CN104829609A - 取代的吡啶并嘧啶化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代的吡啶并嘧啶化合物及其制备方法和应用。所示取代的吡啶并嘧啶化合物的结构通式如式I所示，其中Ar为取代的吡啶基。本发明的研究发现这类化合物是一种多激酶抑制剂，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括PI3-K和/或mTOR激酶。由此，这类化合物及其药学上可接受的盐可用于制备治疗和/或预防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病（癌症）的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类取代的吡啶并嘧啶化合物，以及它们的制备方法和其作为PI3-K和/或mTOR激酶抑制剂的用途。
背景技术
抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来,随着分子生物学的飞速发展以及人们对癌症发生、发展、作用机制的进一步认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此寻找和发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当前药物研究开发的重要领域之一。由此产生了一个新的抗癌药物领域-分子靶向药物。
分子靶向药物是指针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。
磷酸肌醇3-激酶（PI3-K）催化磷脂酰肌醇（PI）第二信使PI(3)P、PI(3,4)P2及PI(3,4,5)P3（PIP3）的合成。在适当的细胞环境下，这三种脂质控制多种包括细胞生长、存活、分化及趋化性的生理学过程。癌症中的主要PI3-激酶同功异型物为由催化性（p110α）亚单元及转接子（p85）亚单元组成的Ⅰ类PI3-Kα。PI3-K/Akt/PTEN通路的数种组分涉及肿瘤形成，在包括细胞周期调节、增生、存活、细胞凋亡及运动的许多细胞过程的调控中发挥重要作用，且为诸如癌症、糖尿病及免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组分。
因此，PI3-Kα为开发癌症药物的具有吸引力和前景的靶标，此类药剂将抑制癌细胞增生，且避免了细胞毒制剂对机体的损伤，及癌细胞对细胞毒制剂的耐受。人们需要新颖的PI3-Kα抑制剂，作为癌症治疗药物应用于癌症治疗领域。
发明内容
本发明提供一种取代的吡啶并嘧啶化合物，以及它们的制备方法和其作为PI3-K和/或mTOR激酶抑制剂的用途。
本发明所提供的取代的吡啶并嘧啶化合物具有如下式I所示的结构：
本发明所提供的取代的吡啶并嘧啶化合物具有如下式I所示的结构：
式I中，Ar为：
其中，X为C或N；Y为取代或未取代的五元芳杂环基、取代或未取代的六元芳杂环基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的C1-4烷基。
上述五元芳杂环基例如噻吩基等；上述六元芳杂环基例如吡啶基等；上述C1-4烷基例如：甲基、乙基、丙基、己基。
上述取代的五元芳杂环基、取代的六元芳杂环基、取代的苯基和取代的C1-4烷基上可具有一个或多个取代基，所述取代基可以是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或者是被一个或多个卤素取代的C1-4烷基，具体的例如：H、F、Cl、OCH3、CN、CF3等。
在本发明的一些取代的吡啶并嘧啶化合物中，上述Y为未取代的或取代的苯基，未取代的或取代的吡啶基，或者未取代的或取代的噻吩基，即为下列所示基团之一：
其中，R1代表取代基，R1为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；n代表取代基数目，为0～5的整数。优选的，R1为H、F、Cl、OCH3、CN或CF3；n为0、1或2。
最优选的，本发明所述的取代的吡啶并嘧啶化合物选自下列化合物I-1至I-14之一：
本发明还提供了所述取代的吡啶并嘧啶化合物的制备方法，将式1所示化合物与式2所示化合物在钯催化剂的存在下反应生成式I所示的化合物，反应式如下：
其中，R3为卤素，优选为溴；Ar-R2为如下式3或式4所示的化合物：
Ar为：
其中，X为C或N；Y为取代或未取代的五元芳杂环基、取代或未取代的六元芳杂环基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的C1-4烷基。
上述式1所示化合物可以通过如下步骤制备得到：
1）将式7所示的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在碳酰二亚胺类缩合剂的存在下发生缩合反应，得到式6所示的化合物：
所述碳酰二亚胺类缩合剂优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
2）使式6所示的化合物与甲基溴化镁发生亲核取代反应，得到式5所示的化合物：
3）式5所示的化合物与碳酸胍发生合环反应，得到式1所示化合物：
其中，R3和R4各自独立为卤素，R3优选为溴，R4优选为氟或氯。
上述式4所示化合物可以通过如下方法制备得到：使式8所示的化合物与式9所示的化合物在钯催化剂存在下反应，得到式4所示的化合物。
式8中，R5为卤素，优选为溴。
上述式8所示的化合物可以具有下述式10或式11所示的结构：
式10和式11中，R5为卤素，优选为溴。
其中，式10所示的化合物可以通过如下步骤制备得到：
i）使式14所示的化合物发生硝化反应，得到式13所示的化合物；
ii）式13所示的化合物在氯化亚锡的存在下发生还原反应，得到式12所示的化合物；
iii）使式12所示的化合物发生磺酰化反应，得到式10所示的化合物；
其中，R5为卤素，优选为溴。
上述式11所示的化合物可以通过如下方法制备得到：使式15所示的化合物发生磺酰化反应，得到式11所示的化合物。
式11和式15中，R5为卤素，优选为溴。
