[go: up one dir, main page]

CN104844601A - 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法 - Google Patents

一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104844601A
CN104844601A CN201510229284.6A CN201510229284A CN104844601A CN 104844601 A CN104844601 A CN 104844601A CN 201510229284 A CN201510229284 A CN 201510229284A CN 104844601 A CN104844601 A CN 104844601A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optically active
benzylidene
indole
indolones
phosphoric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510229284.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104844601B (zh
Inventor
毛侦军
莫凡
林旭锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201510229284.6A priority Critical patent/CN104844601B/zh
Publication of CN104844601A publication Critical patent/CN104844601A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104844601B publication Critical patent/CN104844601B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法。它是以3-（2-吡咯烷-1-基）苯亚甲基-2-吲哚酮类或3-（2-哌啶-1-基）苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物为原料，以手性螺环磷酸和无水氯化镁为催化剂，在氮气保护，分子筛存在下，在有机溶剂中，于70－90oC反应3～10小时，经纯化分离获得光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为药物合成的中间体及活性成分使用。

Description

一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种手性螺环磷酸和路易斯酸共催化合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法。
背景技术
大量手性的含螺环氧化吲哚骨架的化合物广泛存在于天然产物和药物中，它们含有重要生物活性而越来越受到人们的关注,参见【(a)M.Rottmann,C.McNamara,etc.,Science,2010,329,1175-1180；(b)Y.Huang,C.Zheng,G.Zhao,RSC Adv,2013,3,16999-17002；(c)L.Hong,R.Wang,Adv.Synth.Catal.,2013,355,1023-1052；(d)D.Cheng,Y.Ishihara,B.Tan,C.F.Barbas,III,ACS Catalysis,2014,4,743-762。含有螺环氧化吲哚骨架的天然产物和手性药物有，比如天然产物生物碱(Gelsemine)，肿瘤抑制因子p53抑制剂(MI209)，抗疟药物(NITD609)，植物保护素((S)-Spirobrassinin)等，参见【(a)Lin,H.；Danishefsky,S.J.Angew.Chem.,Int.Ed.2003,42,36-51；(b)Shangary,S.；Qin,D.；McEachern,D.；et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,3933-3938；(c)Rottmann,M.；McNamara,C.；Yeung,B.K.S.；et al.Science.2010,329,1175-1180；(d)Pedras M.S.C.；Sarwar M.G.；Suchy M.；et al.Phytohemistry,2006,67,1503-1509】。有关非手性的合成方法是氯化铁催化，比如Org.Lett.2012,14,4054。不对称催化也已经有报道，比如Chem.Eur.J.,2014，21:1632–1636，但是底物范围仍然有限。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法。
本发明的合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法，是以3-(2-吡咯烷-1-基)苯亚甲基-2-吲哚酮类或3-(2-哌啶-1-基)苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物为原料，以手性螺环磷酸和无水氯化镁为催化剂，在氮气保护，分子筛存在下，在有机溶剂中，于70－90℃反应3～10小时，经纯化分离获得光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物；所述的手性螺环磷酸催化剂和3-(2-吡咯烷-1-基)苯亚甲基-2-吲哚酮类或3-(2-哌啶-1-基)苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物的摩尔比为1～10：100；所述的无水氯化镁和手性螺环磷酸的摩尔比为1：4；
反应式为：
式中：R1选自氢、C1～C4的烷基或烷氧基、卤素、硝基；R2选自甲基、乙基、苄基；
所述的手性螺环磷酸催化剂是具有结构式(1)的左旋或右旋的光学活性化合物：
本发明中，所述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、甲苯、二甲苯或苯。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)反应条件温和、操作简便；
2)反应通用性强，产物具有良好的生物活性，可以作为药物合成的中间体及活性成分使用；
3)对映选择性高。
具体实施方法
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在氮气保护下，向一反应瓶中加入式(1)的(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(9-菲基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸催化剂催化剂(0.1mmol)和无水氯化镁(0.025mmol),以及5毫升甲苯，100毫克的分子筛粉末，室温搅拌0.5小时，再加入2-氧代-3(-(2-吡咯烷-1基)苯亚甲基)二氢吲哚-1-羧酸甲酯(1.0mmol)，控制反应温度在80度。在TLC下检测反应过程，3小时反应完毕。反应结束后直接用硅胶柱层析，得到光学活性(3S,3a'S)-2-氧代-1',2',3',3a'-四氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[1,2-a]喹啉]-1-羧酸甲酯，产率82％。产物光学纯度用HPLC测定是90％ee。HPLCanalysis:Chiralpak AD-H(hexane/i-PrOH＝90/10,0.8mL/min),tR(major)＝12.4min,tR(minor)＝16.8min；[α]D 20＝42.9(c＝1.2,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),6.67-6.63(m,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.05(s,3H)3.77(q,J＝9.6Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.75(d,J＝15.6Hz,1H),1.92-1.81(m,3H),0.93-0.88(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝177.26,151.34,143.46,139.02,129.64,128.39,128.11,127.99,124.95,124.51,117.83,115.90,114.51,110.26,62.88,53.94,47.09,46.79,37.76,27.04,23.24；IR(film):γ＝2965,1760,1738,1604,1479,1462,1360,1287,1243,1160,1072,746cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd forC21H20N2O3348.1474,found 348.1476.
