CN104856965B - 一种注射用胸腺肽的冻干方法 - Google Patents
一种注射用胸腺肽的冻干方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104856965B CN104856965B CN201510288309.XA CN201510288309A CN104856965B CN 104856965 B CN104856965 B CN 104856965B CN 201510288309 A CN201510288309 A CN 201510288309A CN 104856965 B CN104856965 B CN 104856965B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- temperature
- injection
- sample
- freeze
- peptide solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤‑35℃；在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于‑15℃；再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于‑40℃；再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。与现有技术相比，本发明得到的注射用胸腺肽样品具有较好的复溶性，实施例1中平均复溶时间为3s，摇匀条件下平均复溶时间为2s。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种注射用胸腺肽的冻干方法。
背景技术
胸腺肽又名胸腺素或胸腺因子，是由健康猪或小牛胸腺组织中提取的分子量小于5000道尔顿的具有生理活性的多肽，胸腺肽主要活性成分是由28个氨基酸组成的胸腺肽α1(Tα1)。
临床上胸腺肽用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗，具体包括各型重症肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎及肝硬化等；带状疱疹、生殖器疱疹、尖锐湿疣等；3.支气管炎、支气管哮喘、肺结核、预防上呼吸道感染等；各种恶性肿瘤前期及化疗，放疗合用并用；红斑狼疮、风湿性及类风湿性疾病、强直性脊柱炎、格林巴利综合征等；再生障碍性贫血、白血病、血小板减少症等；7.病毒性角膜炎、病毒性结膜炎、过敏性鼻炎等；老年性早衰、妇女更年期综合征等；多发性疖肿及面部皮肤痤疮等，银屑病、扁平苔癣、鳞状细胞癌及上皮角化症等；儿童先天性免疫缺陷症等。
现有的胸腺肽给药方式包括皮下或肌内注射以及口服。注射用胸腺肽通常由冻干胸腺肽溶液得到，现有技术中注射用胸腺肽冻干工艺包括：将盛装有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内；将制品温度降至-40℃以下开始抽真空，预冻约240min；待真空度低于150ubar，以3℃/h的速度从-40℃以下升至40℃，周期约1800min；在40℃保温约400min；关闭真空泵，停止真空，压塞、岀箱。这种冻干工艺得到的注射用胸腺肽成品复溶性差，20mg的冻干样品加入2mL注射用水的平均复溶时间为72s，摇匀条件下的复溶时间为48s。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用胸腺肽的冻干方法，本发明提供的方法冻干得到的注射用胸腺肽成品复溶性能好。
本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：
将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；
在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；
待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃；
再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于-40℃；
再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。
优选的，所述预冻的时间为120min～180min。
优选的，所述预冻的真空度为50～150ubar。
优选的，所述升温至第二温度的升温速率为3℃/h～7℃/h。
优选的，所述第二温度为-15℃～0℃。
优选的，所述第二温度降至第三温度的时间优选为300min～600min。
优选的，所述第三温度为-50℃～-40℃。
优选的，所述第三温度升温至第四温度的时间为800～1000min。
优选的，所述第四温度为40℃～50℃。
优选的，所述保温的时间为120℃～180℃。
本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃；再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于-40℃；再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。与现有技术相比，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品具有较好的复溶性，本发明实施例的实验结果表明，本发明得到的注射用胸腺肽样品的在不摇动的条件下平均复溶时间为3s，摇匀条件下平均复溶时间为2s。
而且，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品无样品萎缩现象和蜂窝状样品出现，保证了有效期内产品的质量。本发明提供的方法使得注射用胸腺肽用药更安全，适宜工业化大批量生产。
具体实施方式
本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：
将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；
在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；
待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃；
再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于-40℃；
再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。
与现有技术相比，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品具有较好的复溶性。而且，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品无样品萎缩现象和蜂窝状样品出现，保证了有效期内产品的质量。本发明提供的方法使得注射用胸腺肽用药更安全，适宜工业化大批量生产。