在本发明的一个实施例中，所述式I化合物结构如上述式I-3所示，其制备方法包括如下步骤：
a）使式20所示的化合物在钠氢的存在下发生亲核取代反应，得到式19所示的化合物；
b）使式19所示的化合物在丁基锂的存在下发生磺酰化反应，得到式18所示的化合物；
c）使式18所示的化合物与联硼酸频哪醇酯在钯催化剂的存在下反应，得到式16所示的化合物；
d）式1所示的化合物与式16所示的化合物在钯催化剂的存在下发生Suzuki反应，其反应产物直接在三氟乙酸回流中除去对甲氧基苄基，得到式I-3所示的化合物；
上述各式中，R3和R6各自独立为卤素，优选为溴；PMB表示对甲氧基苄基。
上述制备方法中所用钯催化剂可以是四（三苯基磷）钯，二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
本发明取代的吡啶并嘧啶化合物是一种多激酶抑制剂，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括PI3-K和/或mTOR激酶。所述PI3-K优先指PI3-Kα。该化合物及其药学上可接受的盐可用于制备治疗和/或预防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病的药物。所述药学上可接受的盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐等。
发明还提供了一种治疗和/或预防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病的药物组合物，所述的药物组合物中含有本发明所述的取代的吡啶并嘧啶化合物及药用辅料。优选地，所述的药物组合物为注射剂、口服制剂、透皮吸收剂或栓剂。
PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病为癌症，例如：脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤或横纹肌瘤。
因此，本发明所述的取代的吡啶并嘧啶化合物及其药学上可接受的盐可用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病的药物。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。在本发明说明书和权利要求中，化合物的命名都是依据化学结构式，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
实施例1：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺的合成
步骤1：5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
0℃下将二异丙基乙基胺（14.7g，114mmol）滴加到2-氯-5-溴烟酸（9.0g，38mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（10.92g，57mmol），N,O-二甲基羟胺盐酸盐（4.45g，45.6mmol）和4-二甲氨基吡啶（300mg，2.45mmol）在二氯甲烷（100mL）中的混合物中。将产生的反应混合物在室温下搅拌过夜。用100mL水洗涤反应混合物，用二氯甲烷（50mL×2）萃取水层。用水（100mL×2）、饱和食盐水（100mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（8.5g，产率为79%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.41(s,1H),3.50(s,3H),3.30(s,3H)
步骤2：1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮的合成
氩气气氛中，将甲基溴化镁的无水四氢呋喃溶液（1M，8mL，8mmol）滴加到在0℃下的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺（2.0g，7.15mmol）的无水四氢呋喃（20mL）溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下用饱和氯化铵溶液淬灭。将产生的混合物用50mL水稀释，用乙酸乙酯萃取（50mL×3）。用水（50mL×2）、饱和食盐水（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=6:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（1.5g，产率为90%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J=2.5Hz,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),2.62(s,3H)
步骤3：6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺的合成
氩气气氛中，将1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮（1.0g，4.26mmol）和碳酸胍（1.04g，8.52mmol）于N,N-二甲基乙酰胺（25mL）中的混合物在135℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取产生的混合物（50mL×3）。用水（50mL×2）和饱和食盐水（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为褐色固体（340mg，产率为42%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J=2.6Hz,1H),8.61(d,J=2.6Hz,1H),7.29(s,2H),2.72(s,3H).
步骤4：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（80mg，0.33mmol），6-甲氧基吡啶-3-基硼酸（77mg,0.50mmol）和碳酸钾（420mg，3.0mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（5mL）和水（1mL）中的混合物脱气，并将二（三苯基膦）二氯化钯（20mg，0.028mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用30mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（30mL×3）。用水（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=60:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（71mg，产率为81%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J=2.6Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),8.58(d,J=2.6Hz,1H),8.21(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.17(s,2H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.80(s,3H).
MS(ESI+)m/z268.0[M+H]+.
实施例2：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤1：5-溴-3-硝基-7-氮杂吲哚的合成
将5-溴-7-氮杂吲哚（2.0g，10.2mmol）分批加到0℃下的发烟硝酸（15mL）中并将反应混合物在10-15℃中搅拌30分钟。将反应混合物缓慢倒入冰水（100mL）中，并将产生的混悬液搅拌30分钟。抽滤收集固体，水洗，烘干得到产物为黄色固体（2.2g，收率为89.1%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),8.90(s,1H),8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.55(d,J=2.2Hz,1H).
步骤2：3-氨基-5-溴-7-氮杂吲哚的合成
在氩气气氛中，将氯化亚锡二水合物（4.6g，20.75mmol）于浓盐酸（4mL）中的溶液滴加到于85℃下的5-溴-3-硝基-7-氮杂吲哚（1.0g，4.15mmol）于冰乙酸（35mL）中的澄清溶液中。将反应混合物在85℃搅拌3小时，然后减压浓缩。将残留物分配于水（100mL）和乙酸乙酯（50mL）中，用氢氧化钠水溶液碱化至pH为11。将产生的混悬液经硅藻土过滤，水层用乙酸乙酯萃取（50mL×2）。用水和饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（519mg，收率为59%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.16(d,J=2.1Hz,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),6.72(d,J=2.2Hz,1H),4.34(br s,2H).
步骤3：N-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将3-氨基-5-溴-7-氮杂吲哚（60.0mg，0.28mmol），吡啶（41.4mg，0.56mmol）和2,4-二氟苯磺酰氯（66.0mg，0.31mmol）依次加到二氯甲烷（5mL）中并将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷（20mL）稀释反应混合物，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=2:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（52mg，收率47.7%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),10.20(s,1H),8.24(d,J=2.2Hz,1H),7.80(d,J=2.1Hz,1H),7.69(td,J=8.6,6.4Hz,1H),7.59–7.46(m,1H),7.32(d,J=2.7Hz,1H),7.15(td,J=8.5,2.1Hz,1H).
步骤4：N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺（300mg,0.77mmol），无水醋酸钾（228mg,2.32mmol）和联硼酸频哪醇酯（236mg,0.93mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（50mg,0.077mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=2:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（235mg，产率为70%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),10.11(s,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1H),7.88(d,J=1.5Hz,1H),7.66(td,J=8.6,6.5Hz,1H),7.52–7.42(m,1H),7.29(d,J=2.5Hz,1H),7.12(td,J=8.5,2.1Hz,1H),1.36–1.27(m,12H).
步骤5：N-(5-(2-氨基-8-环戊基-4-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（72mg，0.30mmol），N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺（575mg，0.36mmol）和碳酸钾（420mg，3.0mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（5mL）和水（1mL）中的混合物脱气，并将二（三苯基膦）二氯化钯（20mg，0.028mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用30mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（30mL×3）。用水（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=60:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（38mg，产率为27%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),10.25(s,1H),9.05(d,J=2.5Hz,1H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),8.49(d,J=2.6Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.76-7.08(m,1H),7.53(td,J=9.8,2.5Hz,1H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),7.17(s,2H),7.12-7.15(m,1H),2.83(s,3H).
MS(ESI+)m/z467.9[M+H]+.
实施例3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
步骤1：5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的合成
将5-溴-2-氯烟腈（10g，46mmol）和水合肼（10mL）在正丁醇（150mL）中的混合物回流4小时。冷却至室温后，抽滤收集产生的黄色固体。将黄色固体混悬于无水乙醇中并将混悬液搅拌30分钟。抽滤收集黄色固体，用水洗涤，烘干得到产物（8.0g，产率为82%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.40(d,J=2.2Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),5.68(s,2H).
步骤2：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的合成
0℃下将NaH（60%于矿物油中的分散物，59mg，2.47mmol）加到5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺（500mg，2.36mmol）于N,N-二甲基甲酰胺（5mL）中的溶液中，并将产生的反应混合物搅拌30分钟。加入4-甲氧基氯苄（423mg，2.47mmol），并将产生的反应混合物在0℃下搅拌30分钟。用水（25mL）稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（25mL×3）。用水和饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（石油醚/乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（430mg，产率为55%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=2.1Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),5.82(s,2H),5.26(s,2H),3.69(s,3H).
步骤3：N-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
-78℃下，将正丁基锂（2.4M于正己烷中的溶液，0.55mL，1.32mmol）滴加到5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺（420mg，1.26mmol）于无水四氢呋喃（10mL）中的溶液中。将产生的反应混合物在78℃下搅拌20分钟。滴加2,4二氟苯磺酰氯（282mg，1.32mmol）的无水四氢呋喃（3mL）溶液，并将产生的反应混合物在78℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用水（30mL）稀释，用乙酸乙酯萃取（25mL×3）。用水和饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=9:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（85mg，产率为28%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.65(d,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=14.9,8.7Hz,1H),7.58–7.38(m,1H),7.21(t,J=8.5Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),5.40(s,2H),3.70(s,3H).
步骤4：N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺（1.05g，2.06mmol），无水醋酸钾（405mg，4.12mmol）和联硼酸频哪醇酯（627mg，2.47mmol）在二氧六环（10mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（0.73mg，0.1mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（715mg，产率为62%）。
步骤5：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（78mg,0.32mmol），N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺（217mg,0.39mmol）和碳酸钾（420mg,3.0mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（5mL）和水（1mL）中的混合物脱气，并将二（三苯基磷）二氯化钯（24mg,0.033mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用15mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（15mL×3）。用水（10mL×2）、饱和食盐水（10mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/甲醇=40:1，v/v）纯化残留物得到N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]嘧啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺为黄色固体（53mg）。将此黄色固体在5mL三氟乙酸中的溶液回流16小时。减压蒸干反应混合物，分散于20mL水中，用饱和碳酸氢钠溶液调中和，用乙酸乙酯萃取（15mL×3）。用水（10mL×2）、饱和食盐水（10mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/甲醇=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为白色固体（20mg,产率为13%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),11.32(s,1H),9.18(d,J=2.5Hz,1H),8.99(d,J=2.1Hz,1H),8.65(d,J=2.6Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.59–7.50(m,1H),7.28–7.23(m,1H),7.21(s,1H),2.84(s,3H).
实施例4：N-(5-(2-氨基-4-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将2,4-二氟苯磺酰氯（510mg,2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（590mg，产率为78%）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.84–7.70(m,2H),7.64–7.51(m,1H),7.23(td,J=8.5,2.0Hz,1H),3.61(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺（576mg，1.52mmol），无水醋酸钾（300mg，3.04mmol）和联硼酸频哪醇酯（466mg，1.84mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（56mg,0.076mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（480mg，产率为74%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.20(d,J=1.5Hz,1H),7.80–7.63(m,2H),7.56(dd,J=14.3,5.5Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),3.61(s,3H),1.29(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（68mg,0.28mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺（145mg,0.34mmol）和碳酸钾（420mg,3.0mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（5mL）和水（1mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（20mg,0.028mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用30mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（30mL×3）。用水（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=60:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（70mg，产率为54%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.12(d,J=2.6Hz,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.76(m,1H),7.59(m,1H),7.21(s,1H),7.19(s,2H),3.64(s,3H),2.81(s,3H).
MS(ESI+)m/z458.8[M+H]+.
实施例5：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将苯磺酰氯（424mg,2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g,2mmol）和吡啶（237mg,3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=10:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（580mg，产率为85%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.05(d,J=2.2Hz,1H),7.81–7.38(m,6H),3.62(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺（580mg,1.69mmol），无水醋酸钾（332mg,3.38mmol）和联硼酸频哪醇酯（515mg,2.03mmol）在二氧六环（10mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（62mg,0.0845mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=9:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（470mg，产率为71%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),7.77–7.49(m,6H),3.60(s,3H),1.29(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（96mg,0.4mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺（188mg,0.48mmol,1.2eq）和碳酸钾（168mg,1.2mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（5mL）和水（1mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（29mg,0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（30mg，产率为18%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.54(s,1H),7.48–7.41(m,3H),7.12(s,2H),3.74(s,3H),2.76(s,3H).
实施例6：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
将4-甲氧基苯磺酰氯（496mg,2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g,2mmol）和吡啶（237mg,3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（668mg，产率为90%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,2H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.67(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（373mg,1.0mmol），无水醋酸钾（196mg,2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg,1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（62mg,0.0845mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（370mg，产率为88%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.65(s,3H),1.29(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（96mg,0.4mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（202mg,0.48mmol）和碳酸钾（237mg,1.7mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（4.25mL）和水（0.85mL）中的混合物脱气，并将二（三苯基膦）二氯化钯（28mg,0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（58mg，产率为32%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.06(d,J=2.4Hz,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.93(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.19(s,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.70(s,3H),2.80(s,3H).
实施例7：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
将4-氰基苯磺酰氯（482mg,2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g,2mmol）和吡啶（237mg,3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（699mg，产率为95%）
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),8.07(d,J=8.5Hz,2H),7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=2.3Hz,1H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺（368mg,1.0mmol），无水醋酸钾（196mg,2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg,1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（37mg,0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=6:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（360mg，产率为87%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.24(d,J=1.6Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.30(d,J=4.0Hz,1H),7.21(d,J=4.0Hz,1H),3.71(s,3H),1.30(s,12H).
MS(ESI+)m/z333.9[M+H]+.
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（100mg,0.42mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺（410mg,0.48mmol）和碳酸钾（247mg,1.8mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（4.5mL）和水（0.9mL）中的混合物脱气，并将二（三苯基膦）二氯化钯（28mg,0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（88mg，产率为47%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J=2.5Hz,1H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),8.10(d,J=2.3Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),5.58(s,2H),3.91(s,3H),2.90(s,3H).
实施例8：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将4-(三氟甲基)苯磺酰氯（587mg,2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g,2mmol）和吡啶（237mg,3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（690mg，产率为84%）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),3.54(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（411mg,1.0mmol），无水醋酸钾（196mg,2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg,1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（37mg,0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（390mg，产率为85%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),3.54(s,3H),1.29(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（96mg，0.4mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（220mg,0.48mmol）和碳酸钾（237mg,1.72mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（4.5mL）和水（0.9mL）中的混合物脱气，并将二（三苯基膦）二氯化钯（28mg,0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（55mg，产率为28%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.12(d,J=2.6Hz,1H),8.53(d,J=2.6Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.20(s,2H),3.54(s,3H),2.80(s,3H).
实施例9：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将2-(三氟甲基)苯磺酰氯（587mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（660mg，产率为80%）。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07–7.89(m,3H),7.88–7.62(m,3H),3.69(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（411mg，1.0mmol），无水醋酸钾（196mg，2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg，1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（37mg，0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（349mg，产率为76%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.06–7.96(m,1H),7.96–7.90(m,1H),7.88–7.77(m,2H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),3.56(s,3H),1.28(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（96mg，0.4mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺（220mg，0.48mmol）和碳酸钾（237mg，1.72mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（4.5mL）和水（0.9mL）中的混合物脱气，并将二（三苯基膦）二氯化钯（28mg,0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=20:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（41mg，产率为21%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.09(d,J=2.4Hz,1H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.07–7.99(m,3H),7.89–7.80(m,2H),7.20(s,2H),3.59(s,3H),2.80(s,3H).
实施例10：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰氯（631mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg,3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（721mg，产率为84%）
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.13(dd,J=6.4,2.1Hz,1H),8.07–7.96(m,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.54–7.43(t,J=9.6Hz,1H),3.68(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺（429mg，1.0mmol），无水醋酸钾（196mg，2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg，1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（37mg，0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（413mg，产率为87%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H),8.15–7.97(m,2H),7.72(m,2H),3.61(s,3H),1.29(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（96mg，0.4mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺（229mg，0.48mmol）和碳酸钾（237mg，1.72mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（4.5mL）和水（0.9mL）中的混合物脱气，并将二（三苯基膦）二氯化钯（28mg，0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（92mg，产率为45%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.13(d,J=2.8Hz,1H),8.55(d,J=2.8Hz,1H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.16(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.79–7.67(t,J=9.6Hz,1H),7.19(s,2H),3.60(s,3H),2.81(s,3H).
实施例11：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰氯的合成
将吡啶-3-磺酰氯（427mg,2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g,2mmol）和吡啶（237mg,3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（510mg，产率为74%）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.94–8.85(m,1H),8.82(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.20–8.04(m,2H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.62(ddd,J=8.1,4.8,0.7Hz,1H),3.56(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺（345mg，1.0mmol），无水醋酸钾（197mg，2mmol）和联硼酸频哪醇酯（305mg，1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（37mg,0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1.5:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（140mg，产率为36%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.87–8.76(m,2H),8.20(d,J=1.7Hz,1H),8.03(ddd,J=8.1,2.3,1.6Hz,1H),7.75(d,J=1.7Hz,1H),7.60(ddd,J=8.1,4.8,0.7Hz,1H),3.56(s,3H),1.30(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（96mg,0.4mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺（188mg,0.48mmol）和碳酸钾（168mg,1.2mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（2mL）和水（0.4mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（29mg,0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（30mg，产率为18%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.89(m,2H),8.57(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.45(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11(s,2H),3.75(s,3H),2.77(s,3H).
实施例12：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的合成
将噻吩-2-磺酰氯（438mg,2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（546mg，产率为78%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.95(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.54(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),7.15(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),3.68(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺（349mg，1.0mmol），无水醋酸钾（196mg，2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg，1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（37mg，0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（320mg，产率为81%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),7.94–7.88(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.43(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),7.12(dd,J=4.8,4.8Hz,1H),3.68(s,3H),1.30(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的合成
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（96mg，0.4mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺（191mg，0.48mmol）和碳酸钾（168mg，1.2mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（2mL）和水（0.4mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（29mg，0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（31mg，产率为18%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.10(d,J=2.4Hz,1H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=4.8,,1.2Hz,1H),7.53(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),7.19(s,2H),7.18–7.14(dd,J=4.4,4.0Hz,1H),3.71(s,3H),2.81(s,3H).
实施例13：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的合成
将5-氯-噻吩-2-磺酰氯（521mg,2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g,2mmol）和吡啶（237mg,3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（755mg，产率为98%）。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.33(d,J=3.9Hz,1H),7.02(d,J=3.9Hz,1H),3.79(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺（595mg,1.55mmol），无水醋酸钾（306mg,3.1mmol）和联硼酸频哪醇酯（472mg,1.86mmol）在二氧六环（10mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（60mg,0.08mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（458mg，产率为69%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.24(d,J=1.7Hz,1H),7.73(d,J=1.7Hz,1H),7.30(d,J=4.1Hz,1H),7.21(d,J=4.1Hz,1H),3.71(s,3H),1.30(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（96mg,0.4mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺（207mg,0.48mmol）和碳酸钾（168mg,1.2mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（2mL）和水（0.4mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（29mg,0.04mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（61mg，产率为33%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.13(d,J=2.4Hz,1H),8.54(d,J=2.4Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=4.0Hz,1H),7.24(d,J=4.0Hz,1H),7.20(br s,2H),3.72(s,3H),2.81(s,3H).
实施例14：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的合成
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的合成
将甲烷磺酰氯（275mg,2.4mmol,1.2eq）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g,2mmol）和吡啶（237mg,3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（498mg，产率为89%）.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.10(s,3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺（490mg，1.74mmol），无水醋酸钾（315mg，3.20mmol）和联硼酸频哪醇酯（531mg，2.09mmol）在二氧六环（10mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（64mg，0.087mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=2:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（410mg，产率为72%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.21(d,J=1.7Hz,1H),7.77(d,J=1.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.01(s,3H),1.30(s,12H).
步骤3：N-(5-(2-氨基-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
将6-溴-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺（72mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺（119mg，0.36mmol,1.2eq）和碳酸钾（125mg,0.90mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（4mL）和水（0.45mL）中的混合物脱气，并将[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（24mg，0.03mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气气氛中100℃下搅拌4小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（14mg，产率为13%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(s,1H),9.14(d,J=2.3Hz,1H),8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.03(s,1H),7.18(s,2H),3.98(s,3H),3.10(s,3H),2.80(s,3H).
实施例15：生物化学检测PI3K-α活性
使用体外激酶检测评估本发明的化合物对PI3K-α的效能。使用基于荧光素酶的冷光检测，通过检测激酶反应中所产生的ADP水平来测定PI3K-α的激酶活性。ADP-GloTM激酶检测试剂盒购自Promega公司。所有检测均在室温下进行，使用Corning3674白色384孔板。PI3K-α激酶来自BPS Biosciences。底物为PIP2/PS(Invitrogen)。检测缓冲液包括40mM Tris-HCl(pH7.5)，3mM MgCl2和0.01%BSA。通过在检测缓冲液将PI3K-α激酶稀释为4nM配制PI3K-α激酶溶液。底物溶液包括100μM PIP2/PS和100μM ATP。将待测化合物在100%DMSO中稀释至500μM，然后在100%DMSO按3倍连续稀释成10个不同浓度。然后将稀释于100%DMSO中的化合物在检测缓冲液中稀释5倍。将0.5μL稀释的化合物和2μL的PI3Kα激酶溶液加到384孔板的各孔中，振摇混合后室温在暗处孵育15min。通过加入每孔2.5μL的底物溶液开始反应，最终反应体积为5μL。将板盖住并将反应在室温进行45min，随后加入5μL的激酶GloTM试剂终止反应。将板孵育40min，然后加入10μL激酶检测缓冲液。然后将板在暗处平衡30min，随后在用Envision读板器上读取冷光。
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制%=[1－(RLU化合物－RLUmin)/(RLUmax－RLUmin)]×100
其中RLU化合物为给定化合物浓度下的冷光读数，RLUmin为不加入激酶的情况下的冷光读数，RLUmax为不加入化合物的情况下的冷光读数。通过使用Excel中XLfit程序中来计算化合物的IC50值。实验结果见表1。
实施例16：生物化学检测mTOR活性
使用体外激酶检测评估本发明的化合物对于mTOR的效能。通过检测激酶底物4E-BP1的磷酸化水平来测定mTOR的激酶活性。mTOR、GFP-4E-BP1和TR-FRET激酶检测试剂盒购自Invitrogen公司。
所有检测实验均在室温下进行，使用PE公司Greiner784076黑色384孔板。检测缓冲液包括50mM HEPES（pH7.5）、5mM MgCl2、0.01%BSA、1mM DTT、1mM EGTA和0.01%Triton。通过在检测缓冲液中将mTOR稀释为0.31ng/μL配制mTOR激酶反应溶液。底物溶液包括0.8μMGFP-4E-BP1和60μM ATP。TR-FRET检测缓冲液包括4nM的Tb-螯合标记的抗-4E-BP1[pT46]和30mM EDTA。将待测化合物在100%DMSO中稀释至500μM，然后在100%DMSO按3倍连续稀释成10个不同浓度。然后将稀释于100%DMSO中的化合物在检测缓冲液中稀释5倍。将0.5μL稀释的化合物和2μL的mTOR激酶溶液加到384孔板的各孔中，振摇混合后在室温下在暗处孵育15min。通过加入每孔2.5μL的底物溶液开始反应，最终反应体积为5μL。将反应在室温进行40min，随后加入5μL的TR-FRET检测缓冲液终止反应。将板在暗处孵育60分钟。在Envision读板器上340nm激发后测量495nm和520nm处的FRET信号，
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制%=[1－(FRET化合物－FRETmin)/(FRETmax－FRETmin)]×100
其中“FRET化合物”为给定化合物浓度下的520nm处与495nm处的FRET信号的比值，“FRETmin”为没有激酶和化合物的mTOR反应的520nm处与495nm处的FRET信号的比值，“FRETmax”为没有化合物的mTOR反应的520nm处与495nm处的FRET信号的比值。通过使用Excel中XLfit程序中来计算化合物的IC50值。实验结果见表1。
表1.PI3K-α和mTOR生物学数据
从表1的数据可以看出，本发明的式I化合物对PI3K-α均具有明显的抑制作用。其中，化合物I-1和I-14的IC50值达到100-500nM；化合物I-2、I-3、I-5、I-6、I-7、I-10、I-12的IC50值达到10-100nM；化合物I-4、I-8、I-9、I-11、I-13的IC50值达到1-10nM。
本发明的式I化合物对mTOR同样具有明显的抑制作用。其中，化合物I-1的IC50值2.794μM；化合物I-2、I-3、I-6、I-11、I-12的IC50值达到100-600nM；化合物I-4、I-5、I-7、I-8、I-9、I-10、I-13的IC50值达到10-100nM。
从上述实验中可以看出，本发明化合物对PI3K-α和mTOR具有明显的抑制作用，本发明化合物可用于制备治疗和预防癌症、肿瘤疾病的药物。
Claims (25)
1.式I化合物：
式I中，Ar为：
其中，X为C或N；Y选自取代或未取代的五元芳杂环基、取代或未取代的六元芳杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述五元芳杂环基为噻吩基。
3.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述六元芳杂环基为吡啶基。
4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y上具有一个或多个取代基，所述取代基选自下列基团中的一种或多种：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。
5.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y上具有一个或多个取代基，所述取代基选自下列基团中的一种或多种：H、F、Cl、OCH3、CN、CF3。
6.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y选自下列基团之一：
其中，R1代表取代基，选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；n代表取代基的数目，为0～5的整数。
7.如权利要求6所述的式I化合物，其特征在于，R1选自下列基团的一种或多种：H、F、Cl、OCH3、CN、CF3。
8.如权利要求6所述的式I化合物，其特征在于，n为0、1或2。
9.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物选自下列化合物I-1至I-14之一：
10.权利要求1所述式I化合物的制备方法，将式1所示化合物与式2所示化合物在钯催化剂的存在下反应，生成式I所示的化合物，如下反应式所示：
其中，R3为卤素；Ar-R2为如下式3或式4所示的化合物：
Ar定义见权利要求1。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式1所示化合物通过如下步骤制备得到：
1）将式7所示的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在碳酰二亚胺类缩合剂的存在下发生
缩合反应，得到式6所示的化合物：
2）使式6所示的化合物与甲基溴化镁发生亲核取代反应，得到式5所示的化合物：
3）式5所示的化合物与碳酸胍发生合环反应，得到式1所示化合物：
其中，R3和R4各自独立为卤素。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述碳酰二亚胺类缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，R4为氟或氯。
14.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式4所示化合物通过如下方法制备得到：使式8所示的化合物与式9所示的化合物在钯催化剂的存在下反应，得到式4所示的化合物；
其中，R5为卤素。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，式8所示化合物具有如下式10所示的结构：
通过下述方法制备得到：
i）使式14所示的化合物发生硝化反应，得到式13所示的化合物；
ii）式13所示的化合物在氯化亚锡的存在下发生还原反应，得到式12所示的化合物；
iii）使式12所示的化合物发生磺酰化反应，得到式10所示的化合物；
其中，R5为卤素。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，式8所示化合物具有如下式11所示的结构：
其通过使式15所示的化合物发生磺酰化反应而得到：
其中，R5为卤素。
17.如权利要求14、15和16中任意一项所述的制备方法，其特征在于，R5为溴。
18.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物结构如下式I-3所示，其制备方法包括以下步骤：
a）使式20所示的化合物在钠氢的存在下发生亲核取代反应，得到式19所示的化合物；
b）使式19所示的化合物在丁基锂的存在下发生磺酰化反应，得到式18所示的化合物；
c）使式18所示的化合物与联硼酸频哪醇酯在钯催化剂的存在下反应，得到式16所示的化合物；
d）式1所示的化合物与式16所示的化合物在钯催化剂的存在下发生Suzuki反应，其反应产物直接在三氟乙酸回流中除去对甲氧基苄基，得到式I-3所示的化合物；
上述各式中，R3为卤素；R6为卤素；PMB表示对甲氧基苄基。
19.如权利要求10、11和18中任意一项所述的制备方法，其特征在于，R3为溴。
20.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，R6为溴。
21.如权利要求10、14和18中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂是四（三苯基磷）钯，二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
22.权利要求1～9任一所述式I化合物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自下列盐中的一种或多种：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐和杏仁酸盐。
23.权利要求1～9任一所述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病的药物中的应用。
24.如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述PI3-K指PI3-Kα。
25.如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病为癌症，所述癌症是脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤或横纹肌瘤。
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