产物结构是：
实施例2～3
如实施例1投料过程，其中改变有机溶剂的种类，可以得到以下实验结果：
1,2-二氯乙烷溶剂中反应，得到产物的产率90％，产物光学纯度71％。
四氯化碳溶剂中反应，得到产物的产率80％，产物光学纯度85％。
实施例4
在氮气保护下，向一反应瓶中加入式(1)的(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(9-菲基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸催化剂催化剂(0.1mmol)和无水氯化镁(0.025mmol),以及5毫升甲苯，100毫克的分子筛粉末，室温搅拌0.5小时，再加入2-氧代-5-硝基-3(-(2-吡咯烷-1基)苯亚甲基)二氢吲哚-1-羧酸甲酯(1.0mmol)，控制反应温度在80度。在TLC下检测反应过程，6小时反应完毕。反应结束后直接用硅胶柱层析，得到光学活性(3S,3a'S)-2-氧代-5硝基-1',2',3',3a'-四氢-5'H-螺[二氢吲哚-3,4'-吡咯并[1,2-a]喹啉]-1-羧酸甲酯，产率85％。产物光学纯度用HPLC测定是97％ee。HPLC analysis:Chiralpak OD-H(hexane/i-PrOH＝70/30,0.8mL/min),tR(major)＝19.9min,tR(minor)＝38.2min；[α]D 20＝15.2(c＝0.7,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.21(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(q,J＝12.8Hz,1H),4.09(s,3H)3.90(q,J＝9.6Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.34-3.28(m,1H),2.78(d,J＝15.6Hz,1H),1.97-1.85(m,3H),0.87-0.82(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝176.13,150.97,145.04,144.14,143.03,129.66,129.50,128.77,124.58,120.12,116.77,116.62,114.66,110.89,62.77,54.49,47.04,46.93,37.73,27.08,23.09；IR(film):γ＝2959,1770,1743,1604,1525,1305,1249,1155,1030,739cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd for C21H19N3O5393.1325,found393.1326.
产物结构是：
实施例5
在氮气保护下，向一反应瓶中加入式(1)的(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(9-菲基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸催化剂催化剂(0.1mmol)和无水氯化镁(0.025mmol),以及5毫升甲苯，100毫克的分子筛粉末，室温搅拌0.5小时，再加入2-氧代-3(-(2-哌啶-1基)苯亚甲基)二氢吲哚-1-羧酸甲酯(1.0mmol)，控制反应温度在80度。在TLC下检测反应过程，8小时反应完毕。反应结束后直接用硅胶柱层析，得到光学活性(3S,4a'S)-2-氧代-2',3',4',4a'-四氢-1'H,6'H-螺[二氢吲哚-3,5'-吡啶并[1,2-a]喹啉]-1-羧酸甲酯，产率90％。产物光学纯度用HPLC测定是90％ee；HPLCanalysis:Chiralpak AD-H(hexane/i-PrOH＝95/5,1.0mL/min),tR(minor)＝13.5min,tR(major)＝17.9min；[α]D 20＝-77.0(c＝1.2,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.95(d,J＝8.4,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.82-6.81(m,1H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),4.10(d,J＝12.4Hz,1H),4.05(s,3H),3.50(d,J＝15.6Hz,1H),3.36(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),2.83-2.76(m,1H),2.63(d,J＝15.6Hz,1H),1.77-1.74(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.52-1.31(m,3H),0.74-0.70(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝177.25,151.33,146.21,138.85,130.09,129.33,128.11,127.78,125.35,124.91,120.00,118.18,114.36,113.27,60.54,53.96,48.33,37.90,27.18,25.53,23.17；IR(film):γ＝2938,1764,1738,1604,1494,1479,1437,1285,1196,1078,751cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd for C22H22N2O3362.1630,found 362.1635.
产物结构是：

Claims (2)

1.一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法，其特征是以3-(2-吡咯烷-1基)苯亚甲基-2-吲哚酮类或3-(2-哌啶-1基)苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物为原料，以手性螺环磷酸和无水氯化镁为催化剂，在氮气保护，分子筛存在下，在有机溶剂中，于70－90℃反应3～10小时，经纯化分离获得光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物；所述的手性螺环磷酸催化剂和3-(2-吡咯烷-1基)苯亚甲基-2-吲哚酮类或3-(2-哌啶-1基)苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物的摩尔比为1～10：100；所述的无水氯化镁和手性螺环磷酸的摩尔比为1：4；
反应式为：
式中：R1选自氢、C1～C4的烷基或烷氧基、卤素、硝基；R2选自甲基、乙基、苄基；
所述的手性螺环磷酸催化剂是具有结构式(1)的左旋或右旋的光学活性化合物：
2.根据权利要求1所述的合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法，其特征是所述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、甲苯、二甲苯或苯。
CN201510229284.6A 2015-05-07 2015-05-07 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法 Expired - Fee Related CN104844601B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510229284.6A CN104844601B (zh) 2015-05-07 2015-05-07 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510229284.6A CN104844601B (zh) 2015-05-07 2015-05-07 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104844601A true CN104844601A (zh) 2015-08-19
CN104844601B CN104844601B (zh) 2016-08-17

