反应。
[发明6]
根据发明1～4中任一项记载的方法的特征在于，使用醇系的反应溶剂，在20℃以下的反应温度下进行反应。
[发明7]
根据发明1～4中任一项记载的方法的特征在于，使用脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系或醚系的反应溶剂，在50℃以下的反应温度下进行反应。
[发明8]
根据发明1～4中任一项记载的方法的特征在于，使用脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系或醚系的反应溶剂，在40℃以下的反应温度下进行反应。
[发明9]
一种制造由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛的方法，其通过使由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类在钌催化剂的存在下与氢气(H2)进行反应来制造。
[式[1]中，R1表示烷基或取代烷基。]
[发明10]
根据发明9记载的方法的特征在于，钌催化剂为均相催化剂。
[发明11]
根据发明1～10中任一项记载的方法的特征在于，在由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛与β,β-二氟乙醇的选择率为该醛：该乙醇＝90以上：10以下的状态下停止反应，回收未反应的α,α-二氟乙酸酯类并进行再利用。
[发明12]
根据发明1～11中任一项记载的方法的特征在于，在后处理过程中，使由通式[6]或通式[7]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与甲醇或乙醇接触，从而进行转换成由通式[8]表示的α,α-二氟乙醛的半缩醛体的纯化操作。
[式[7]中，R3表示甲基或乙基。]
[式[8]中，R4表示甲基或乙基。]
本发明的制造方法可以成为替代工业上难以实施的氢化物还原的方法。此外，本发明的氢化不需要高压设备，底物/催化剂比高、后处理中主要仅通过蒸馏操作就可以简便地得到目标产物，为实用性极高的制造方法。因此，可以提供全部解决背景技术的问题的、α,α-二氟乙醛的工业制造方法。
具体实施方式
对于本发明的α,α-二氟乙醛的制造方法进行详细地说明。本发明的范围并不限于这些说明，在不损害本发明的主旨的范围内，也可以在以下例示以外进行适宜变更来实施。此外，在本说明书中，所引用的全部刊物、例如现有技术文献以及公开公报、专利公报其它的专利文献作为参照引入到本说明书中。需要说明的是，以下的说明中，对于通式[1]～[8]的具体结构如先前所示。
本发明中，可以通过使由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类在由通式[2]表示的钌络合物的存在下与氢气反应，从而制造由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛。
由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类的R1表示烷基或取代烷基。该烷基为碳数1～18的、直链状或支链状的链式或环式(碳数3以上的情况)的烷基。该取代烷基在前述的烷基的、任意的碳原子上以任意的数目以及任意的组合具有取代基。所述取代基为氟、氯以及溴等卤原子；甲基、乙基以及丙基等低级烷基；氟甲基、氯甲基以及溴甲基等低级卤代烷基；甲氧基、乙氧基以及丙氧基等低级烷氧基；氟甲氧基、氯甲氧基以及溴甲氧基等低级卤代烷氧基；氰基、甲氧羰基、乙氧羰基以及丙氧羰基等低级烷氧羰基；苯基、萘基、蒽基、吡咯基(也包含氮保护体(nitrogen-protected form))、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基以及苯并噻吩基等芳香环基；羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基、以及羟基的保护体等。进而，对于该取代烷基，前述的烷基的任意的碳-碳单键可以以任意的数目以及任意的组合取代为碳-碳双键或碳-碳三键(自然，这些取代为不饱和键的烷基也可以同样地具有前述的取代基)。根据取代基的种类，也存在取代基自身参与副反应的情况，但通过采用适宜的反应条件从而可以抑制为最小限度。
需要说明的是，在本说明书中，“低级”意味着碳数1～6的、直链状或支链状的链式或环式(碳数3以上的情况)。此外，前述的“所述取代基”的“芳香环基”中，也可以取代有卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、低级烷氧羰基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基以及羟基的保护体等。进而，吡咯基、吲哚基、羧基、氨基以及羟基的保护基团为Protective Groups in Organic Synthesis,ThirdEdition,1999,John Wiley&Sons,Inc.等所记载的保护基团。
本发明中，只要实际供于反应阶段的化合物落入由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类的范围，就定义为包含在本申请的技术方案内。例如，即便使用α,α-二氟乙酸苯酯作为原料底物，也看作在与反应溶剂的甲醇反应期间引起酯交换之后该甲酯被氢化的情况，作为包含在本申请的技术方案内来处理。
在由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类之中，优选由通式[5]表示的α,α-二氟乙酸酯类，容易以大规模的获得。自然，由通式[5]表示的α,α-二氟乙酸酯类的R2的烷基与在由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类的R1中记载的烷基相同。
由通式[2]表示的钌络合物的R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基。该烷基以及取代烷基与在由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类的R1中记载的烷基以及取代烷基相同。该芳香环基为碳数1～18的、苯基、萘基以及蒽基等芳香族烃基、或吡咯基(也包含氮保护体)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基以及苯并噻吩基等的包含氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的芳香族杂环基。该取代芳香环基在前述的芳香环基的、任意的碳原子或氮原子上以任意的数以及任意的组合具有取代基。所述取代基与前述的“所述取代基”相同。可以采用邻位的2个R(除氢原子)在碳原子之间由共价键而形成的环状结构。在该共价键中也包含介由氮原子、氧原子或硫原子而成的结构。其中，8个全部优选氢原子(2个n都为1的情况)。
由通式[2]表示的钌络合物的Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基。该芳香环基以及取代芳香环基与在由通式[2]表示的钌络合物的R中记载的芳香环基以及取代芳香环基相同。其中，4个全部优选为苯基。
由通式[2]表示的钌络合物的X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体[其中，3个X的形式电荷的总计为-2(Ru的形式电荷为+2)]。该“形式电荷为-1或0的配体”为基于Hegedus利用过渡金属的有机合成(L.S.Hegedus著、原著第2版、村井真二译、p.4-9、东京化学同人、2001年)以及大学院讲义有机化学I.分子结构与反应/有机金属化学(野依良治等编、p.389-390、东京化学同人、1999年)等所记载的配体、BH4 -以及R5CO2 -(R5表示氢原子、烷基或取代烷基。该烷基以及取代烷基与在由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类的R1中记载的烷基以及取代烷基相同)等。其中，3个之中每一个优选为氢原子、氯原子以及一氧化碳。
由通式[2]表示的钌络合物的3个X配体之中，至少1个采用BH4时，可以在不存在碱的情况下进行反应(自然，也可以在碱的存在下进行反应)。其中，由通式[4]表示的钌络合物的Cl配体优选置换为BH4(H-BH3)(参照国际公开2011/048727号)。
由通式[2]表示的钌络合物的n分别独立地表示1或2的整数。n为1的情况下，意味着氮原子与磷原子介由2个碳原子键合，n为2的情况下，意味着氮原子与磷原子介由3个碳原子键合。其中，2个n都优选为1。
由通式[4]表示的钌络合物的Ph表示苯基。
由通式[2]表示的钌络合物之中，优选由通式[4]表示的钌络合物。由通式[4]表示的钌络合物可以使用市售的Ru-MACHOTM(高砂香料工业株式会社制造)。由通式[2]表示的钌络合物可以以上述的Ru-MACHOTM的制造方法等为参考同样地制造。此外，也可以同等地使用包含水、甲苯等有机溶剂等的钌络合物，纯度若为70％以上即可，优选为80％以上，特别优选为90％以上。
由通式[2]表示的钌络合物的使用量相对于1mol由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类若使用0.000001mol以上即可，优选为0.00001～0.005mol、特别优选为0.00002～0.002mol。
碱为碳酸氢锂、碳酸氢钠以及碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；碳酸锂、碳酸钠以及碳酸钾等碱金属的碳酸盐；氢氧化锂、氢氧化钠以及氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；氢氧化四甲基铵、氢氧化四乙基铵、氢氧化四正丙基铵以及氢氧化四正丁基铵等氢氧化四烷基铵；甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠以及叔丁醇钾等碱金属的醇盐；三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱；双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠以及双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾等碱金属的双(三烷基甲硅烷基)酰胺；以及氢化硼锂、氢化硼钠以及氢化硼钾等碱金属的氢化硼等。其中，优选碱金属的醇盐，特别优选甲醇锂、甲醇钠以及甲醇钾。
对于使用碱的情况的该使用量，相对于1mol由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类若使用0.001mol以上即可、优选为0.005～5mol、特别优选为0.01～3mol。
对于真催化剂活性种，认为根据需要在碱的存在下衍生自由通式[2]表示的钌络合物的物质。因此，预先制备催化剂活性种之后(包含分离的物质)供于氢化的情况，也作为包含在本申请的技术方案内来处理。
对于氢气的使用量，相对于1mol由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类若使用1mol以上即可，优选为大过量、特别优选为在下述的加压下的大过量。
氢气压力没有特别限制，优选为2～0.001MPa、特别优选为1～0.01MPa。
反应溶剂为正己烷、环己烷以及正庚烷等脂肪族烃系；甲苯、二甲苯以及均三甲苯等芳香族烃系；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及α,α,α-三氟甲苯等卤化系；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲醚、二异丙醚、二乙二醇二甲醚以及苯甲醚等醚系；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇以及环己醇等醇系；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺以及1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺系；乙腈、丙腈以及苄腈等腈系；二甲基亚砜、以及水等。其中，优选脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系、醚系以及醇系，特别优选脂肪族烃系、芳香族烃系、醚系以及醇系。这些反应溶剂可以单独或组合使用。对于[技术方案5]～[技术方案8]中特定的反应溶剂(醇系、脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系以及醚系)，定义为即便在组合使用2种以上的反应溶剂时，若被特定的反应溶剂的容量比为最多的状态即可。例如，虽然实施例11以及12中使用了甲醇与叔丁基甲醚的混合溶剂，但在实施例11中叔丁基甲醚的容量比多，因此即便为混合溶剂，也作为醚系的反应溶剂而特定，在实施例12中甲醇的容量比多，因此即便为混合溶剂，也作为醇系的反应溶剂而特定。醇系的反应溶剂(以下为A)具有反应速度的加速效果，脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系以及醚系的反应溶剂(以下为B)具有向β,β-二氟乙醇的过度还原的抑制效果。为了最大限度地发挥本发明的有用性，优选使用A与B的混合溶剂的方式(方式1，参照实施例11～13)、该容量比(A：B，将A与B之和设为100)若使用60以上：40以下即可，优选为70以上：30以下，特别优选为80以上：20以下。自然，B可以单独使用、或将A作为微量成分而组合使用。