本发明将胸腺肽溶液样品的温度降至第一温度，所述第一温度≤-35℃。在本发明的实施例中，可具体在真空冷冻干燥机中对胸腺肽溶液样品进行冻干，制备注射用胸腺肽成品。在本发明中，所述第一温度优选为-50℃～-35℃，更优选为-45℃～-40℃。在本发明中，所述胸腺肽溶液的质量浓度优选为5mg/mL～20mg/mL，更优选为8mg/mL～15mg/mL，最优选为10mg/mL～15mg/mL。本发明对所述胸腺肽溶液的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的胸腺肽溶液即可。在本发明中，所述降温至第一温度的降温速率优选为13～17℃/h。
降温至第一温度后，本发明在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻。在本发明的实施例中，在降温至第一温度后，具体可开启真空泵开始抽真空，进行预冻。在本发明中，所述预冻的真空度优选为800ubar；所述预冻的时间优选为120min～180min，更优选为135min～165min，最优选为145min～155min。在本发明的实施例中，在预冻的过程中，优选以上述降温速率继续降温，直至预冻过程结束。
待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃。本发明优选在真空度降至200ubar～500ubar时，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，更优选为300ubar～450ubar，更优选为350ubar～400ubar。在本发明中，所述第二温度优选为-15℃～0℃，更优选为-10℃～-5℃；所述升温至第二温度的升温速率优选为3℃/h～7℃/h，更优选为4℃/h～6℃/h，最优选为5℃/h。在本发明中，所述升温至第二温度的时间优选为500min～700min，更优选为550min～650min，最优选为600min。
升温至第二温度后，本发明再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于-40℃。在本发明中，所述第三温度优选为-50℃～-40℃，更优选为-48℃～-42℃，最优选为-45℃；所述第二温度降温至第三温度的时间优选为300min～600min，更优选为320min～500min，最优选为350min～400min。在本发明中，所述第二温度降温至第三温度的过程中，真空度优选小于800ubar。
降温至第三温度后，本发明再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。在本发明中，所述第三温度升温至第四温度的过程中，真空度优选小于200ubar。在本发明中，所述第四温度优选为40℃～50℃，更优选为42℃～48℃，最优选为45℃；所述第三温度升温至第四温度的时间优选为600～800min。在本发明中，所述保温的时间优选为120min～180min，更优选为135min～165min，最优选为140min～150min；所述保温的真空度优选为50～150ubar。
本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃；再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于-40℃；再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。与现有技术相比，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品具有较好的复溶性，本发明实施例的实验结果表明，本发明得到的注射用胸腺肽样品的在不摇动的条件下平均复溶时间为3s，摇匀条件下平均复溶时间为2s。
而且，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品无样品萎缩现象和蜂窝状样品出现，保证了有效期内产品的质量。本发明提供的方法使得注射用胸腺肽用药更安全，适宜工业化大批量生产。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的注射用胸腺肽的冻干方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将配制好的浓度为10mg/mL的胸腺肽溶液灌装1000支，装量为2.0mL，半压塞；
将盛有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-35℃，开始抽真空的真空度小于800ubar，预冻120min；
待真空度低于500ubar后，以3℃/h的升温速度将制品温度从-35℃升至-15℃，周期约350min；
再将制品温度降至-40℃，降温用时约350min；
最后将制品温度升温至40℃，在40℃的条件下保温120min；
保温完成后，关闭真空泵，停止真空压塞、岀箱，得到注射用胸腺肽成品。
本发明检测得到的注射用胸腺肽成品的质量，观察样品有萎缩的比例、样品外观有蜂窝状的比例、向样品中加入2mL注射用水的平均复溶时间以及注射2mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的实验结果。
实施例2
将配制好的浓度为10mg/mL的胸腺肽溶液灌装1000支，装量为2.0mL，半压塞；
将盛有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-35℃，开始抽真空的真空度小于800ubar，预冻180min；
待真空度低于500ubar后，以7℃/h的升温速度将制品温度从-35℃升至-15℃，周期约172min；
再将制品温度降至-40℃，降温用时约500min；
最后将制品温度升温至45℃，在45℃的条件下保温150min；
保温完成后，关闭真空泵，停止真空压塞、岀箱，得到注射用胸腺肽成品。
本发明检测得到的注射用胸腺肽成品的质量，观察样品有萎缩的比例、样品外观有蜂窝状的比例、向样品中加入2mL注射用水的平均复溶时间以及注射2mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的实验结果。
实施例3
将配制好的浓度为10mg/mL的胸腺肽溶液灌装1000支，装量为2.0mL，半压塞；
将盛有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-35℃，开始抽真空小于800ubar，预冻150min；
待真空度低于500ubar后，以5℃/h的升温速度将制品温度从-35℃升至-15℃，周期约240min；
再将制品温度降至-40℃，降温用时约600min；
最后将制品温度升温至42℃，在45℃的条件下保温180min；
