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CN104884456B - PI3K和/或mTOR抑制剂 - Google Patents

PI3K和/或mTOR抑制剂 Download PDF

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CN104884456B
CN104884456B CN201380047494.2A CN201380047494A CN104884456B CN 104884456 B CN104884456 B CN 104884456B CN 201380047494 A CN201380047494 A CN 201380047494A CN 104884456 B CN104884456 B CN 104884456B
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cancer
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Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Abstract

提供一类通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体和溶剂化物，以及其制备方法和含有通式(I)化合物的药物组合物。还提供这些化合物制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。

Description

PI3K和/或mTOR抑制剂
本申请要求申请日为2012年9月12日、申请号为201210334795.0的中国专利申请的优先权，该优先权文本的内容在本申请中全部引用作为参考。本申请中所引用的全部文献的内容也全部作为本申请的一部分。
技术领域
本发明涉及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，即使致瘤因子消失后，肿瘤细胞仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损乃至死亡。
治疗肿瘤的方法主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用。靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确地作用于肿瘤，极大地提高了治疗水平，并降低了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。
由于诸多制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。PI3K和mTOR是PI3K信号通路的重要激酶。
PI3K是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。
mTOR是存在于胞浆中的一种丝／苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORC1（雷帕霉素的作用靶点）和mTORC2（不被雷帕霉素抑制）。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。
目前已有人对PI3K和/或mTOR抑制剂类药物进行开发，但是暂无药品上市。现有技术文献Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(5), 1473-1480，“Discovery of9-(6-Aminopyridin- 3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl) phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally availablemammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of cancer. 中公开了名为Torin2的化合物，并报道了其体内药代动力学的研究结果。
。
对于激酶抑制剂（包括PI3K和/或mTOR抑制剂）的研究，需要特别注意激酶靶点的选择性，因为激酶的同源性很高，小分子化合物在抑制PI3K和/或mTOR的同时，有可能抑制到其它的激酶靶点，由于这些激酶在生物信号传导中具有重要作用，一旦将其抑制，将会引起信号通路传导紊乱，表现出对机体有害的不良反应或毒性，因此临床急需对于PI3K和/或mTOR激酶具有良好选择性的激酶抑制剂。
在激酶选择性的同时，对于其它非激酶靶点的选择性也具有重要的意义。非激酶靶点，例如离子通道、各种受体等，对于信号传导、神经递质的释放等生理过程具有重要的影响，一旦这些非激酶靶点被抑制，机体将出现代谢紊乱，生理功能受到损害，对患者的安全造成严重影响。
综上所述，寻求对于PI3K和/或mTOR具有选择性高、抑制活性好、药代动力学性质好的化合物，已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种PI3K和/或mTOR抑制剂，具体地，本发明涉及：
（I）下述通式（I）所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物：
X、Y分别独立地为O或S；
A和B分别独立地为CR6，R6为氢、卤素原子、氰基、羟基、羧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，或任选被1～3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R1为氢，或任选被1～5个R7a取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、6～14元芳基、5～14元杂芳基、3～14元杂环基、7～12元螺环基、7～12元桥环基；
R2为氢，或任选被1～5个R7b取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、6～14元芳基、5～14元杂芳基、3～14元杂环基、7～12元螺环基、7～12元桥环基；
R3为氢、羧基，或任选被1～3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基；
R4为氢，C3-8环烷基，或任选被1～3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基；
R7a、R7b分别独立地为
（1）卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，
（2）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基；
（3）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的C3-8环烷基、6～14元芳基、5～14元杂芳基、3～14元杂环基；
R8a、R8b分别独立地为氢，或任选被1～3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、-(CH2)nNR8aR8b、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰胺基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、6～14元芳基、5～14元杂芳基、3～14元杂环基；
R9为氢，或任选被1～3个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、-(CH2)nNR8aR8b、氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
m为0、1或2；n为0～4。
（II）上述（I）中所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其中，
A和B分别独立地为CR6，R6为氢、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b，或任选被1～3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R1为任选被1～3个R7a取代的C3-8环烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、5～10元杂环基；
R2为任选被1～3个R7b取代的C3-8环烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、5～10元杂环基；
R3、R4分别独立地为氢，或任选被1～3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基；
R7a、R7b分别独立地为
（1）卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，
（2）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或
（3）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的C3-8环烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、5～10元杂环基；
R8a、R8b分别独立地为氢，或任选被1～3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰胺基取代的C1-6烷基；
R9为氢，或任选被1～3个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、-NR8aR8b、氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的C1-6烷基；
m为0、1或2；n为0～4。
（III）上述（II）中所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其中，
X、Y分别为O；
A和B分别为CH；
R1为任选被1～3个R7a取代的6～10元芳基、5～6元单杂芳基、9～10元稠杂芳基、5～6元单杂环基、9～10元稠杂环基；
R2为任选被1～3个R7b取代的6～10元芳基、5～6元单杂芳基、9～10元稠杂芳基、5～6元单杂环基、9～10元稠杂环基；
R3为氢；
R4为氢，或任选被1～3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基；
R7a、R7b分别独立地为
（1）卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，
（2）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或
（3）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的5～10元杂芳基、5～10元杂环基；
R8a、R8b分别独立地为氢或C1-6烷基；
R9为氢，或任选被1～3个选自卤素原子、氰基、羟基、-NR8aR8b中的取代基取代的C1-6烷基；
m为0、1或2；n为0～3。
在本发明通式（I）化合物的进一步优选的实施方案中：
X、Y分别为O；
A和B分别为CH；
R1为任选被1～3个R7a取代的6～10元芳基、5～6元单杂芳基；
R2为任选被1～3个R7b取代的6～10元芳基、5～6元单杂芳基、9～10元稠杂芳基；
R3为氢；R4为氢，或任选被羟基取代的C1-6烷基；
R7a、R7b分别独立地为
（1）卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-C(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，
（2）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或
（3）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的5～6元单杂芳基、5～6元单杂环基；
R8a、R8b分别独立地为氢或C1-6烷基；
R9为氢，或任选被1～3个选自卤素原子、氰基、羟基、-NR8aR8b中的取代基取代的C1-6烷基；
m为0、1或2；n为0～3。
在本发明通式（I）化合物的进一步优选的实施方案中：
X、Y分别为O；
A和B分别为CH；
R1为任选被1～3个R7a取代的苯基、吡啶基、嘧啶基；
R2为任选被1～3个R7b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、喹啉基；
R3为氢；R4为氢，甲基，乙基或羟基甲基；
R7a、R7b分别独立地为
（1）氰基、羟基、-NR8aR8b、-C(O)R9、-S(O)mR9、-C(O)NR8aR8b、-C(O)(CH2)nOR9、-N(R8a)C(O)R9，
（2）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或
（3）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR8aR8b、-C(O)R9、-C(O)NR8aR8b、-OC(O)R9、-N(R8a)C(O)R9中的取代基取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基；
R8a、R8b分别独立地为氢或C1-6烷基；
R9为氢，或任选被1～3个选自卤素原子、氰基、羟基中的取代基取代的C1-6烷基；
m为0、1或2。
(IV)上述（III）中所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其中，
X、Y分别为O；
A和B分别为CH；
R1为任选被1～3个R7a取代的5～6元单杂环基；
R2为任选被1～3个R7b取代的6～10元芳基、5～6元单杂芳基、9～10元稠杂芳基；
R3为氢；R4为氢，甲基，或羟基甲基；
R7a、R7b分别独立地为
（1）氰基、羟基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-C(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，
（2）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或
（3）任选被1～3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的5～6元单杂芳基、5～6元单杂环基；
R8a、R8b分别独立地为氢或C1-6烷基；
R9为氢，或任选被1～3个选自卤素原子、氰基、羟基、-NR10aR10b中的取代基取代的C1-6烷基；
m为0、1或2；n为0～3。
（V）药物组合物，该组合物含有上述（I）～（IV）中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物以及一种或多种药用载体，该组合物任选进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为：
（1）抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；
（2）生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；
（3）抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；
（4）有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；
（5）抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；
（6）烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；
（7）金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；
（8）拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；
（9）免疫抑制剂类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；
（10）嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；
（11）抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；或
（12）肾上腺皮质抑制剂氨鲁米特。
（VI）上述（I）～（IV）中任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述增殖性疾病为癌症或非癌性增殖性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；所述非癌性增殖性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
（VII）治疗和/或预防增殖性疾病的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的上述（I）～（IV）中任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物。
本发明优选以下化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物：
表1 本发明优选化合物
表2 本发明优选化合物
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”可以为直链或支链状，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C3-8环烷基”包括例如“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C4-6环烷基”、“C5-6环烷基”等，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所述的“C2-8烯基”可以为直链或支链或环状，包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1,3-丁二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、1,5-庚二烯基、2,5-庚二烯基、2,6-辛二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基等。
本发明所述的“C2-8炔基”可以为直链或支链状，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-甲基-2-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-甲基-3-己炔基、5-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、2-甲基-4-庚炔基、2-甲基-5-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基羰基”是指“C1-6烷基-C(O)-”，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“6～14元芳基”包括6～8元单环芳基和8～14元稠环芳基。6～8元单环芳基包括例如苯基、环辛四烯基等。8～14元稠环芳基包括萘、菲、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
本发明所述的“5～14元杂芳基”包括5～8元单杂芳基、6～14元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。
5～8元单杂芳基的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等，优选为“5～6元单杂芳基”。
6～14元稠杂芳基的具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等，优选为“9～10元稠杂芳基”。
本发明所述的“3～14元杂环基”包括3～8元单杂环基，6～14元稠杂环基。所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。
所述的“3～8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等，优选为“5-6元单杂环基”。
所述的“6～14元稠杂环基”的具体实例包括但不仅限于：四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基等，优选为“9～10元稠杂环基”。
本发明所述的术语“7～12元桥环基”是指任意两个环共用两个不直接相连的原子形成的环原子全部为碳原子的7～12元桥环基，或其中含有至少一个杂原子的7～12元桥杂环基，所述杂原子有氮、氧和硫等。7～12元桥环基和7～12元桥杂环基可以是饱和的或部分饱和的。
饱和桥环基是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7～8元饱和桥环，具体实例包括但不限于： 等。
部分饱和桥环基是指该桥环中至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7～8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于：、、、等。
在本发明中，术语“7～12元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的环原子全部为碳原子的7～12元螺环基，或其中含有至少一个杂原子的7～12元螺杂环基，所述的杂原子有氮、氧和硫等。7～12元螺环基和7-12元螺杂环基可以是饱和的或部分饱和的。
饱和螺环基是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等。
部分饱和螺环基是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应步骤：
(1) 中间体2的制备
将中间体1（自制）、1.5倍当量的R1－NH2，和适量的碱（例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钾等）溶于醇类溶剂中（例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等）中，加热进行反应。用TLC监测确定反应完毕后，自然冷却，旋蒸除去醇类溶剂，通过硅胶柱层析分离或重结晶得中间体2。
(2) 中间体3的制备
将中间体2溶于能与水互溶的溶剂（例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合物）中，滴加3倍当量的碱（例如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等）的水溶液。滴加完毕后，在室温下反应2～6小时，旋蒸除去有机溶剂，加适量水，用盐酸调节pH值至产品完全析出，抽滤或经重结晶或硅胶柱层析纯化得中间体3。
(3) 中间体4的制备
将中间体3悬浮于适量有机溶剂（例如氯化亚砜、甲苯、氯仿、四氯化碳等）中反应数小时，浓缩除去挥发性物质。然后，室温下将其分散于适量极性溶剂（例如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、吡啶、丙酮、三乙胺等）中，控制温度在约0 ℃，滴加适量的碱性溶剂（例如甲胺、三甲胺、二乙胺，三乙胺、二异丙胺、乙二胺、三乙醇胺等）和连有保护基的胺类物质(PG-NH2)的混合物。将反应液在室温下搅拌至通过TLC监测确定反应完毕，旋蒸除去溶剂，通过重结晶或硅胶柱层析获得中间体4。
(4) 中间体5的制备
将中间体4分散于适量酯类溶剂（例如氯甲酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等）中，搅拌回流，至通过TLC监测确定反应完毕，旋蒸除去挥发性物质，通过重结晶或硅胶柱层析得中间体5。
(5) 中间体6的制备
根据保护基PG的不同，选择相应的反应条件脱掉氨基保护基，得中间体6。
(6) 中间体7的制备
将中间体6和1.5倍当量的R4-Hal及适量碱（例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钾等）溶于溶剂中，搅拌，通过TLC监测确定反应完毕后，旋蒸除去溶剂，通过重结晶或硅胶柱层析得中间体7。
(7) 本发明化合物的制备
将或和适量的碱（例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钾等），及钯试剂和/或相应膦配体（例如四(三苯基膦)钯等）置于有机溶剂(如甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚等)和水的混合溶剂中，在氮气保护下，加热反应至TLC监测到原料消耗完毕，通过硅胶柱层析分离得本发明化合物。
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、Y、A和B如前文所定义，Hal代表卤素，选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
在进行上述反应时，可以根据所用保护试剂的种类选择合适的碱或酸制造碱性或者酸性环境，所述的碱包括有机碱和无机碱，所述的酸包括有机酸和无机酸。
所述无机碱选自例如，但不仅限于，氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
所述有机碱选自例如，但不仅限于，胺类化合物，如甲胺、三甲胺、二乙胺，三乙胺、二异丙胺、乙二胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、N,N-二甲基苯胺等；碱性氨基酸类，如赖氨酸、组氨酸等；季铵碱类，如甜菜碱、胆碱等；生物碱类，如普鲁卡因、咖啡因、麻黄碱等；醇的碱金属盐类，例如甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等；锂化合物，例如丁基锂、二异丙基胺基锂（LDA）、六甲基二硅胺基锂（LiHMDS）等。
所述无机酸选自例如，但不限于，氢溴酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、磷酸等。
所述有机酸选自例如，但不限于，甲磺酸、2-萘磺酸、苯磺酸、草酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、L-天冬氨酸、马来酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明式（I）化合物的“药学上可接受的盐”是指式（I）化合物中存在的酸性官能团（例如-COOH、-OH、SO3H等）与适当的无机或者有机阳离子（碱）形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式（I）化合物中存在的碱性官能团（例如-NH2等）与适当的无机或者有机阴离子（酸）形成的盐，包括与无机酸、有机羧酸等形成的盐。
本发明式（I）化合物的“立体异构体”是指当式（I）化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体，当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式（I）化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明式（I）化合物的“溶剂化物”是指其与溶剂缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂（例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等）、水等。例如本发明式（I）化合物可以与乙醇形成乙醇化物，与水形成水合物。
本发明的式（I）化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或它们的立体异构体可以治疗和/或预防增殖性疾病。所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
本发明式（I）化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或它们的异构体，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、注射用混悬剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。用于局部或经皮给药时，可制成软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液或透皮贴剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、体重、待治疗病征的严重性。一般而言，以单次剂量或分剂量给予患者的本发明化合物的日剂量可为20mg～500mg，优选50～300mg。
本发明的式（I）化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或它们的立体异构体还可以与一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂并用。所述抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；生长因子抑制剂，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依立替康；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、西罗莫司、特癌适；嘌呤类似物，包括但不仅限于6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；抗生素类，包括但不仅限于菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；肾上腺皮质抑制剂类，包括但不仅限于氨鲁米特。
以下进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
下述实验中缩写所代表的含义如下：
HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；
Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；
EDTA：乙二胺四乙酸；
EGTA：乙二醇二乙醚二胺四乙酸；
CHAPS：3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐
DTT：二硫苏糖醇；
PIP2：4,5-二磷酸磷脂酰肌醇；
ATP：三磷酸腺苷；
DMSO：二甲基亚砜；
DMF：二甲基甲酰胺；
Tween-20：吐温20；
PEG：聚乙二醇。
实验例1-1 本发明化合物的激酶选择性
目的 考察测试物对下表3中所列激酶的抑制活性，从而考察本发明化合物的选择性。
测试物 本发明化合物5，自制，其化学名称和结构式见制备实施例1。
试验方法
表3中除了BRAF V600E激酶外，其他激酶采用Mobility shift assay分析法进行 测定。
1. 试剂配制
1.1 不含MnCl2的1倍激酶缓冲液：50 mM HEPES，pH 7.5，0.0015%Brij-35，10 mMMgCl2，2 mM DTT。
1.2 含MnCl2的1倍激酶缓冲液：50 mM HEPES，pH 7.5，0.0015%Brij-35，10 mMMgCl2，10 mM MnCl2，2 mM DTT。
1.3 终止液：100 mM HEPES，pH 7.5，0.0015%Brij-35，0.2%Coating Reagent#3,50mM EDTA。
1.4 2.5倍激酶溶液：将激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍激酶溶液。
1.5 2.5倍底物溶液：将FAM荧光标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。
2. 5倍化合物配制
化合物检测终浓度最高为 10 uM。首先用100%DMSO配置成 50 倍浓度，即500μM。用100%DMSO 5倍稀释该化合物，共5个浓度（依次为 500μM，100μM，20μM，4μM，0.8μM）。然后用1倍的激酶缓冲液10倍稀释后，取5μl 到384 孔反应板，每行设阴性对照孔和阳性对照孔各2个。96孔板中按照5倍化合物的5个浓度进行左右复孔。阳性对照孔加10%DMSO，阴性对照孔中加5µl 250mM 的EDTA。
3. 实验步骤
3.1 往384孔反应板分别加入5µl /孔的10% DMSO 溶解的 5 倍化合物。
3.2 在 384 孔反应板中加入 10 µl/孔的 2.5 倍激酶溶液，室温下孵育 10 分钟。
3.3 在384孔反应板中加入10 µl/孔的2.5倍底物溶液，28℃下孵育一定时间。
3.4 加 25 µl 终止液终止反应，Caliper上读取转化率数据。
4. 抑制率计算
抑制率（%）= (最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100
其中“最大值”为DMSO 对照孔的转化率，“最小值”为不加激酶的对照孔转化率。
BRAF V600E 激酶采用 Lanthascreen分析法
1. 试剂配制
1.1 2倍激酶溶液：使用1倍激酶缓冲液配置2倍激酶溶液，终浓度为BRAFV600E0.35nM；
1.2 4倍底物溶液：使用1倍激酶缓冲液配置4倍底物溶液，底物溶液终浓度为Fluorescein-MAP2K1 0.2 uM，ATP 1.5 uM。
2. 4倍化合物配制
化合物检测终浓度最高为 10 uM。首先用100% DMSO配置成100倍浓度，即1000uM。100%DMSO 5倍稀释该化合物，共5个浓度。化合物排列同 Mobility Shift Assay分析法。用1倍激酶缓冲液25倍稀释，在振板机上振荡混匀 10 分钟。
3. 实验步骤
3.1 384孔反应板中加入2.5µl 的10% DMSO 溶解的 4倍化合物；
3.2 在 384 孔反应板中加入 5µl/孔的2倍激酶溶液，阴性对照孔中加入1倍激酶缓冲液，振荡，混匀，室温下静置。
3.3 在384孔反应板中加入2.5µl/孔的4倍底物溶液，反应，振荡，混匀，室温下孵育1小时；
3.4 反应结果的检测：配制2倍检测溶液，终浓度为Antibody 2nM, EDTA 10mM。转移10µl检测溶液到384孔板终止反应。在振板机上轻轻振荡30分钟。
4. 抑制率计算
在 Victor 读取样品荧光数值，340nm 激发，读取 520nm 吸收值。
抑制率%=（最大值-样本值）/（最大值-最小值）×100
其中“最大值”为不加激酶的对照孔读数，“最小值”为DMSO的对照孔读数。
将数据导入 MS Excel 并使用 Graphpad 5.0 进行曲线拟合。
实验结果
表3 本发明化合物5对激酶的抑制活性IC50 (nM)
实验结论
由表3可以看出，本发明化合物5对于所列激酶的IC50均较差，大部分>10000 nM，说明本发明化合物5对于上述激酶没有抑制活性，而通过下面的实验，可以证明本发明化合物5对PI3K酶和mTOR酶具有良好的抑制活性，说明本发明化合物5对于PI3K酶和mTOR酶具有良好的选择性并且抑制活性高。
实验例1-2 本发明化合物的体外酶学抑制活性
测试物
本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。
mTOR酶学实验方法
1. 试剂配制
1.1 1倍激酶缓冲液：50 mM HEPES，pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM EGTA，3 mM MnCl2，0.01% Tween-20，2 mM DTT；
1.2 4倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入mTOR激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为2.5 nM；
1.3 2倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物4EBP1和ATP，配制2倍底物溶液，4EBP1终浓度为50 nM，ATP终浓度为10.8μM；
1.4 4倍测试物溶液：采用100% DMSO配制100倍不同浓度梯度的测试物溶液，用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍不同浓度梯度的测试物溶液；
1.5 检测液的配制：配制含2倍终浓度EDTA和4EBP1磷酸化抗体的检测液，EDTA终浓度为8 mM，4EBP磷酸化抗体终浓度为2 nM。
2. 实验步骤
2.1 往384孔板中每孔加入2.5 μL系列稀释的4倍测试物溶液，复孔；
2.2 每孔加入2.5 μL 4倍激酶溶液，孵育10 min；
2.3 然后每孔加入5 μL 2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；
2.4 最后加入10 μL检测液终止反应，60分钟后，Envision 读取数据Lancesignal（665 nM）。
3. 数据处理
抑制率（%）= (样本值－最小值)/(最大值－最小值)×100
其中“最大值”为DMSO对照孔读数，“最小值”为不加激酶的对照孔读数。
输入 GraphPad Prism5.0 作图，得到曲线及 IC50值。
PI3Kα酶学实验方法
1. 试剂配制
1.1 1倍激酶缓冲液：50 mM HEPES，pH 7.5，3 mM MgCl2，1 mM EGTA，100 mMNaCl，0.03% CHAPS，2 mM DTT）；
1.2 4倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入PI3Kα激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为1.65 nM；
1.3 2倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物PIP2和ATP，配制2倍底物溶液，PIP2终浓度为50μM，ATP终浓度为25μM；
1.4 4倍测试物溶液：采用100% DMSO配制100倍不同浓度梯度的测试物溶液，用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍不同浓度梯度的测试物溶液；
1.5 Kinase-Glo reagent试剂盒，将其放至升温到室温。
2. 实验步骤
2.1 往384孔板中每孔加入2.5 μL系列稀释的4倍测试物溶液；
2.2 每孔加入2.5 μL 4倍激酶溶液，孵育10分钟；
2.3 每孔加入5 μL 2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；
2.4 最后加入10 μL检测溶液终止反应，15分钟后，Envision 读取数据Lancesignal（665 nM）。
3. 数据处理
抑制率（%）=100－(样本值－最小值)/(最大值－最小值)×100
其中“最大值”为不加激酶的对照孔读数，“最小值”为DMSO对照孔读数。
输入GraphPad Prism5.0 作图，得到曲线及 IC50。
实验结果
表4 本发明化合物的体外酶学活性(IC50)
实验结论
由表4可以看出，本发明化合物对PI3Kα和mTOR酶均具有很好的抑制活性。
实验例1-3 本发明化合物对药物靶点放射性配体的竞争结合性实验
目的 考察测试物浓度为10 µM时，对表5所列主要非激酶药物靶点放射性配体的竞争结合性（Broad ligand profiling completedLead Profiling Screen），测试物对于这些靶点的抑制率大于50%，则认为测试物对该靶点有抑制活性；测试物对于这些靶点的抑制率小于50%，认为测试物对该靶点无抑制活性，说明测试物对这些靶点无选择性，不存在潜在副作用。
测试物
本发明化合物5，自制，其化学名称和结构式见制备实施例1。
试验方法
放射性配体结合实验（Radioligand Binding assay）
实验方法和条件参见国际药品检测解决方案服务商Eurofins Panlabs官网。
测试物浓度10μM，复孔，用放射标记配体的方法，检测测试物对表5所列靶点配体的抑制率。
实验结果
表5 本发明化合物5的配体竞争结合抑制率（%）
实验结论
由表5可知，本发明化合物5对所列的非激酶药物靶点配体的抑制率均小于50%，无抑制作用，说明本发明化合物5具有非常好的选择性，仅对激酶靶点具有良好的抑制作用。
实验例2 本发明化合物的体外细胞学抑制活性
测试物 本发明化合物，自制，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用细胞株代表的含义如下：
A549：人肺癌细胞株；
U87MG：人脑星形胶质母细胞瘤细胞株；
PC-3：人前列腺癌细胞株；
SKOV-3：人卵巢癌细胞株；
Lovo：人结肠癌细胞株；
HCT116：人结肠癌细胞株；
BT474：人乳腺导管瘤细胞株；
786-O：人肾透明细胞癌细胞株；
MCF-7：人乳腺癌细胞株；
A498：人肾癌细胞株。
实验方法
1. 试剂和化合物配制
1.1 配制磷酸缓冲液（PBS）：分别称取8g NaCl，0.2g KCl，1.44g Na2HPO4和0.24 gKH2PO4，加入800 mL 超纯水，调至pH=7.4，加入超纯水，定容至1L，高压灭菌20 min。
1.2 配制XTT检测工作液：称取100 mg 甲基四氮盐（XTT）粉末，避光溶解于300 mL加热至50℃的不含酚红的无血清 RPMI1640培养液中，过滤，分装，立即或一周内使用，所有过程需避光。
1.3 配制测试化合物
配制测试化合物储液：将化合物粉末溶解于DMSO中，浓度为10 mM。
配制测试化合物梯度稀释溶液：取10 mM 的测试化合物储液用DMSO 4倍连续梯度稀释，共10个浓度。然后分别取2μL的DMSO 稀释的化合物加到998μL含10% 胎牛血清（FBS）的培养液中，测试物最高浓度为20μM，DMSO 浓度为0.2%，共10个浓度梯度。
2. 细胞培养：
2.1 细胞复苏：
从液氮中取出细胞冻存管，置于37℃～39℃水浴中，快速融化。
将冻存液转移至15 mL 无菌离心管中，加入10倍于冻存液体积的培养液，于1000rpm，4℃离心5 min。弃除离心管中培养液，加入含10% FBS的培养液，重悬细胞，转移到培养瓶中，第二天换液。
2.2 细胞传代
取对数生长期细胞，弃除培养液，加入适量体积PBS洗一次，再加入适量体积的含0.25%胰酶和0.02% EDTA 的消化液。37℃放置2～5 min，弃去消化液，PBS洗一次。加入适量体积含10% FBS 的培养液终止消化，移液管轻轻吹打，将细胞消化后制成细胞悬液供传代和实验。
2.3 细胞冻存
取对数生长期细胞，用含0.25%胰酶和0.02% EDTA 的消化液消化细胞，制成细胞悬液，于1000 rpm、4℃离心5 min。弃去培养液，加入含10% DMSO和90% FBS 的冻存液，重悬细胞，每管2×106个细胞分装于冻存管中。将冻存管置于程序降温盒中，在－80℃放置24 h后，转移到液氮中冻存。
3. 细胞铺板
3.1 制备细胞悬液：去除培养瓶中的培养基；用PBS 润洗细胞两遍；加胰酶消化离心收集；用含10% FBS胎牛血清的培养基重悬，计数并调整到合适浓度(细胞活力必须大于90%)；细胞浓度为5×104/mL；
3.2 将细胞悬液加入96孔板每孔100 μl，置于37℃，5% CO2细胞培养箱中培养过夜。
4. 药物处理：向细胞培养板中加入稀释好的测试化合物，共三个重复，每孔100μl，终体积200μl，起始浓度为10 μM，4 倍稀释，共10个浓度梯度；放入CO2细胞培养箱中培养72小时。
5. XTT 法检测细胞活力：去除培养基，加入XTT检测工作液，150μL每孔，在37℃、5% CO2细胞培养箱中放置2小时，放入酶标仪中读取450nm吸光。
6. 数据处理
1) 抑制率（%）=(溶剂对照孔读数–测试物孔读数)/(溶剂对照孔读数–空白对照孔读数)×100%；
2) 输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC50。
实验结果
表6. 本发明化合物的体外细胞学活性(IC50，nM)
测试物 U87MG A549 PC-3 SKOV-3 Lovo
化合物5 29.48 63.16 33.73 51.17 50.15
表7 本发明化合物的体外细胞学活性(IC50，nM)
测试物 HCT116 BT474 786-O MCF-7 A498
化合物5 100.2 33.66 65.65 28.22 83.67
表8 本发明化合物的体外细胞学活性(IC50，nM)
表9 本发明化合物的体外细胞学活性(IC50，nM)
实验结论
由表6～9可以看出，本发明化合物可以有效地抑制U87MG、A549等细胞的增殖。
实验例3 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试动物 雄性SD大鼠（体重190g～260g），静脉推注给药（I.V）和灌胃给药(P.O)，每种给药途径分别采用大鼠3只。
测试物 本发明化合物，自制，其化学名称和结构见各制备实施例。
化合物5的I.V和P.O给药均采用30%DMF+50% PEG400+20%（0.9%氯化钠注射液)（用盐酸水溶液（2mol/L）适量调节pH）溶解。
化合物6的I.V和P.O给药均采用30%DMF+30%PEG400+5%0.1mol/l盐酸+45%生理盐水溶解。
化合物30的I.V给药采用30%DMF+50%PEG400+20%生理盐水溶解。P.O给药采用5%DMSO+30%聚氧乙烯蓖麻油+65%生理盐水溶解。
化合物30盐酸盐的I.V给药采用30%DMF+50%PEG400+20%灭菌注射用水溶解。
实验方法
1. 给药 测试物给药方式与剂量见下表10-1,10-2。
表10-1 测试物给药方式、剂量及体积
表10-2
2. 采血 I.V采血时间点：给药后0.083 h、0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h，
P.O采血时间点：给药后0.17 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h。
每个时间点采取100 μL左右全血，肝素钠抗凝。在8000转/分钟的高速离心机中离心6分钟分离血浆，血浆于-80 ˚C冰箱冻存。
3. 血浆样品分析 采用液液萃取法进行血浆样品处理，取20μL血浆，加入浓度为10ng/mL的BEZ-235(诺华，临床II期)叔丁基甲醚溶液600 μL作为内标，1500转/分钟涡旋10分钟，然后12000转/分钟离心5分钟，取上清液400μL于氮气下吹干，用200μL甲醇:水（7:3，V/V）复溶；LC-MS/MS分析。
实验结果 见下表11、12-1、12-2。
计算公式 绝对生物利用度F% = [AUC]last (P.O)*Dose(I.V) / [AUC]last (I.V) *Dose(P.O)。
表11 本发明化合物的大鼠PK评价结果(I.V)
表12-1 本发明化合物的大鼠PK评价结果(P.O)
表12-2 本发明化合物的大鼠PK评价结果(P.O)
AUClast代表药时曲线下面积0→t
AUCinf代表药时曲线下面积0→∞
CL代表清除率
Vss代表表观分布容积
T1/2代表半衰期
Tmax代表血药达峰时间
Cmax代表血药峰浓度
F%代表绝对生物利用度。
实验结论
由表11、12-1、12-2可看出，无论静脉注射给药或口服给药，本发明化合物具有良好的药代动力学特性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
下文中所用缩写的名称如下：
EtOAc：乙酸乙酯；
EA：乙酸乙酯；
PE：石油醚；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DCM：二氯甲烷；
DMF：二甲基甲酰胺。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，自制，制备方法如下：
将2-氨基-5溴吡啶（5.1 g, 30 mmol）、联硼酸频那醇酯（10.7 g, 45 mmol）、碳酸钾（8.3 g, 60 mmol）、四(三苯基膦)钯（693 mg, 0.6 mmol）加入到150 mL二氧六环和2 mL水中，在氮气保护下回流反应4小时。冷却到室温，过滤，浓缩，粗品溶于300 mL二氯甲烷，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至剩余少量溶剂时，向其中加入石油醚析出黄色固体，过滤，得到产物（1.8 g）。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺，购自南京药石药物研发有限公司；
(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸，购自J&K Scientific Ltd.公司；
(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸，购自J&K Scientific Ltd.公司；
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶，购自南京药石药物研发有限公司。
实施例1 9-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物5）的制备
1）6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯
将4,6-二氯-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(5.4 g, 20 mmol)（其制备方法参见WO2013/2071698说明书第38页）、间三氟甲基苯胺(4.5 g, 28 mmol) 和碳酸钾(5.5 g, 40 mmol)加入到150 mL叔丁醇中，加热至90 ℃反应18小时。将反应液冷却至室温后旋干，加入300mL水，将所得固体过滤，用乙酸乙酯和石油醚(1/20，50 mL)洗涤，得到6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯，为黄色固体(6.0 g)。
2）6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸
将6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(3.95 g, 10mmol)溶于50 mL甲醇和50 mL四氢呋喃中，滴加氢氧化锂(1.26 g, 30 mmol)的水(50 mL)溶液。滴加完毕后，在室温下反应4小时。将反应液浓缩，加入200 mL水，用盐酸调节pH值至3，将所得固体过滤，真空干燥得到黄色固体(3.6 g)。
3）N-(4-甲氧苄基)-6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺
将6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸(3.6 g, 9.8 mmol)悬浮于50 mL氯化亚砜中，搅拌加热至75 ℃保持反应4小时。自然冷却至室温，浓缩，得到黄色固体。将其分散于100 mL四氢呋喃中，在0 ℃下滴入三乙胺(3.03 g, 30 mmol)和对甲氧基苄胺(1.6 g, 13 mmol)的混合物。将反应液在室温下搅拌4小时，旋蒸除去溶剂，向残余物加入300 mL水，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚(体积比1/10, 100 mL)洗涤，干燥，得到N-(4-甲氧苄基)-6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺，为淡黄色固体(4.5g)。
4）9-氯-3-(4-甲氧基苄基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
N-(4-甲氧苄基)-6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺(4.5 g,9.2 mmol)悬浮于氯甲酸乙酯(50 mL)中，加热至90 ℃，搅拌120小时。旋蒸除去挥发性物质，硅胶柱层析(EtOAc/PE=0~1/4)分离得到9-氯-3-(4-甲氧基苄基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮，为黄色油状物(700 mg)。
5）9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将9-氯-3-(4-甲氧基苄基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(700 mg, 1.36 mmol)溶于乙腈(40 mL)和水(10 mL)中，在室温下分批加入硝酸铈铵(2.9 g, 5.65 mmol)。将反应液在室温下搅拌18小时后旋蒸除去溶剂，粗品硅胶柱层析(EtOAc/PE=0~1/4)分离得到黄色固体(400 mg)。
6）9-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮
将9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(400mg, 1 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(440 mg, 2.0mmol)、碳酸钾(414 mg, 3.0 mmol)和四(三苯基膦)钯(58 mg, 0.05 mmol) 加入到40 mL二氧六环和2 mL水中，在氮气保护下回流反应18 h，冷却到室温，用硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶柱层析(EtOAc/PE=0~10/1)分离得到粗品，用甲醇洗涤，得9-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮，为黄色固体(56 mg)。
分子式：C22H13F3N6O2 LC-MS(m/e)：451.1(M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (br. s., 1H), 9.26 (s, 1H), 8.33(m, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (br. s., 1H),7.70 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.24 (m, 1H)。
实施例2 9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物2）的制备
将9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg, 0.77 mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(118 mg, 0.77 mmol)、碳酸钾(317 mg, 2.3mmol)和四(三苯基膦)钯(58 mg, 0.05 mmol)加入到40 mL二氧六环和2 mL水中，在氮气保护下回流反应18 h，冷却到室温，用硅藻土过滤，所得滤液加入食盐，析出固体，抽滤得粗品，依次用水、乙酸乙酯和甲醇洗，得9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(150 mg)。
分子式：C23H14F3N5O3 LC-MS(m/e)：466.1(M+H)
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6) δ: 12.32(br. s., 1H), 9.33(s, 1H), 8.45(d, J =9.2, 1H), 8.35(m, 2H), 7.89(m, 2H), 7.74(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.65(m, 1H),3.89(s, 3H)。
实施例3 9-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物17）的制备
将9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg, 0.77 mmol)、(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(119 mg, 0.77 mmol)、碳酸钾(317 mg, 2.3mmol)和四(三苯基膦)钯(45 mg, 0.04 mmol)加入到40 mL二氧六环和2mL水中，在氮气保护下回流反应18 h，冷却到室温，用硅藻土过滤，浓缩，加水40mL，过滤得到粗品，依次用乙酸乙酯（30mL）和甲醇（10mL）洗涤，得9-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(150 mg)。
分子式：C22H13F3N6O3 LC-MS(m/e)：467.1(M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (br. s., 1H), 9.35(s, 1H), 8.51 (d,J = 8.8 1H), 8.37 (d, J = 8.8, 1H), 8.31(s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.70~7.83 (m,3H), 3.96 (s, 3H)。
实施例4 9-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物20）的制备
将9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg, 0.77 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(170 mg,0.77 mmol)、碳酸钾(317 mg, 2.3 mmol)和四(三苯基膦)钯(45 mg, 0.04 mmol) 加入到40 mL二氧六环和2 mL水中，在氮气保护下回流反应18 h，冷却到室温，浓缩，加入400mL水，过滤得到粗品。将粗品溶于20mL 6M浓盐酸中，用二氯甲烷洗涤（4×50mL），将水相滴加到碳酸钠水溶液中，过滤，水洗，粗品用甲醇洗涤，得9-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(160 mg)。
分子式：C21H12F3N7O2 LC-MS(m/e)：452.1(M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (br. s., 1H), 9.29(s, 1H), 8.38 (d,1H), 8.24 (d, J = 9.2, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.70~7.84 (m, 4H), 7.14 (s, 2H)。
实施例5 9-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物30）的制备
将9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg, 0.77 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(188 mg, 0.77 mmol)、碳酸钾(317 mg, 2.3 mmol)和四(三苯基膦)钯(45 mg, 0.04mmol)加入到40 mL二氧六环和2mL水中，在氮气保护下回流反应18 h，冷却到室温，浓缩，加水40 mL，过滤得到粗品。将粗品溶于10 mL 6N盐酸中，用DCM洗涤（4×50mL），水相滴加到碳酸钠水溶液中，过滤，水洗，粗品用甲醇洗涤，得9-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(170 mg)。
分子式：C24H13F3N6O3 LC-MS(m/e)：475.1(M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.84 (br. s., 1H), 9.31 (s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.24 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.52 (s, 3H), 6.50 (s,1H)。
化合物30盐酸盐的合成
将化合物30（43mg，0.09mmol）分散在10mL甲醇中，加入0.1mL浓盐酸，搅拌1小时，真空浓缩得到化合物30的盐酸盐。
实施例6 2-(4-(9-(氨基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(化合物41)的制备
1) 2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈
将2-(4-硝基苯基)乙腈(4.86 g, 30 mmol)溶于50mL二氯甲烷中，向其中滴加30mL氢氧化钠(3.6 g, 90 mmol)的水溶液，然后向其中滴加碘甲烷(10.65 g, 75 mmol)。滴加完毕后，在室温下避光反应16小时。加入50 mL水和100 mL 二氯甲烷，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析(EtOAc/PE=0~1/20)得到淡黄色固体2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈(4.5 g)。
2) 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈
将2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈(4.5 g, 23.6 mmol)加到反应瓶中，依次加入Pd/C (450 mg) 和50 mL乙酸乙酯，体系抽真空，通入氢气，在室温下反应15小时，所得反应液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，所得滤液浓缩得到无色油状物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(3.5 g)。
3) 6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯
将4,6-二氯-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯 (5.9 g, 21.9 mmol)和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(3.5 g, 21.9 mmol) 溶于100mL叔丁醇中，加入碳酸钾(6.0 g, 43.8 mmol)，加热至回流反应15小时。反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物加入100 mL水和100 mL DCM，分液，水相用100 mL DCM萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析(EtOAc/PE=0~1/2)得到淡黄色固体6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(6.9 g)。
4) 6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-N-(4-甲氧苄基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺的制备
将6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(6.9 g,17.5 mmol)溶于50mL甲醇和50mL四氢呋喃中，室温下滴加50mL氢氧化锂(2.2 g, 52.4mmol)的水溶液。滴加完毕后，在室温下反应4小时。将反应液浓缩，加入200mL水，用盐酸调节pH值至2～3，将所得固体过滤，真空干燥得到黄色固体。然后将其分散于100mL二氯甲烷中，加入0.05mL DMF。在冰浴下，向其中滴加草酰氯(4.2 g, 33.3 mmol)，滴加完毕后升至室温反应4小时，减压蒸除溶剂并用100mL二氯甲烷溶解，冰浴下滴入三乙胺(5.0 g, 49.8mmol) 和对甲氧基苄胺(2.7 g, 19.9 mmol) 的混合物。滴加完毕后，反应液在室温下反应15小时，加入50 mL水和100 mL DCM，分液，水相用100 mL DCM萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(EtOAc/PE=1/10~3/2)得到淡黄色固体(4.0 g)。
5) 2-(4-(9-氯-3-(4-甲氧苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈
将氢化钠(1.0 g, 25 mmol)悬浮于25 mL DMF中，室温下往其中慢慢滴入6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-N-(4-甲氧苄基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺(2.43 g, 5mmol)的DMF溶液 (25 mL)，滴加完毕后升温至60℃反应1小时。冰浴下将氯甲酸乙酯(1.36g, 12.5 mmol)缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后升温至60℃反应16小时。冷却至室温后缓慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析(EtOAc/PE=0～1/5)，得到淡黄色固体(1.2 g)。
6) 2-(4-(9-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈
将 2-(4-(9-氯-3-(4-甲氧苄基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(1.2 g, 2.3 mmol) 溶于乙腈(80 mL)和水(20mL)中，在室温下分批加入硝酸铈铵(5.1 g, 9.4 mmol)。反应液在室温下反应16小时后浓缩，加入100 mL水，过滤，固体用EA和PE(1:1)洗涤，真空干燥，得到黄色固体(600 mg)。
7) 2-(4-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈
将2-(4-(9-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(392 mg, 1.0 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺 (440 mg, 1.0 mmol，含量50%)和四(三苯基膦)钯 (46 mg, 0.04 mmol) 溶于40mL二氧六环中，往其中加入碳酸钾(276 mg, 2 mmol)的1 mL水溶液。在氮气保护下于100℃反应15～18小时，然后冷却到室温，浓缩，过滤，水洗，粗品依次用乙酸乙酯、甲醇洗涤，得到淡黄色固体2-(4-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈 (150 mg)。
分子式：C25H19N7O2 LC-MS(m/e)：450.1(M+H)
1H NMR(400Mz, DMSO-d 6 ) δ: 12.19(br. s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.30(d, J =8.8, 1H), 8.17(d, J = 8.8, 1H), 7.97(m, 1H), 7.59(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.20(m, 1H), 6.32~6.40(m, 3H), 1.73(s, 6H)。
实施例7 9-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物6)的制备
1) 6-氯-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺
将6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(3.95g, 10mmol)溶于50mL甲醇和50mL四氢呋喃中，滴加50mL氢氧化锂(1.26g, 30mmol)的水溶液，滴加完毕后，室温搅拌4小时，将反应液浓缩，加入200mL水，用盐酸调pH值为2~3，抽滤，干燥。
将所得固体和甲胺盐酸盐(924mg, 13.7mmol)置于40mL DMF中，加入三乙胺(5.99g, 58.8mmol)，然后加入HATU(5.6g, 14.7mmol)，将反应液在室温下搅拌4小时，加300mL水，抽滤，滤饼经水洗，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚 = 0～1/1)分离得6-氯-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基-1,5-萘啶-3-甲酰胺，为淡黄色固体(2.5g)。
2) 9-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶)-2,4(1H,3H)-二酮
将氢化钠(1.3g, 33mmol)悬浮于40mL DMF中，在0℃下，将6-氯-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基-1,5-萘啶-3-甲酰胺(2.5g, 6.6mmol)的DMF(60mL)溶液缓慢滴入，滴加完毕后升至室温搅拌1小时，冰水浴下，将氯甲酸乙酯(1.8g, 16.5mmol)缓慢滴加至反应液中，完毕后升至60℃搅拌16小时，然后冷却至室温加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并将其用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚= 0～1/5)得黄色油状物(1.2g)。
3) 9-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮
将9-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮 (609mg, 1.5mmol)、 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(660mg, 1.5 mmol，含量50%)和四(三苯基膦)钯(70mg, 0.06mmol)加入到40mL二氧六环中，加入20mL 碳酸钾(621mg, 4.5mmol)水溶液，在氮气保护下，在105℃反应18小时，然后冷却，用硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚= 0～10/1)得到粗品，将其溶于50mL 6M盐酸，用二氯甲烷洗涤，水相滴加至碳酸钠水溶液中，抽滤，依次用水、甲醇洗涤，干燥，得9-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg)。
1H NMR(400Mz, DMSO-d 6 ) δ: 9.33(s, 1H), 8.34(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.71(m, 2H), 6.78(m, 1H), 6.47(s, 2H),6.25(m, 1H), 3.37(s, 3H)。

Claims (13)

1.通式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体：
X、Y分别为O；
A和B分别为CH；
R1为任选被1～3个R7a取代的6～10元芳基；
R2为任选被1～3个R7b取代的5～6元单杂芳基或9～10元稠杂芳基；
R3为氢；
R4为氢或C1-6烷基；
R7a、R7b分别独立地为
(1)-(CH2)nNR8aR8b，或
(2)任选被1～3个选自卤素原子中的取代基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R8a、R8b分别独立地为氢；
n为0。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体：
X、Y分别为O；
A和B分别为CH；
R1为任选被1～3个R7a取代的苯基；
R2为任选被1～3个R7b取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、喹啉基；
R3为氢；
R4为氢，甲基或乙基；
R7a、R7b分别独立地为
(1)-NR8aR8b，或
(2)任选被1～3个选自卤素原子中的取代基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R8a、R8b分别独立地为氢。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其选自如下化合物：
4.药物组合物，该组合物含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体以及一种或多种药用载体，该组合物任选进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为：
(1)抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；
(2)生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；
(3)抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；
(4)有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；
(5)抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；
(6)烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；
(7)金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；
(8)拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；
(9)免疫抑制剂类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；
(10)嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；
(11)抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；或
(12)肾上腺皮质抑制剂氨鲁米特。
5.权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述增殖性疾病为癌症或非癌性增殖性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤；所述非癌性增殖性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
6.权利要求5所述的用途，其中，所述肺癌为非小细胞性肺癌或者小细胞肺癌。
7.权利要求5所述的用途，其中，所述胶质瘤选自胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤。
8.权利要求5所述的用途，其中，所述淋巴瘤为组织细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
9.权利要求5所述的用途，其中，所述雌性生殖道癌为子宫颈癌或子宫内膜癌。
10.权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备治疗和/或预防原位癌的药物中的用途。
11.权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备治疗和/或预防肉瘤的药物中的用途。
12.权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备治疗和/或预防实体瘤的药物中的用途。
13.权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备治疗和/或预防卵巢癌的药物中的用途。
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