对于反应溶剂的使用量，相对于1mol由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类，若使用0.03L(升)以上即可，优选为0.05～10L、特别优选为0.07～7L。
对于反应温度，在使用醇系的反应溶剂的情况下，若在+30℃以下进行即可，优选为+25～-50℃，特别优选为+20～-40℃，极其优选为+15～-30℃，在使用脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系或醚系的反应溶剂的情况下，若在+50℃以下进行即可，优选+45～-30℃，特别优选+40～-20℃，极其优选+35～-10℃。为了最大限度地发挥本发明的有用性，使用醇系的反应溶剂，将反应温度为20℃以下进行是适宜的，使用脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系或醚系的反应溶剂，在40℃以下进行是适宜的。
反应时间若在72小时以内进行即可，由于原料底物以及反应条件而不同，因此通过气相色谱、液相色谱、核磁共振等分析方法追踪反应的进行状况，将几乎未确认到原料底物的减少的时间设为终点即可。
对于本发明中使用的氢化催化剂或其前体，不限定于由通式[2]或通式[4]表示的钌络合物，现有的钌催化剂也可以同样地使用。例如，可以列举出Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,2538-2542、Organometallics 2012,31,5239-5242、Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2772-2775以及Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,1113-1115等中记载的钌催化剂，将其代表性物质(均相的钌催化剂)在图1中示出(简写符号/Et：乙基、t-Bu：叔丁基、Ph：苯基、i-Pr：异丙基)，自然并不限定于这些。这些钌催化剂，可以在与由通式[2]或通式[4]表示的钌络合物同样的反应条件(钌催化剂的使用量、根据需要碱的存在下、碱的种类、碱的使用量、氢气的使用量、氢气压力、反应溶剂、反应溶剂的使用量、反应温度、反应时间、后处理以及、优选方式等)下使用。
对于后处理，通过采用有机合成中的一般操作，可以得到作为目标产物的由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛。由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛为直接连接有作为强力的吸电子基团的二氟甲基的醛，因此多数为以自身聚合物、水合物、半缩醛体、缩醛体以及、这些结构特征组合的化合物等稳定的等价物的方式而得到的情况(自然，根据情况，也可以以醛的形式得到)。因此，在技术方案中的由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛中，定义为也包含这些稳定的等价物。顺便提一下，构成半缩醛体、缩醛体的醇源自用作碱的碱金属的醇盐、用作反应溶剂的醇、原料底物的酯部位(由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类的OR1)以及由过度还原中副产的β,β-二氟乙醇等。
作为由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物的代表性物质在图2中示出(简写符号/Me：甲基、Et：乙基)，自然并不限定于它们。
此外，使由式[3]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物、特别是图2中的由通式[6]或通式[7]([7a]、[7b])表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与甲醇或乙醇接触，从而新发现转换成由通式[8]表示的α,α-二氟乙醛的半缩醛体的纯化操作。对于该纯化操作，简便且可以进一步在工业实施。在稳定等价物之中，通式[8]([8a]、[8b])的半缩醛体为作为有机合成的中间体对于各种反应表示出良好的反应性、并且在工业制造中也容易处理的化合物。另一方面，通式[6]的稳定等价物为源自由过度还原中副产的β,β-二氟乙醇的半缩醛体，通式[7]([7a]、[7b])的稳定等价物为通式[8]的半缩醛体加成到在逆反应中游离的α,α-二氟乙醛上得到的二聚体。通式[6]或通式[7]的稳定等价物为在相对于通式[8]的半缩醛体的甲醇或乙醇的相对的共存量变少的情况(例如，分别蒸馏的主馏分回收时等)下副产的化合物。因此，为了高纯度(尤其是90摩尔％以上)地得到作为有用的化合物(中间体)的由通式[8]表示的半缩醛体，使作为微量成分而共存的通式[6]或通式[7]的稳定等价物转换(衍生)成通式[8]的半缩醛体的纯化操作变得重要。进而，从工业上的制造方法的观点出发，要求为简便的纯化操作。顺便提一下，在类似的三氟乙醛(fluoral，α,α,α-三氟乙醛)的制造(例如，参照专利文献2)中的后处理过程中，几乎未副产对应于本申请的通式[6]或通式[7]的稳定等价物的化合物(二氟甲基取代为三氟甲基的物质)，为在本申请(α,α-二氟乙醛的制造方法)中特有的需要解决的课题。
由通式[7]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物的R3表示甲基或乙基。由通式[8]表示的α,α-二氟乙醛的半缩醛体的R4表示甲基或乙基。与甲醇或乙醇的接触没有特别限制，可以采用有机合成中的一般方法。甲醇或乙醇的使用量若相对于由通式[6]或通式[7]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物的总计1mol使用0.7mol以上即可，优选为0.8～500mol、特别优选为0.9～300mol。接触温度若为-20℃以上进行即可，优选为0～+150℃、特别优选为+20～+125℃。接触时间若在48小时以内进行即可，根据稳定等价物(通式[6]或通式[7])以及接触条件而不同，因此若利用气相色谱、液相色谱、核磁共振等的分析方法来追踪接触的进行状况，将几乎未确认到稳定等价物的减少的时间设为终点即可。对于本接触，根据需要，在酸的存在下进行，从而存在顺利地进行向半缩醛体(通式[8])的转换的情况。作为该酸，可以使用与后述的“反应终止液的中和中使用的酸”相同的酸。自然，通过采用适宜的接触条件，从而也可以使本接触在没有酸的存在下良好地进行。顺便提一下，用水代替甲醇或乙醇来进行上述的接触，从而可作为稳定等价物以收率良好地得到水合物。
对于粗产物(α,α-二氟乙醛或该稳定等价物)，根据需要可以利用活性碳处理、分别蒸馏、重结晶、柱层析等高纯度地纯化。目标产物的沸点低时，从反应终止液直接回收蒸馏的操作是简便的。在碱的存在下的反应中，进行上述的回收蒸馏时，酸性度较高的目标产物(自身聚合物、水合物或半缩醛体等)存在与使用的碱之间形成盐或络合物等残留于釜底液的倾向。此外，也存在目标产物在碱的存在下引起坎尼扎罗反应的情况。在这样的时候，预先用甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸以及对甲苯磺酸等有机酸或氯化氢、溴化氢、硝酸以及硫酸等无机酸中和反应终止液，之后进行回收蒸馏(基于叔丁基甲醚、二异丙醚、甲醇以及乙醇等有机溶剂的釜底液的回收清洗根据需要也包含生成的盐的过滤等)，从而可以收率良好地得到目标产物。在目标产物的分别蒸馏中，存在由使选择率优先于转化率的反应中得到的粗产物(由回收蒸馏等得到的目标产物)更容易高纯度化的情况，是优选方式(方式2)。在本发明的反应中，转化率上升带来选择率降低。因此，在转化率为65％以下停止反应时，为高选择率(后述的90以上：10以下)且可以得到目标产物。该选择率(目标产物：β,β-二氟乙醇，将两化合物之和设为100)若使用60以上：40以下即可，优选为70以上：30以下，特别优选为80以上：20以下，极其优选为90以上：10以下。在选择率为90以上：10以下的情况下，为了使目标产物高纯度化，不需要高理论塔板数的分别蒸馏(例如，即便从回收的釜底液也可以制品化。参照实施例20和21)。此外，存在衍生为与作为副产物的β,β-二氟乙醇的沸点差大的半缩醛体之后分别蒸馏容易高纯度化的情况，是优选方式(方式3)。作为构成该半缩醛体的醇，若使用乙醇、正丙醇、异丙醇以及正丁醇即可，优选乙醇、正丙醇以及正丁醇，特别优选乙醇以及正丙醇。自然，即便在源自甲醇的半缩醛体中，通过采用高理论塔板数的分别蒸馏从而可以进行高纯度化。进而，未反应的原料底物(α,α-二氟乙酸酯类)可以由分别蒸馏进行回收来再利用，是优选方式(方式4)。该分别蒸馏若在馏出温度成为70℃以下的略微减压下、或大气压下进行即可，优选馏出温度为70℃以下的略微减压下。该回收再利用也可以制成使用的反应溶剂的溶液或与反应溶剂的共沸组成来进行。尤其是，与使选择率优先于转化率的反应(方式2)的组合为更优选的方式(方式5)。(对于方式2～5，特别地参照实施例20和21。)
由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物可以采用与类似的三氟乙醛的稳定等价物(水合物以及半缩醛体等)的情况同样的操作(参照有机合成化学协会志，1999年，第57卷，第10号，p.102-104等)，转化为α,α-二氟乙醛(参照实施例22和23)。
实施例
利用实施例具体地说明本发明的实施方式，本发明并不限定于这些实施例。简写符号/Me：甲基、Ph：苯基、Et：乙基、t-Bu：叔丁基。
[比较例1～4]以及[实施例1～13]
在以下示出比较例1～4以及实施例1～13的一般制造方法，在表1中总结这些结果。
[一般制造方法]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入规定量(1eq)的由下式示出的α,α-二氟乙酸酯类：
规定量(纯度94.2％、0.0002eq)的由下式示出的钌络合物：
规定量(0.25eq)的碱和规定量的反应溶剂，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为1.0MPa，在规定的反应温度下搅拌规定的反应时间。利用反应终止液的19F-NMR分析，算出转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物：
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率：
所得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准物一致。
对于实施例3，从反应终止液中直接回收蒸馏，从而得到包含目标产物的甲醇溶液。通过该甲醇溶液的19F-NMR分析，用内标法(内标物质α,α,α-三氟甲苯)进行定量，结果目标产物的收率约为60％。进而，进行分别蒸馏，从而可以纯化为高纯度品(气相色谱纯度90％以上)。
[表1]
[实施例14]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入45g(360mmol、1eq)的由下式表示的α,α-二氟乙酸酯类：
47mg(纯度94.2％、73μmol、0.0002eq)的由下式表示的钌络合物：
乙醇钠的20％乙醇溶液31g(以乙醇钠计91mmol、0.25eq)和乙醇120mL(0.33L/mol)，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为1.0MPa，在5℃下搅拌8小时10分钟。利用反应终止液的19F-NMR分析，转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物：
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率分别为18％、97：3，
所得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准物一致。
[实施例15]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入450g(3.6mol、1eq)的由下式表示的α,α-二氟乙酸酯类：
470mg(纯度94.2％、730μmol、0.0002eq)的由下式表示的钌络合物：
甲醇钠的28％甲醇溶液170g(以甲醇钠计910mmol、0.25eq)和甲醇1.2L(0.33L/mol)，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为1.0MPa，在15℃下搅拌8小时10分钟。利用反应终止液的19F-NMR分析，转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(甲基半缩醛体与乙基半缩醛体的总计)：
[式中，R6表示Me或Et。]、
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率分别为49％、95：5，
所得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准物一致。
[实施例16]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入45g(360mol、1eq)的由下式表示的α,α-二氟乙酸酯类：
47mg(纯度94.2％、73μmol、0.0002eq)的由下式表示的钌络合物：
7.0g(以甲醇钠计36mmol、0.1eq)甲醇钠的28％甲醇溶液和120mL(0.33L/mol)甲醇，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为2.5MPa，在15℃下搅拌7小时。利用反应终止液的19F-NMR分析，转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(甲基半缩醛体与乙基半缩醛体的总计)：
[式中，R6表示Me或Et。]、
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率分别为87％、73：27，
所得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准物一致。
[实施例17]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入45g(360mmol、1eq)的由下式表示的α,α-二氟乙酸酯类：
47mg(纯度94.2％、73μmol、0.0002eq)的由下式表示的钌络合物：
甲醇钠的28％甲醇溶液3.5g(以甲醇钠计18mmol、0.05eq)和甲醇120mL(0.33L/mol)，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为2.5MPa，在15℃下搅拌4小时。利用反应终止液的19F-NMR分析，转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(甲基半缩醛体与乙基半缩醛体的总计)：
[式中，R6表示Me或Et。]、
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率分别为64％、82：18，
所得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准物一致。
[实施例18]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入2.2g(20mmol、1eq)的由下式表示的α,α-二氟乙酸酯类：
24mg(50μmol、0.0025eq)的由下式表示的钌催化剂：
350mg(5.0mmol、0.25eq)甲醇钾和10mL(0.50L/mol)叔丁基甲醚，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为1.0MPa，在40℃下搅拌15分钟。利用反应终止液的19F-NMR分析，转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物：
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率分别为92％、12：88，
所得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准物一致。
此外，即便使用由通式[2]或通式[4]表示的钌络合物以外的、前述的现有的钌催化剂(前述4件引用文献与图1中记载的物质)也得到同样的结果。
[实施例19]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入400g(3.6mol、1eq)的由下式表示的α,α-二氟乙酸酯类：
由下式表示的钌络合物470mg(纯度94.2％、730μmol、0.0002eq)：
甲醇钠49g(910mmol、0.25eq)和甲醇1.8L(0.50L/mol)，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为1.0MPa，在15℃下搅拌8小时。利用反应终止液的19F-NMR分析，转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物：
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率分别为61％、95：5，
重复进行3次上述的反应，从而得到相当于将α,α-二氟乙酸酯类1.2kg(11mol)供于反应的反应终止液。在反应终止液中加入乙酸150g(2.5mol、0.23eq)，直接回收蒸馏(油浴温度～66℃、减压度～2.1kPa)，从而得到包含目标产物(甲基半缩醛体)的甲醇溶液。在釜底液(包含乙酸钠与未回收的目标产物的固体物质)中加入二异丙醚500mL，进行搅拌清洗、过滤，用二异丙醚500mL清洗固体物质，对滤液进行再次回收蒸馏(油浴温度～66℃、减压度～4.5kPa)，从而得到包含目标产物的二异丙醚溶液。合并这些溶液进行分别蒸馏(理论塔板数35段、馏出温度92℃、减压度～35kPa)，从而[在大部分的甲醇与二异丙醚馏出时刻，在蒸馏釜(包含目标产物的釜底液)中加入乙醇850g(19mol、1.7eq)，继续蒸馏]、将由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(乙基半缩醛体)作为馏分而得到450g：
利用1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析，可知纯化品(馏分)中包含甲醇、乙醇、β,β-二氟乙醇、甲基半缩醛体、乙基半缩醛体、由下式表示的β,β-二氟乙基半缩醛体：
以及、源自由下式表示的乙基半缩醛体的二聚体：
各自的纯度(摩尔％)为＜0.1％、5.6％、3.3％、1.8％、87.3％、0.6％、1.5％。考虑纯度的收率约为30％。所得到的乙基半缩醛体在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准物一致。
在以下示出甲基半缩醛体、乙基半缩醛体、β,β-二氟乙基半缩醛体以及源自乙基半缩醛体的二聚体的、1H与19F-NMR分析的归属。
[甲基半缩醛体]
1H-NMR(基准物质；Me4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；3.53(s、3H)、4.62(m、1H)、5.60(dt、1H)、羟基的质子不能进行归属。
19F-NMR(基准物质；C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；27.9(ddd、2F)。
[乙基半缩醛体]
1H-NMR(基准物质；Me4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；1.26(t、3H)、3.63(m、1H)、3.92(m、1H)、4.70(m、1H)、5.60(dt、1H)、羟基的质子不能进行归属。
19F-NMR(基准物质；C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；27.9(ddd、2F)。
[β,β-二氟乙基半缩醛体]
1H-NMR(基准物质；Me4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；3.92(m、2H)、4.79(m、1H)、5.68(dt、1H)、5.91(ddt、1H)、羟基的质子不能进行归属。
19F-NMR(基准物质；C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；27.0(ddd、2F)、36.1(dt、2F)。
[源自乙基半缩醛体的二聚体]
1H-NMR(基准物质；Me4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；1.28(t、3H)、3.67(m、1H)、3.88(m、1H)、4.78(m、0.5H)、4.90(m、0.5H)、5.04(m、1H)、5.64(m、2H)、羟基的质子不能进行归属。
19F-NMR(基准物质；C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；27.9(m、4F)。
[实施例20]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入40kg(360mol、1eq)的由下式表示的α,α-二氟乙酸酯类：
47g(纯度94.2％、73mmol、0.0002eq)的由下式表示的钌络合物：
甲醇钠的28％甲醇溶液18kg(以甲醇钠计91mol、0.25eq)和甲醇120L(0.33L/mol)，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为0.95MPa，在6～11℃下搅拌24小时。利用反应终止液的19F-NMR分析，转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物：
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率分别为53％、97：3，
在反应终止液中加入乙酸5.3kg(88mol、0.24eq)，直接回收蒸馏(油浴温度～55℃、减压度～25kPa)，从而回收100kg包含未反应的原料底物(α,α-二氟乙酸甲酯)的甲醇溶液。用19F-NMR的内标法(内标物质；C6F6)对该甲醇溶液进行定量，结果包含17kg(150mol)原料底物[包含0.30kg(3.7mol)过度还原后的β,β-二氟乙醇。对该副产物的含量多的高沸侧的馏分进行废弃]。未反应的原料底物的回收率约为90％是良好的。该回收液中加入不足量的原料底物和反应溶剂，调整为规定量(自然也加入规定量的钌络合物和碱)，从而可以在下一次的氢化中没有问题地再利用。
重复进行3次上述的反应(第2次和第3次分别再利用回收的第1次、第2次的未反应的原料底物)，从而得到相当于将1.1kmol(1090mol)α,α-二氟乙酸酯类供于反应的、回收未反应的原料底物之后的釜底液(包含乙酸钠和目标产物的固体物质)。在釜底液中加入乙醇100kg(2.2kmol、2eq)，在10℃以下进行搅拌清洗、过滤，用少量的冷乙醇清洗固体物质，自滤液进行回收蒸馏(油浴温度～50℃、减压度～0.8kPa)，从而得到170kg包含目标产物的乙醇溶液(1)。再度用少量乙酸中和釜底液(pH6～7)，加入25kg乙醇，进行与上述同样的搅拌清洗和回收蒸馏，从而得到22kg包含目标产物的乙醇溶液(2)。合并该乙醇溶液(1)与(2)，用19F-NMR的内标法(内标物质；C6F6)进行定量，结果包含500mol目标产物(α,α-二氟乙醛的稳定等价物的总计)。自这些溶液用分别蒸馏(理论塔板数15段、馏出温度～47℃、减压度～24kPa)去除低沸成分(甲醇、乙醇以及β,β-二氟乙醇等)，从而回收70kg[乙基半缩醛体：甲基半缩醛体的选择率(将两化合物之和设为100)成为95以上：5以下为止，适宜加入乙醇，继续进行蒸馏]、以由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(乙基半缩醛体)为主要成分的釜底液(纯化品-1)：
几乎未确认到低沸成分的去除操作中的目标产物的损耗(定量值保持500mol的状态下至此的总收率为46％)。利用纯化品-1的1H与19F-NMR分析，β,β-二氟乙醇、甲基半缩醛体、乙基半缩醛体、由下式表示的β,β-二氟乙基半缩醛体：
与由下式表示的源自乙基半缩醛体的二聚体的纯度(摩尔％)分别为4.0％、2.7％、86.5％、1.8％、4.9％，
此外，乙醇的含量(重量％)为9.8％。
相对于纯化品-1中含有的β,β-二氟乙基半缩醛体与源自乙基半缩醛体的二聚体的总计，加入1.2eq乙醇，在80℃下搅拌2小时，进行简单蒸馏(馏出温度～44℃、减压度～0.5kPa)，从而(回收再利用乙醇的含量多的低沸侧的馏分、和源自乙基半缩醛体的二聚体的含量多的釜底液)，以回收率83％得到纯化品-2(回收率用蒸馏前后的α,α-二氟乙醛的稳定等价物的总计来计算)。利用纯化品-2的1H和19F-NMR分析，β,β-二氟乙醇、甲基半缩醛体、乙基半缩醛体、β,β-二氟乙基半缩醛体和源自乙基半缩醛体的二聚体的纯度分别为1.9％、2.1％、92.2％、0.8％、3.0％。此外，乙醇的含量为6.5％。通过该操作，可以降低甲基半缩醛体、β,β-二氟乙基半缩醛体和源自乙基半缩醛体的二聚体的含量，可以提高期望的乙基半缩醛体的含量。
此外，与上述不同，低沸成分的去除进行至乙醇的相对共存量变少(尤其是不足3.0重量％)时，存在源自乙基半缩醛体的二聚体的含量显著增加的情况。例如，β,β-二氟乙醇、甲基半缩醛体、乙基半缩醛体、β,β-二氟乙基半缩醛体与源自乙基半缩醛体的二聚体的纯度分别成为2.7％、1.6％、78.8％、3.3％、13.6％(乙醇的含量为2.3％)。即便在这样的情况下，采用上述的纯化操作，也可以分别转换成1.9％、1.2％、91.7％、0.9％、4.3％(乙醇的含量为6.4％)。
[实施例21]
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入45kg(360mol、1eq)的由下式表示的α,α-二氟乙酸酯类：
47g(纯度94.2％、73mmol、0.0002eq)的由下式表示的钌络合物：
甲醇钠的28％甲醇溶液18kg(以甲醇钠计91mol、0.25eq)和甲醇120L(0.33L/mol)，用氢气对反应容器内进行5次置换，将氢气压力设定为1.0MPa，在30℃下进行15分钟搅拌，进而在20℃下进行6小时搅拌。利用反应终止液的19F-NMR分析，转化率、以及由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(甲基半缩醛体与乙基半缩醛体的总计)：
[式中，R6表示Me或Et。]、
与过度还原后的由下式表示的β,β-二氟乙醇的选择率分别为52％、95：5，
在反应终止液中加入5.3kg(88mol、0.24eq)乙酸，直接回收蒸馏(馏出温度～44℃、减压度～31kPa)，从而回收100kg包含未反应的原料底物(α,α-二氟乙酸甲酯与α,α-二氟乙酸乙酯的总计，前者较大)的甲醇溶液。用19F-NMR的内标法(内标物质；C6F6)对该甲醇溶液进行定量，结果包含160mol(甲酯和乙酯的总计)原料底物[包含3.8mol过度还原后的β,β-二氟乙醇、200mol乙醇和5.9molα,α-二氟乙醛的稳定等价物(甲基半缩醛体与乙基半缩醛体的总计)。对这些副产物的含量多的高沸侧的馏分进行废弃]。未反应的原料底物的回收率为92％是良好的。该回收液中加入不足量的原料底物和反应溶剂，调整为规定量(自然也加入规定量的钌络合物和碱)，从而可以在下一次的氢化中没有问题地再利用。
重复进行3次上述的反应(第2次和第3次分别再利用回收的第1次、第2次的未反应的原料底物)，从而得到相当于将1.1kmol(1,088mol)α,α-二氟乙酸酯类供于反应的、回收未反应的原料底物之后的釜底液(包含乙酸钠和目标产物的固体物质)。以下通过进行与实施例20同样的操作，从而回收70kg以由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(乙基半缩醛体)为主要成分的釜底液(纯化品-1)：
α,α-二氟乙醛的稳定等价物的总计的定量值为500mol，且至此的总收率为46％。利用纯化品-1的1H与19F-NMR分析，β,β-二氟乙醇、甲基半缩醛体、乙基半缩醛体、由下式表示的β,β-二氟乙基半缩醛体：
和由下式表示的源自乙基半缩醛体的二聚体的纯度(摩尔％)分别为1.3％、4.0％、83.4％、1.2％、10.1％，
此外，乙醇的含量(重量％)为4.5％。以下进行与实施例20同样的操作，从而以回收率80％得到纯化品-2。利用纯化品-2的1H和19F-NMR分析，β,β-二氟乙醇、甲基半缩醛体、乙基半缩醛体、β,β-二氟乙基半缩醛体和源自乙基半缩醛体的二聚体的纯度分别为0.6％、1.5％、91.8％、0.4％、5.7％。此外，乙醇的含量为6.5％。
[实施例22]
将包含由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(甲基半缩醛体)的二异丙醚溶液进行加热分解(油浴温度～133℃)：
从而以气体方式产生由下式表示的α,α-二氟乙醛，并回收包含二异丙醚的馏分，
在以下示出α,α-二氟乙醛的1H和19F-NMR分析的归属。进而，利用产生的气体的质谱，示意由上述式的结构。此外，α,α-二氟乙醛随着时间的流逝，该自身聚合物增加。
1H-NMR(基准物质；Me4Si、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；5.73(t、1H)、9.54(s、1H)。
19F-NMR(基准物质；C6F6、氘代溶剂：CDCl3)、δppm；30.9(d、2F)。
[实施例23]
在包含由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(乙基半缩醛体)中加入五氧化二磷，进行加热(油浴温度～110℃)
从而以气体的方式产生由下式表示的α,α-二氟乙醛：
进而使其在冷甲醇中鼓泡，回收由下式表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(甲基半缩醛体)的甲醇溶液，回收率约为80％，
产业上的可利用性
利用本发明的制造方法而得到的α,α-二氟乙醛可以用作医药农药中间体。

Claims (15)

1.一种制造由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛的方法，其通过使由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类在钌催化剂的存在下与氢气进行反应来制造；使用醇系的反应溶剂，在30℃以下的反应温度下进行反应；或使用脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系或醚系的反应溶剂，在50℃以下的反应温度下进行反应，
式[1]中，R1表示碳数1～18的、直链状或支链状的链式或碳数3～18的环式的烷基，所述烷基任选在任意的碳原子上以任意的数以及任意的组合具有取代基；所述取代基是卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、低级烷氧羰基、苯基、萘基、蒽基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基以及羟基的保护体；所述吡咯基和所述吲哚基包含氮保护体；所述取代基中的“低级”意味着碳数1～6的、直链状或支链状的链式或碳数3～6的环式；
其中，所述钌催化剂为由通式[2]表示的钌络合物，
式[2]中，R分别独立地表示氢原子，碳数1～18的、直链状或支链状的链式或碳数3～18的环式的烷基，碳数1～18的芳香族烃基或含有氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的芳香族杂环基；所述烷基、所述芳香族烃基和所述芳香族杂环基任选在任意的碳原子上以任意的数以及任意的组合具有取代基；Ar分别独立地表示碳数1～18的芳香族烃基或含有氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的芳香族杂环基，任选在任意的碳原子上以任意的数以及任意的组合具有取代基；所述取代基是卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、低级烷氧羰基、苯基、萘基、蒽基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基以及羟基的保护体；所述吡咯基和所述吲哚基包含氮保护体；所述取代基中的“低级”意味着碳数1～6的、直链状或支链状的链式或碳数3～6的环式；X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体，其中，3个X的形式电荷的总计为-2，并且n分别独立地表示1或2的整数。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，钌催化剂为均相催化剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，反应在碱的存在下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述碱是选自由碱金属的碳酸氢盐、碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、氢氧化四烷基铵、碱金属的醇盐、有机碱、碱金属的双(三烷基甲硅烷基)酰胺和碱金属的氢化硼组成的组的至少一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，钌催化剂为由通式[4]表示的钌络合物，
式[4]中，Ph表示苯基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，由通式[1]表示的α,α-二氟乙酸酯类为由通式[5]表示的α,α-二氟乙酸酯类，
式[5]中，R2表示碳数1～18的、直链状或支链状的链式或碳数3～18的环式的烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，使用醇系的反应溶剂，在20℃以下的反应温度下进行反应。
8.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，使用脂肪族烃系、芳香族烃系、卤化系或醚系的反应溶剂，在40℃以下的反应温度下进行反应。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，在由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛与β,β-二氟乙醇的选择率为该醛：该乙醇＝90以上：10以下的状态下停止反应，回收未反应的α,α-二氟乙酸酯类并进行再利用。
10.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，在后处理过程中，使由通式[6]或通式[7]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与甲醇或乙醇接触，从而进行转换成由通式[8]表示的α,α-二氟乙醛的半缩醛体的纯化操作，
式[7]中，R3表示甲基或乙基，
式[8]中，R4表示甲基或乙基。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛与β,β-二氟乙醇的选择率为该醛：该乙醇＝90以上：10以下的状态下停止反应，回收未反应的α,α-二氟乙酸酯类并进行再利用。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在后处理过程中，使由通式[6]或通式[7]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与甲醇或乙醇接触，从而进行转换成由通式[8]表示的α,α-二氟乙醛的半缩醛体的纯化操作，
式[7]中，R3表示甲基或乙基，
式[8]中，R4表示甲基或乙基。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在由通式[3]表示的α,α-二氟乙醛与β,β-二氟乙醇的选择率为该醛：该乙醇＝90以上：10以下的状态下停止反应，回收未反应的α,α-二氟乙酸酯类并进行再利用。
14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在后处理过程中，使由通式[6]或通式[7]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与甲醇或乙醇接触，从而进行转换成由通式[8]表示的α,α-二氟乙醛的半缩醛体的纯化操作，
式[7]中，R3表示甲基或乙基，
式[8]中，R4表示甲基或乙基。
15.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在后处理过程中，使由通式[6]或通式[7]表示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与甲醇或乙醇接触，从而进行转换成由通式[8]表示的α,α-二氟乙醛的半缩醛体的纯化操作，
式[7]中，R3表示甲基或乙基，
式[8]中，R4表示甲基或乙基。
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