保温完成后，关闭真空泵，停止真空压塞、岀箱，得到注射用胸腺肽成品。
本发明检测得到的注射用胸腺肽成品的质量，观察样品有萎缩的比例、样品外观有蜂窝状的比例、向样品中加入2mL注射用水的平均复溶时间以及注射2mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的实验结果。
比较例
将配制好的浓度为10mg/mL的胸腺肽溶液灌装1000支，装量为2.0mL，半压塞；
将盛装有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-40℃以下，开始抽真空，预冻约240min；
待真空度低于150ubar，以3℃/h的升温速度从-40℃以下升至40℃，周期约1800min；
在40℃保温约400min，保温后关闭真空泵，停止真空，压塞、岀箱，得到注射用胸腺肽成品。
本发明检测得到的注射用胸腺肽成品的质量，观察样品有萎缩的比例、样品外观有蜂窝状的比例、向样品中加入2mL注射用水的平均复溶时间以及注射2mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的实验结果。
表1 本发明实施例和比较例得到的实验结果
| 检查项目 | 比较例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 冻干后样品数 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 有萎缩的样品数量 | 72 | 0 | 0 | 0 |
| 外观有蜂窝状的样品数量 | 421 | 0 | 0 | 0 |
| 平均复溶时间(秒) | 72 | 3 | 8 | 5 |
| 摇匀条件下的平均复溶时间 | 48 | 2 | 5 | 3 |
由表1可以看出，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽成品无萎缩、无蜂窝状样品，且平均复溶时间大大降低。
由以上实施例可以看出，本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃；再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于-40℃；再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。与现有技术相比，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品具有较好的复溶性，得到的注射用胸腺肽成品中无样品萎缩现象和蜂窝状样品出现，保证了有效期内产品的质量。本发明提供的方法使得注射用胸腺肽用药更安全，适宜工业化大批量生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：
将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度为-50℃～-35℃；
在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻，所述预冻的时间为120min～180min；
待真空度低于500μbar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述升温至第二温度的升温速率为3℃/h～7℃/h；所述第二温度为-15℃～0℃；
再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第二温度降至第三温度的时间为300min～600min；所述第三温度为-50℃～-40℃；
再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第三温度升温至第四温度的时间为800～1000min；所述第四温度为40℃～50℃；所述保温的时间为120min～180min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510288309.XA CN104856965B (zh) | 2015-05-29 | 2015-05-29 | 一种注射用胸腺肽的冻干方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510288309.XA CN104856965B (zh) | 2015-05-29 | 2015-05-29 | 一种注射用胸腺肽的冻干方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104856965A CN104856965A (zh) | 2015-08-26 |
| CN104856965B true CN104856965B (zh) | 2018-07-20 |
Family
ID=53903441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510288309.XA Active CN104856965B (zh) | 2015-05-29 | 2015-05-29 | 一种注射用胸腺肽的冻干方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104856965B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1712064A (zh) * | 2004-06-23 | 2005-12-28 | 北京赛生药业有限公司 | 高浓度胸腺肽溶液的制备方法及大规格胸腺肽制剂 |
| CN101934068A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-01-05 | 武汉华龙生物制药有限公司 | 胸腺肽注射液的制备方法 |
| CN102247319A (zh) * | 2011-08-03 | 2011-11-23 | 海南中和药业有限公司 | 一种含有胸腺法新的药用组合物及其制备方法 |
| CN102762196A (zh) * | 2009-11-24 | 2012-10-31 | 基立福疗法公司 | 冻干方法、组合物和试剂盒 |
| CN102949356A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-03-06 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种含有胸腺法新的冻干制剂 |
| CN104127863A (zh) * | 2014-08-06 | 2014-11-05 | 北京美迪康信医药科技有限公司 | 一种含有胸腺肽的药物组合物及其制剂 |
-
2015