Family

ID=53844633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510229284.6A Expired - Fee Related CN104844601B (zh) 2015-05-07 2015-05-07 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104844601B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866670A (zh) * 2017-04-28 2017-06-20 遵义医学院 一种螺[3,5`‑吡咯[2,1‑a]异喹啉‑氧化吲哚]类化合物及其制备方法
CN111704576A (zh) * 2020-06-17 2020-09-25 菏泽学院 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用
WO2022127827A1 (zh) * 2020-12-17 2022-06-23 上海维申医药有限公司 Kras g12c蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033136B (zh) * 2017-04-25 2019-11-29 浙江大学 手性磷酸催化合成光学活性2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法
CN107098896B (zh) * 2017-05-15 2019-11-29 浙江大学 一种手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物衍生物的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102030780A (zh) * 2010-10-26 2011-04-27 浙江大学 一种手性螺环磷酸和制备方法及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102030780A (zh) * 2010-10-26 2011-04-27 浙江大学 一种手性螺环磷酸和制备方法及其应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEIJI MORI ET AL.: "Selective activation of enantiotopic C(sp3)-hydrogen by means of chiral phosphoric acid: asymmetric synthesis of tetrahydroquinoline derivatives", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
LIUJUAN CHEN ET AL.: "Catalytic enantioselective tert-aminocyclization by asymmetric binary acid catalysis (ABC): stereospecific 1,5-hydrogen transfer", 《CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL》 *
YAN-YAN HAN ET AL.: "FeCl3-catalyzed stereoselective construction of spirooxindole tetrahydroquinolines via tandem 1,5-hydride transfer/ring closure", 《ORGANIC LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866670A (zh) * 2017-04-28 2017-06-20 遵义医学院 一种螺[3,5`‑吡咯[2,1‑a]异喹啉‑氧化吲哚]类化合物及其制备方法
CN111704576A (zh) * 2020-06-17 2020-09-25 菏泽学院 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用
WO2022127827A1 (zh) * 2020-12-17 2022-06-23 上海维申医药有限公司 Kras g12c蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104844601B (zh) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104844601B (zh) 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法
Wang et al. Silver-promoted Friedel–Crafts reaction: concise total synthesis of (−)-ardeemin,(−)-acetylardeemin and (−)-formylardeemin
Reddy et al. PEG-SO3H catalyzed synthesis and cytotoxicity of α-aminophosphonates
Liu et al. Highly regioselective synthesis of 3-alkylthio-2-oxindoles via DABCO-catalyzed allylic α-substitution of Morita–Baylis–Hillman carbonates of isatins with various thiols
Prasath et al. Efficient ultrasound-assisted synthesis, spectroscopic, crystallographic and biological investigations of pyrazole-appended quinolinyl chalcones
CN108358941B (zh) 手性奎宁硫脲的应用
Zhu et al. Stereoselective construction of Bi-spirooxindole frameworks via a Michael addition/cyclization and an unexpected redox/oxidative coupling/cyclization
Luo et al. Asymmetric synthesis of multicyclic spiro-1, 3-indandiones via a cascade Michael/Michael reaction of curcumins and 2-arylidene-1, 3-indandiones
Liu et al. Highly diastereo-and enantioselective construction of phthalide-oxindole hybrids bearing vicinal quaternary chiral centers via an organocatalytic allylic alkylation
CN107056795A (zh) 一种螺环羟吲哚环戊烷并β‑内脂化合物合成方法
CN104892614A (zh) 一种6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法
CN103922992B (zh) 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途
CN103304478B (zh) 一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法
CN105820174B (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
CN105693589B (zh) 一种吲哚衍生物的合成方法
CN105017238B (zh) 一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2h‑1,4‑苯并恶嗪‑2‑酮衍生物的方法
CN104710429B (zh) 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法
CN102875448A (zh) 一种制备吲哚螺环戊烷衍生物的合成方法
CN110526853B (zh) 3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物及其制备方法
CN111362795B (zh) 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法
Guo et al. A rapid entry into thioflavanones via conjugate additions of diarylcuprates to thiochromones
Duan et al. Palladium-catalyzed cascade synthesis of novel quinolone-bis (indolyl) methane hybrids as promising α-glucosidase inhibitors
Dimitrijević et al. Rapid access to pyrrolo [3, 4-c] quinoline-1, 3-diones: An improved synthetic protocol using a precursor prepared by Pfitzinger reaction
Yaji et al. Construction of a fully substituted cyclopentenone as the core skeleton of stemonamide via a Nazarov cyclization
CN104193667A (zh) 一种发散型导向的氮杂环的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160817

Termination date: 20200507

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee