CN104926736A - 一种嘧菌酯及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种嘧菌酯的合成方法，包括含有(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合体系在催化剂的存在下与水杨腈反应，然后加入金属氯化物，加热反应，后处理得到嘧菌酯；本发明反应条件温和，反应在常压和负压条件下均可进行并且反应过程不使用硫酸二甲酯等剧毒催化剂，安全性大大提高，并大幅度减轻环境污染；反应单纯，副产物少。
Description
技术领域
本发明属于化工产品生产技术领域，涉及一种杀菌剂的合成方法，具体涉及一种嘧菌酯及其中间体的合成方法。
背景技术
嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化学名称为(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。该杀菌剂广谱、高效，几乎对所有真菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好活性。其结构式如(1)所示：
结构式分别如(4)和(5)所示的化合物是工业上制备嘧菌酯的关键中间体，专利文献WO92/08703公开了二者典型的合成方法，所述合成方法如下：
式(2)所示化合物3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮先与甲醇钠和甲醇反应，再与4,6-二氯嘧啶反应得到式(4)和式(5)所示中间体的混合物，该反应过程耗时20-43小时，反应选择性差，产物很难分离，经后续反应最终得到嘧菌酯的收率约为40％，且产品质量差，成黑棕色。
专利CN102311392A报道了一种改进的方法，在式(2)所示化合物与甲醇钠和甲醇反应得到式(3)所示化合物后，引入催化剂1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。在催化剂作用下，式(3)所示化合物和4,6-二氯嘧啶反应得到式(41)所示中间体，在KHSO4作用下转化成式(5)所示中间体。其报道的化学反应过程如下：
该方法因引入了催化剂DABCO，提高了式(3)所示化合物和4,6-二氯嘧啶的反应速率，大大缩短了反应时间，该过程可以在1.5小时完成。但是，上述技术存在以下缺点：式(3)所示化合物与4,6-二氯嘧啶的反应也是一个放热过程，该反应过程对反应温度非常敏感，当温度低时，反应速率显著下降，当温度偏高时，会产生如式(6)、(7)和(8)所示的二取代产物。同时，4,6-二氯嘧啶为固体，在工业生产中，通常只能采用一次性加入或分批加入4,6-二氯嘧啶，因此式(3)所示化合物相对于4,6-二氯嘧啶都是过量的，更易生成二取代产物；在催化剂DABCO存在下，反应速率大大提高，这种加料方式将导致反应放热不均匀，反应温度不易控制，导致二取代产物显著增加，反应收率下降。
式(4)和式5)所示中间体均为粘稠液体，WO92/08703和CN102311392A描述的将式(4)所示化合物转化成式(5)所示化合物采用的催化剂硫酸氢钾为固体，在工业化大生产中，固液混合以及搅拌问题不容易解决，而且反应所需的高真空条件也比较难满足。
专利CN103467387A报道了一种制备式(4)和式(5)所示嘧菌酯中间体的方法：在催化剂存在下，将式(2)所示化合物与甲醇钠及4,6-二氯嘧啶接触，得到式(4)和式(5)所示中间体的混合物；式(4)所示化合物在催化量的硫酸二甲酯存在下在95-105℃条件下反应1-3小时转化为式(5)所示化合物，所述催化剂为式(9)、(10)和(11)所示氮杂二环化合物或其盐。
该方法通过将甲醇钠向化合物(2)和4,6-二氯嘧啶的混合溶液中滴加，生成的化合物(3)及时与4,6-二氯嘧啶，避免了化合物(3)长期放置产生杂质的问题。但是，甲醇同时也可与4,6-二氯嘧啶反应生成4-氯-6-甲氧基嘧啶(12)和4,6-二甲氧基嘧啶(13)，为保证化合物(2)反应完全，必然会增加甲醇钠和4,6-二氯嘧啶的消耗，推高了嘧菌酯的生产成本，反应式如下：
Liu,Hui-Jun等(Journal of the Chinese Chemical Society，2013,60(1)，27-34)报道一种合成中间体(4)的方法，化合物(2)与甲醇钠和甲醇反应得到化合物(3)，然后用酸中和得化合物(14)，收率86％，再与4,6-二氯嘧啶和碳酸钾在DMF中反应得到化合物(4)，收率76％。反应式如下：
该法操作繁琐，收率低，产生大量的无机盐，且反应过程中生成水，回收的溶剂DMF必须除水才能再次使用。
发明内容
本发明提供一种嘧菌酯及其中间体的合成方法，反应过程易于控制、操作简便、收率高。
本发明的技术方案如下：一种嘧菌酯的合成方法，包括含有(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合体系在催化剂的存在下与水杨腈反应，然后加入金属氯化物，加热反应，后处理得到嘧菌酯；所述金属氯化物选自氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡或四氯化钛中的一种或多种。本发明中的后处理是指通过包括不限于过滤，离心，萃取，蒸馏，结晶，吸附，干燥，色谱等常规手段达到分离和/或提纯目标产品的过程。
本发明还提供嘧菌酯中间体(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成方法，包括向含有(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合体系中加入金属氯化物，加热反应，后处理得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
上述技术方案中，含有(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合体系可以用现有技术中的各种方法得到，本发明优选的合成方法包括步骤b：含有2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐的反应液与4,6-二氯嘧啶在催化剂存在下，于碱性条件下反应。尤其，对于嘧菌酯的合成方法，步骤b使用的催化剂可以带入接下来与水杨腈的反应中继续作为催化剂使用。
具体优选的，本发明所述嘧菌酯中间体的合成方法，合成步骤包括：
(1)3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮悬浮或者溶于合适的溶剂中，加入过量的甲醇钠，使其完全反应，得到2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐及甲醇钠的混合物，然后加入有机酸或者酸酐中和过量的甲醇钠。
(2)将4,6-二氯嘧啶、碱和催化剂溶于合适的溶剂中，降温，搅拌下滴加步骤(1)所得溶液，反应结束后，除盐，减压蒸馏回收溶剂和过量的4,6-二氯嘧啶，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合物。
(3)向步骤(2)所得滤液中加入金属氯化物、溶剂，加热，反应，冷却，回收溶剂，结晶得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。所涉及的化学反应方程式如下：
本发明技术方案中，步骤(1)反应溶剂选自甲醇、甲苯、二甲苯和三甲苯或者其混合物。
本发明技术方案中，步骤(1)中3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮与甲醇钠的比例为1：1.05-1.5。
本发明技术方案中，步骤(1)反应的温度为-20-20℃，中和过量甲醇钠所用的酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等有机酸或者乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等有机酸酐。其用量与过量甲醇钠的比例为1:1。
本发明技术方案中，步骤(2)所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。
或者结构式如下：
其中：n为0-17的整数，X为氧、硫或氮，Y为氧或氮
本发明技术方案中，步骤(2)所述溶剂根据步骤(1)所用溶剂来选择，如步骤(1)采用甲醇为溶剂，则步骤(2)可用反应的溶剂为醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜类、卤代烃溶剂，。例如：甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜、环丁砜、2-丁酮、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。如步骤(1)使用甲苯、二甲苯和三甲苯或者其与甲醇的混合物，则步骤(2)选择相同的溶剂。
本发明技术方案中，步骤(2)中，4,6-二氯嘧啶与3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的比例为1.0-2.0:1.0(摩尔比)。
本发明技术方案中，步骤(2)反应的温度为-20-20℃。
本发明技术方案中，步骤(2)所用的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂中的一种或多种；其用量为3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的比例为0.1-1.0:1.0(摩尔比)。
本发明技术方案中，步骤(3)所用的金属氯化物为氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡或四氯化钛，其用量为3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的0.1％～5％(摩尔比)。
本发明技术方案中，步骤(3)反应的温度为50～200℃。
本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括以下步骤：
(1)3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮悬浮或者溶于合适的溶剂中，加入过量的甲醇钠，使原料完全反应，得到2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐和甲醇钠的混合物，然后加入有机酸或者酸酐中和过量的甲醇钠。
(2)将4,6-二氯嘧啶、碱和催化剂溶于合适的溶剂中，降温，搅拌下滴加步骤(1)所得溶液，反应结束后，除盐，减压蒸馏回收溶剂和过量的4,6-二氯嘧啶，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合物。
(3)向步骤(2)所得滤液中加水杨腈、碱和溶剂，搅拌反应、然后加入金属氯化物，加热，反应，冷却，回收溶剂，结晶得到嘧菌酯。
所涉及的化学反应方程式如下：
本发明技术方案中，步骤(1)反应溶剂选自甲醇、甲苯、二甲苯和三甲苯或者其混合物。
本发明技术方案中，步骤(1)中3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮与甲醇钠的比例为1：1.05-1.5。
本发明技术方案中，步骤(1)反应的温度为-20-20℃，中和过量甲醇钠所用的酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等有机酸或者乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等有机酸酐。其用量与过量甲醇钠的比例为1:1。
本发明技术方案中，步骤(2)所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。
或者结构式如下：
其中：n为0-17的整数，X为氧、硫或氮，Y为氧或氮
本发明技术方案中，步骤(2)所述溶剂根据步骤(1)所用溶剂来选择，如步骤(1)采用甲醇为溶剂，则步骤(2)可用反应的溶剂为醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜类、卤代烃溶剂。例如：甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜、环丁砜、2-丁酮、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。如步骤(1)使用甲苯、二甲苯和三甲苯或者其与甲醇的混合物，则步骤(2)选择相同的溶剂。
本发明技术方案中，步骤(2)中，4,6-二氯嘧啶与3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的比例为1.0-2.0:1.0(摩尔比)。
本发明技术方案中，步骤(2)反应的温度为-20-20℃。
本发明技术方案中，步骤(2)所用的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂中的一种或多种；其用量为3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的比例为0.1-1.0:1.0(摩尔比)。
本发明技术方案中，步骤(3)所用的金属氯化物为氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡或四氯化钛中的一种或多种，其用量为3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的0.1％～5％(摩尔比)。
本发明技术方案中，步骤(3)反应所用的水杨腈与3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的比例为0.9-1.1:1.0(摩尔比)。
本发明技术方案中，步骤(3)反应的温度为50～200℃。
本发明的有益效果在于：本发明反应条件温和，可避免传统方法中过量的甲醇钠与4,6-二氯嘧啶反应生成副产物4-氯-6-甲氧基嘧啶，也可避免二取代产物的生成；成烯反应在常压和负压条件下均可进行并且反应过程不使用硫酸二甲酯等剧毒催化剂，安全性大大提高，并大幅度减轻环境污染；反应单纯，副产物少。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
(1)1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，取样分析，3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮残留0.13％，反应液加入乙酸(6.7g,99％,0.11mol)中和，室温待用。
(2)3000mL的四口烧瓶中加入1000mL甲苯、4,6-二氯嘧啶197.7g(98％,1.3mol)、碳酸钠53.5g(99％，0.5mol)、催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯1.7g(0.001mol)，控制温度小于20℃搅拌下滴加步骤(1)所得的溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时，取样分析，2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐含量0.25％，4-氯-6-甲氧基嘧啶和4,6-二甲氧基嘧啶含量分别为0.08％和0％，未检测到偶联产物，过滤除盐，固体用100mL甲苯洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，回收得到甲醇、甲苯和DCP的混合物，精馏分离后套用至下批次反应。
(3)将步骤(2)所得的混合物放入在带有搅拌、温度计和精馏柱的1000mL四口圆底烧瓶中，加入500mL甲苯和5.0g氯化锌，搅拌、加热回流，甲醇通过精馏柱顶部采出；反应6h后取样进行HPLC分析，(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量分别为95.8％和0.18％，停止反应，反应液冷却至室温，然后加500mL水搅拌并分相，有机相用水洗涤两次，每次用水量为100mL，洗涤后蒸馏回收甲苯，去除甲苯后的残余物加入400mL甲醇并冷却至0-5℃结晶，过滤，滤后固体用50mL甲醇洗涤干燥得(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯产品301.4g，产物含量97.9％，收率95.9％。
实施例2
(1)1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，取样分析，3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮残留0.28％，反应液加入乙酸酐(6.2g,99％,0.06mol)中和，室温待用。
(2)3000mL的四口烧瓶中加入1000mL甲基异丁基酮、4,6-二氯嘧啶197.7g(98％,1.3mol)、碳酸钠53.5g(99％，0.5mol)、催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯1.7g(0.001mol)，控制温度小于20℃搅拌下滴加步骤(1)所得的溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时，取样分析，2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐含量0.21％，4-氯-6-甲氧基嘧啶和4,6-二甲氧基嘧啶含量分别为0.08％和0.02％，未检测到偶联产物，过滤除盐，固体用100mL甲基异丁基酮洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，回收得到甲醇、甲基异丁基酮和DCP的混合物，精馏分离得到三种组分套用至下批次。
(3)将步骤(2)所得的混合物放入在带有搅拌、温度计和精馏柱的1000mL四口圆底烧瓶中，加入500mL甲苯和4.5g三氯化铝，搅拌、加热回流，甲醇通过精馏柱顶部采出；反应6h后取样进行HPLC分析，(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量分别为95.2％和0.09％，停止反应，反应液冷却至室温，然后加500mL水搅拌并分相，有机相用水洗涤两次，每次用水量为100mL，洗涤后蒸馏回收甲苯，去除甲苯后的残余物加入600mL甲醇并冷却至0-5℃结晶，过滤，滤后固体用50mL甲醇洗涤干燥得(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯产品298.6g，产物含量98.5％，收率91.8％。
实施例3
(1)1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，取样分析，3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮残留0.18％，反应液加入乙酸(6.7g,99％,0.11mol)中和，室温待用。
(2)3000mL的四口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺1000mL、4,6-二氯嘧啶243.3g(98％,1.6mol)、碳酸钠32.1g(99％，0.3mol)、3.5g固定化催化剂I，控制温度小于20℃搅拌下滴加步骤(1)所得的溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时，取样分析，2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐含量0.25％，4-氯-6-甲氧基嘧啶和4,6-二甲氧基嘧啶含量分别为0.11％和0.05％，未检测到偶联产物，过滤除盐，固体用100mLN,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，回收得到甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和DCP的混合物，精馏分离后套用至下批次反应。
(3)将步骤(2)所得的混合物放入在带有搅拌、温度计和精馏柱的1000mL四口圆底烧瓶中，加入500mL甲苯和4.8g四氯化钛，搅拌、加热回流，甲醇通过精馏柱顶部采出；反应6h后取样进行HPLC分析，(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量分别为96.1％和0.11％，停止反应，反应液冷却至室温，然后加500mL水搅拌并分相，有机相用水洗涤两次，每次用水量为100mL，洗涤后蒸馏回收甲苯，去除甲苯后的残余物加入600mL甲醇并冷却至0-5℃结晶，过滤，滤后固体用100mL甲醇洗涤干燥得(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯产品305.1g，产物含量98.3％，收率93.6％。
实施例4
(1)1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，取样分析，3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮残留0.29％，反应液加入乙酸酐(6.2g,99％,0.06mol)中和，室温待用。
(2)3000mL的四口烧瓶中1000mL环丁砜、4,6-二氯嘧啶197.7g(98％,1.3mol)、碳酸钠53.5g(99％，0.5mol)、固载化催化剂I2.5g，控制温度小于20℃搅拌下滴加步骤(1)所得的溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时，取样分析，2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐含量0.25％，4-氯-6-甲氧基嘧啶和4,6-二甲氧基嘧啶含量分别为0.08％和0％，未检测到偶联产物，过滤除盐，固体用100mL环丁砜洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，回收得到甲醇、环丁砜和DCP的混合物，精馏分离后套用至下批次反应。固载催化剂I的制备方法如下：10g硅胶悬浮于250mL甲苯，搅拌，加热至回流，滴加3-氯丙基三甲氧基硅烷15mL，回流反应24h，冷却至室温，过滤，固体分别用甲苯和二氯甲烷洗涤，70℃减压干燥5h；将所得的固体放入1000mL四口圆底烧瓶中，加入20g的2-羟甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、400mL四氢呋喃以及5g氢化钠，搅拌，加热回流反应24h，冷却至室温，过滤，固体依次用四氢呋喃、水、二氯甲烷和甲醇洗涤，50℃减压干燥5h，得硅胶固载催化剂I。
(3)向步骤(2)所得的混合物加入500mL甲苯和5.2g三氯化铁，搅拌全溶后转入带有搅拌、温度计和精馏柱的1000mL四口圆底烧瓶中，搅拌、加热回流，甲醇通过精馏柱顶部采出；反应6h后取样进行HPLC分析，(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量分别为96.3％和0.02％，停止反应，反应液冷却至室温，然后加500mL水搅拌并分相，有机相用水洗涤两次，每次用水量为100mL，洗涤后蒸馏回收甲苯，去除甲苯后的残余物加入600mL甲醇并冷却至0-5℃结晶，过滤，滤后固体用100mL甲醇洗涤干燥得(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯产品310.0g，产物含量98.0％，收率94.8％。
实施例5
(1)1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，取样分析，3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮残留0.13％，反应液加入乙酸(6.7g,99％,0.11mol)中和，室温待用。
(2)3000mL的四口烧瓶中1000mL甲苯、4,6-二氯嘧啶197.7g(98％,1.3mol)、碳酸钠53.5g(99％，0.5mol)、固载化催化剂Ⅱ4g，控制温度小于20℃搅拌下滴加步骤(1)所得的溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时，取样分析，2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐含量0.20％，4-氯-6-甲氧基嘧啶和4,6-二甲氧基嘧啶含量分别为0.09％和0.02％，未检测到偶联产物，过滤除盐，固体用100mL甲苯洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，回收得到甲醇、甲苯和DCP的混合物，精馏分离后套用至下批次反应。固载化催化剂Ⅱ的制备方法如下：10g硅胶悬浮于250mL甲苯，搅拌，加热至回流，滴加3-氨基丙基三甲氧基硅烷18mL，回流反应24h，冷却至室温，过滤，固体分别用甲苯和二氯甲烷洗涤，70℃减压干燥5h；将所得的固体放入500mL四口圆底烧瓶中，加入10g2-甲氧羰基三乙烯二胺和200mL四氢呋喃以及0.5g甲醇钠，搅拌，加热反应6h，冷却至室温，固体依次用四氢呋喃、水、二氯甲烷和甲醇洗涤，50℃减压干燥5h，得硅胶固载催化剂
(3)向步骤(2)所得的混合物中，加入水杨腈128g(95％，1.02mol)，碳酸钠64g(99％,0.06mol)，甲苯500mL,催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯2.2g(0.0015mol),搅拌，升温至80-85℃，反应5h，取样分析，2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯含量均小于1％，冷却，过滤，固体用50mL甲苯洗涤，合并滤液和洗涤液放入在带有搅拌、温度计和精馏柱的1000mL四口圆底烧瓶中，加入4.5g无水三氯化铝，搅拌、加热回流，甲醇通过精馏柱顶部采出；6h后停止反应，反应液冷却至室温，然后加200mL水搅拌并分相，有机相用水洗涤两次，每次用水量为100mL，洗涤后蒸馏回收甲苯，去除甲苯后的残余物加入300mL甲醇并冷却至0-5℃结晶，过滤，滤后固体用50mL甲醇洗涤，干燥得嘧菌酯产品398.7g，产物含量98.5％，收率93.5％。
实施例6
(1)1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，取样分析，3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮残留0.13％，反应液加入乙酸(6.7g,99％,0.11mol)中和，室温待用。
(2)3000mL的四口烧瓶中加入1000mL甲苯、4,6-二氯嘧啶197.7g(98％,1.3mol)、碳酸钠53.5g(99％，0.5mol)、催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯1.7g(0.001mol)，控制温度小于20℃搅拌下滴加步骤(1)所得的溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时，取样分析，2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐含量0.25％，4-氯-6-甲氧基嘧啶和4,6-二甲氧基嘧啶含量分别为0.08％和0％，未检测到偶联产物，过滤除盐，固体用100mL甲苯洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，回收得到甲醇、甲苯和DCP的混合物。向滤液中加入氯化锌，加热，回流反应，冷却，回收溶剂，结晶得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，收率97.3％。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种嘧菌酯的合成方法，其特征在于，包括含有(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合体系在催化剂的存在下与水杨腈反应，然后加入金属氯化物，加热反应，后处理得到嘧菌酯；所述金属氯化物选自氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡或四氯化钛中的一种或多种。
2.(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括向含有2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合体系中加入金属氯化物，加热反应，后处理得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；所述金属氯化物选自氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡或四氯化钛中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，所述含有(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合体系的合成方法包括步骤b：含有2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐的反应液与4,6-二氯嘧啶在催化剂存在下，于碱性条件下反应。
4.如权利要求3所述合成方法，其特征在于，所述2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯钠盐的反应液的合成方法包括步骤a：3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮与过量甲醇钠反应完全后，加入有机酸或者有机酸酐中和过量甲醇钠。
5.如权利要求4所述合成方法，其特征在于，步骤a所用的溶剂选自甲醇、甲苯、二甲苯或三甲苯；或者，甲苯、二甲苯或三甲苯与甲醇的混合物。
6.如权利要求5所述合成方法，其特征在于，步骤a所用的溶剂为甲醇时，则步骤b的反应的溶剂为醚类、酯类、酮类、芳香族类、酰胺类、砜类、卤代烃溶剂；步骤a反应溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯或者其与甲醇的混合物，则步骤b选用与步骤a相同的溶剂。
7.如权利要求4或5所述合成方法，其特征在于，步骤a中有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸或丁酸；有机酸酐包括但不限于乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。
8.如权利要求4或5所述合成方法，其特征在于，所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2；
或者催化剂结构如下：
其中：n为0-17的整数，X为氧、硫或氮，Y为氧或氮。
9.如权利要求4所述合成方法，其特征在于，所述金属氯化物的用量为3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮摩尔量的0.1％～5％，加入金属氯化物后的反应的温度为50～200℃。
10.金属氯化物在制备嘧菌酯及其中间体中的用途，所述金属氯化物为氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡或四氯化钛中的一种或多种。
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