- 2015-05-29 CN CN201510288309.XA patent/CN104856965B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1712064A (zh) * | 2004-06-23 | 2005-12-28 | 北京赛生药业有限公司 | 高浓度胸腺肽溶液的制备方法及大规格胸腺肽制剂 |
| CN102762196A (zh) * | 2009-11-24 | 2012-10-31 | 基立福疗法公司 | 冻干方法、组合物和试剂盒 |
| CN101934068A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-01-05 | 武汉华龙生物制药有限公司 | 胸腺肽注射液的制备方法 |
| CN102247319A (zh) * | 2011-08-03 | 2011-11-23 | 海南中和药业有限公司 | 一种含有胸腺法新的药用组合物及其制备方法 |
| CN102949356A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-03-06 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种含有胸腺法新的冻干制剂 |
| CN104127863A (zh) * | 2014-08-06 | 2014-11-05 | 北京美迪康信医药科技有限公司 | 一种含有胸腺肽的药物组合物及其制剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 胸腺肽剂型的研究进展;张庆云等;《武警医学院学报》;20080131;第17卷(第1期);65-67 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104856965A (zh) | 2015-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11660343B2 (en) | Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations | |
| EP2373293B2 (en) | Compositions with reduced dimer formation | |
| RU2764630C2 (ru) | Способы и композиции для предотвращения или минимизации эпителиально-мезенхимального перехода | |
| Pardeshi et al. | Process development and quality attributes for the freeze-drying process in pharmaceuticals, biopharmaceuticals and nanomedicine delivery: A state-of-the-art review | |
| CN101249043B (zh) | 人生长激素和人表皮生长因子组合物在美容中的应用 | |
| CN102670522B (zh) | 含有重组人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子融合蛋白的药物制剂及其制备 | |
| CN103736078B (zh) | mPEG‑HM‑3多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途 | |
| Kommineni et al. | Freeze-drying for the preservation of immunoengineering products | |
| CN101693016B (zh) | 通用的注射用重组人血清白蛋白融合蛋白制剂配方 | |
| CN109172530B (zh) | 含有缩宫素的药物组合物及其制备方法 | |
| CN104856965B (zh) | 一种注射用胸腺肽的冻干方法 | |
| CN103720667A (zh) | Ap-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途 | |
| WO2016045530A1 (zh) | 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针 | |
| CN1883707A (zh) | 重组腺病毒的冻干制剂及其制备方法 | |
| EP2954894A1 (en) | Stable nocathiacin lyophilized powder injection agent | |
| CN109745544B (zh) | 稳定的缩宫素药物组合物及其制备方法 | |
| CN114931557B (zh) | 一种冻干保护剂、疫苗冻干制剂及其制备方法 | |
| CN112107678B (zh) | 一种含有胸腺法新的冻干组合物及其制备方法 | |
| CN113368063B (zh) | 一种注射用重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白冻干制剂及其制备方法 | |
| CN110974789B (zh) | 一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法 | |
| CN103230373A (zh) | 一种注射用右兰索拉唑冻干粉及其制备方法 | |
| CN106913531B (zh) | 一种吗替麦考酚酯冻干组合物及其制备方法 | |
| CN101376022B (zh) | 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物 | |
| CN109364030A (zh) | 一种注射用硼替佐米冻干粉针及其制备工艺 | |
| CN107616967A (zh) | 一种双辅料注射用埃索美拉唑钠冻干粉针剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Yueyang economic and Technological Development Zone Industrial Park Road 414100 Hunan Kanwan chisi city in Yueyang Province Applicant after: Hunan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Chengguan town of Yueyang County in Hunan province 414000 Yueyang Rong Road (county eco industrial park No. 3) Applicant before: Hunan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |