CN104829598B - 一种含1,2,4‑三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治植物病原菌作用的化合物—含1,2,4‑三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的制备方法和杀菌活性，是由下列通式(I)表示的化合物及其制备方法。本发明介绍了以邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、溴乙酸乙酯、水合肼、苯基异硫氰酸酯、取代苄卤或2‑氯‑5‑氯甲基吡啶为原料，经六步反应合成了目标化合物。本发明化合物A7、A8和A19对水稻白叶枯病菌具有较好抑制活性；A19对柑橘溃疡病菌具有很好的抑制活性；化合物A14和A18对小麦赤霉病菌、A8对苹果腐烂病菌的抑制活性与对照药剂恶霉灵相当。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的制备方法及其对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌等细菌，苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌和马铃薯晚疫病菌等真菌具有抑制作用的用途。
背景技术
随着科技的发展，在生产生活的应用中，杀菌剂从早期的无机化合物逐渐发展为有机物。其中某些有机杀菌剂毒性较大且对环境造成污染，不符合时代发展的主题，且它们大多是保护剂，在应用上存在局限，已逐渐被淘汰。内吸剂由于其防治效果好，性能逐步提高，已成为现代杀菌剂的主体。
中国自50年代起主要发展保护性杀菌剂，70年代以来开始发展内吸性杀菌剂。杀菌剂对农业的增产保护作用越来越突出，同时不断被众多农民所接受。中国作为农业大国，随着农业现代化的不断提升，杀菌剂必将快速发展。
喹唑啉类衍生物具有优良的生物活性，已在医药和农药领域得到了广泛的应用，如抗癌、杀菌、杀虫、抗炎、抗肿瘤、抗烟草花叶病毒(TMV)等。部分喹唑啉类化合物目前已成功开发为商品化药物，如杀菌剂氟喹唑、杀螨剂喹螨醚和抗癌药物易瑞沙等。由于喹唑啉类化合物所具有的广泛应用前景，其分子设计、合成及生物活性研究目前仍是药物化学的一个研究热点。
在众多杂环化合物中，1,2,4-三唑类衍生物由于其广谱的生物活性一直受到人们的青睐。自第一个1,2,4-三唑类杀菌剂——威菌灵问世以来，目前己报道的三唑类杀菌剂数以万计，其发展之快数量之多，是以往的任何杀菌剂所不能比拟的。目前对于该类化合物的研究和开发仍然很活跃，研究的内容和主要目标是在保留三唑环主体的基础上对其他部位进行适当的修饰和改造，以达到提高其杀菌活性并减少其用药量的目的。
综上所述，为了寻找具有高活性、低毒性、低残留且环境友好的新型杀菌剂，本发明根据活性单元拼接的原理，在喹唑啉酮的3位通过亚甲基桥引入5位含不同硫醚单元的1,2,4-三唑分子，设计合成了一类含1,2,4-三唑杂环的喹唑啉酮类衍生物，并对其进行了抗菌活性测试，以期筛选出具有较高杀菌活性的化合物，这将为新型杀菌剂的创制提供一定的理论借鉴。
发明内容
本发明目的在于筛选出抗菌活性良好的化合物，具体为提供具有高杀菌活性的含1,2,4-三氮唑硫醚单元的喹唑啉酮类化合物。
本发明为一种含1,2,4-三氮唑硫醚单元的喹唑啉酮类化合物，其结构通式如下(I)：
其中：R为苄基、邻/间/对氟苄基、邻/间/对氯苄基、邻/间/对三氟甲基苄基、间/对甲氧基苄基、邻/间/对甲基苄基、对硝基苄基、对叔丁基苄基、2,6-二氯苄基、五氟苄基、2-氯-5-氯甲基吡啶。
本发明提供的上述式(I)中的化合物对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌等细菌，苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌和马铃薯晚疫病菌等真菌具有一定的抑制活性，部分化合物表现出较好抑菌活性，因而可作为杀菌剂的有效成分。
本发明所述的一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于以邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、溴乙酸乙酯、水合肼、苯基异硫氰酸酯和取代苄卤或2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，经以下六步合成得到：
第一步：喹唑啉-4-酮的制备
在三口烧瓶内依次加入邻氨基苯甲酸甲酯，甲酰胺，甲酸，升温至130~140℃回流反应；6~8 h后停止反应，冷却至室温后，将反应液倒入适量的冷水中，有大量白色固体析出，然后再搅拌0.5 h，抽滤、水洗、烘干，无水乙醇重结晶得到白色絮状产物。
摩尔比：邻氨基苯甲酸甲酯：甲酰胺：甲酸=1:5.5:1.3
反应温度：130~140℃
反应时间：6~8 h
第二步：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯的制备
单口瓶中加入喹唑啉-4-酮和碳酸钾，然后加入适量丙酮搅拌使其分散均匀后，室温下缓慢滴加溴乙酸乙酯，滴加完毕后升温回流反应，3~4 h后停止反应，冷却至室温后将反应液倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤、水洗、烘干得到产物。
摩尔比：喹唑啉-4-酮：碳酸钾：溴乙酸乙酯=1:1.5:1.5
反应温度：70~90℃
反应时间：3~4 h
第三步：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼的制备
单口烧瓶内加入2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯，无水乙醇将其溶解后加入80%水合肼，升温回流反应；2~3 h后停止反应，冷却至室温，抽滤，烘干得到白色固体，再用无水乙醇重结晶。
摩尔比：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯：水合肼=1:5.2
反应温度：80~100℃
反应时间：2~3 h
第四步：2-(2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰基)-N-苯基酰胺基硫脲的制备
单口烧瓶内加入2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼，无水乙醇，搅拌下加入苯基异硫氰酸酯，升温回流反应；3~5 h后停止反应，冷却至室温，抽滤，烘干，得到白色固体。
摩尔比：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼：苯基异硫氰酸酯=1:1
反应温度：80~100℃
反应时间：3~5 h
第五步：3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备
单口烧瓶内加入2-(2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰基)-N-苯基酰胺基硫脲，适量5% 的碳酸钾溶液，升温回流反应，5~7 h后停止反应，趁热抽滤，待滤液冷却后用10%盐酸调溶液pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，烘干，DMF-水重结晶得到产物。
反应温度：100~120℃
反应时间：5~7 h
第六步：3-((取代苄硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备
单口烧瓶内加入3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮， DMF将其溶解后依次加入碳酸钾，取代苄卤(或2-氯-5-氯甲基吡啶)，室温下继续反应2~5 h后停止反应，向体系中加入冷水，析出白色固体，继续搅拌0.5 h，抽滤，烘干，乙醇-二氯甲烷重结晶得到产物。
摩尔比：3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮：苄卤：碳酸钾=1:1.1:3.2
反应温度：20~25℃
反应时间：2~5 h
上述步骤适用于通式(I)中所有化合物的合成。
本发明中设计合成了一系列结构新颖的含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物，抑菌活性测试结果表明该类化合物对植物病原细菌和真菌都具有一定的抑制作用，部分化合物还表现出了较好抑制活性，可作为杀菌剂的有效成分使用。
具体实施方式
实施例一：化合物3-((5-(苄硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 喹唑啉-4-酮的制备
100 mL 三口烧瓶中依次加入9.0 g (59.54 mmol)邻氨基苯甲酸甲酯，13 mL(327.3 mmol) 甲酰胺，3 mL (79.52 mmol) 甲酸，升温至130~140 ℃回流反应；6 h后停止反应，待反应液冷却后倒入适量的冷水中，有大量白色固体析出，再搅拌0.5 h，抽滤、水洗、烘干，无水乙醇重结晶得到白色絮状物4.10 g，收率47.1%。
(2) 2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯的制备
25 mL单口瓶中加入0.20 g (1.37 mmol) 喹唑啉-4-酮，5 mL丙酮，0.28 g (2.04mmol) 碳酸钾，室温下缓慢滴0.34 g (2.05 mmol) 溴乙酸乙酯，升温回流反应，3.5 h后停止反应，冷却至室温后将反应液倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤、水洗、烘干得到白色固体0.22 g，收率69.2%。
(3) 2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼的制备
25 mL单口烧瓶内加入0.40 g (1.72 mmol) 2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯，10 mL无水乙醇，搅拌下加入0.5 mL (8.94 mmol) 80% 水合肼，升温回流反应；2 h后停止反应，冷至室温，抽滤，烘干得到白色固体，无水乙醇重结晶得到白色固体0.25 g，收率66.5%。
(4) 2-(2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰基)-N-苯基酰胺基硫脲的制备
25 mL单口烧瓶内加入0.20 g (0.92 mmol) 2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼，5 mL无水乙醇，搅拌下加入0.13 g (0.92 mmol) 苯基异硫氰酸酯，升温回流反应；3 h后停止反应，冷至室温，抽滤，烘干，得到白色固体0.13 g，收率88.5%。
(5) 3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
25 mL单口烧瓶内加入0.15 g (0.94 mmol) 2-(2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰基)-N-苯基酰胺基硫脲，5 mL 5% 的碳酸钾溶液，升温回流反应，5 h后停止反应，趁热抽滤，待滤液冷却后用10% 盐酸调溶液pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，烘干，DMF-H2O(5:1, v/v)重结晶得到白色固体0.16 g，收率50.9%。
(6) 目标产物3-((5-(苄硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备(化合物编号A1):
25 mL单口烧瓶内加入0.11g (0.33 mmol) 3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，5 mL DMF，将其溶解后加入0.15 g (1.08 mmol) 碳酸钾，0.06 g (0.38 mmol) 苄溴，室温下继续搅拌2 h后停止反应，向体系内加入适量冷水，析出白色固体，继续搅拌0.5 h，抽滤，烘干，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色块状晶体0.10 g，收率：71.6%；m.p. 188~190℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3053, 1683, 1610, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.41 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.23~7.25 (m, 2H),7.26~7.28 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.69 (d, J = 7.45Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.87 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H);13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 37.42, 39.64, 121.78, 126.74, 127.06, 127.57,127.76, 127.88, 128.77, 129.24, 130.11, 130.57, 132.18, 134.65, 136.33,145.79, 147.92, 151.05, 153.04, 160.31. Anal. Calcd for C24H19N5OS: C, 67.74;H, 4.50; N, 16.46. Found: C, 67.79; H, 4.93; N, 16.86. MS (ESI) m/z: 426.3([M+H]+), 448.3 ([M+Na]+).
实施例二：化合物3-((5-((4-(叔丁基)苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((4-(叔丁基)苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备(化合物编号A2):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对叔丁基苄溴为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色絮状物，收率：58.0%；m.p. 175~178 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 2962, 1685, 1610, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :1.27 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.00 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 7.42~7.47 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.74~7.75 (m, 1H), 8.12~8.16 (m,2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 31.35, 34.62, 37.32, 39.50, 121.76, 125.71,126.75, 127.07, 127.56, 127.79, 128.89, 130.04, 130.51, 132.22, 133.26,134.62, 145.72, 147.90, 150.95, 150.99, 153.24, 160.25. Anal. Calcd forC28H27N5OS: C, 69.83; H, 5.65; N, 14.54. Found: C, 69.57; H, 6.01; N, 14.87. MS(ESI) m/z: 482.4 ([M+H]+), 504.4 ([M+Na]+).
实施例三：化合物3-((5-((4-硝基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((4-硝基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A3):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对硝基苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到红色颗粒状晶体，收率：50.0%；m.p. 188~190℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3076, 1672, 1610, 1165; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.46 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.50~7.45 (m, 4H),7.53 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.88 Hz,1H), 8.14~8.11 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 35.79, 39.83, 121.76,123.91, 126.70, 126.96, 127.66, 127.80, 130.21, 130.30, 130.82, 131.96,134.73, 144.40, 145.78, 147.44, 147.95, 151.43, 151.97, 160.39. Anal. Calcdfor C24H18N6O3S: C, 61.27; H, 3.86; N, 17.86. Found: C, 60.88; H, 4.14; N,18.06. MS (ESI) m/z :471.3 ([M+H]+), 493.3 ([M+Na]+).
实施例四：化合物3-((5-((2,6-二氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((2,6-二氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A4):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2,6-二氯苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(5:1, v/v)重结晶后得到无色细小颗粒状晶体，收率：90.4%；m.p. >250℃。
IR (KBr, cm-1) v : 2937, 1683, 1608, 1238; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.68 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.12 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.45 Hz,2H), 7.24~7.26 (m, 2H), 7.39~7.48 (m, 4H), 7.70 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.73~7.76 (m, 1H), 8.13 (d,J = 8.00 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz)δ : 33.62, 39.66, 121.78, 126.76, 127.06, 127.57, 127.78, 128.50, 129.62,130.12, 130.55, 132.10, 132.24, 134.64, 136.19, 145.80, 147.93, 151.37,152.36, 160.32. Anal. Calcd for C24H17Cl2N5OS: C, 58.30; H, 3.47; N, 14.17.Found: C, 58.12; H, 3.68; N, 14.55. MS (ESI) m/z 494.2 ([M+H]+), 516.2 ([M+Na]+).
实施例五：化合物3-((5-(((全氟苯基)甲基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-(((全氟苯基)甲基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A5):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2,3,4,5,6-五氟苄溴为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色晶体，收率：60.1%；m.p. 127~128℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3066, 1676, 1612, 1170; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.39 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.27 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 7.45~7.51 (m, 4H),7.70 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.00 Hz,1H), 8.16 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 24.04, 39.84, 121.76, 126.72,126.97, 127.62, 127.79, 130.30, 130.84, 132.01, 134.69, 145.78, 147.96,151.18, 151.70, 160.38. Anal. Calcd for C24H14F5N5OS: C, 55.92; H, 2.74; N,13.59; Found: C, 55.90; H, 3.00; N, 13.94. MS (ESI) m/z 516.3 ([M+H]+), 538.3([M+Na]+).
实施例六：化合物3-((5–((2-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((2-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H) -酮的制备(化合物编号A6):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻氯苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到无色颗粒状晶体，收率：72.9%；m.p. 211~213℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3051, 1674, 1610, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.52 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.09~7.11 (m, 2H), 7.14~7.20 (m, 2H), 7.30~7.32(m, 1H), 7.40~7.43 (m, 2H), 7.44~7.48 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.00 Hz, 1H),7.69~7.77 (m, 1H), 8.12~8.14 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 35.02,39.69, 121.78, 126.75, 127.03, 127.12, 127.58, 127.76, 129.38, 129.71,130.15, 130.60, 131.61, 132.11, 134.42, 134.46, 134.66, 145.79, 147.93,151.18, 152.95, 160.33. Anal. Calcd for C24H18ClN5OS: C, 62.67; H, 3.94; N,15.23. Found: C, 62.87; H, 4.20; N, 15.58. MS (ESI) m/z 460.3 ([M+H]+), 482.3([M+Na]+).
实施例七：化合物3-((5–((3-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5–((3-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A7):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间氯苄溴为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到浅黄色片状晶体，收率：72.9%；m.p. 150~151 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3051, 1682, 1610, 1168; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.37 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.13~7.14 (m, 2H), 7.19~7.22 (m, 3H), 7.29 (s,1H), 7.43~7.49 (m, 4H), 7.70~7.71 (m, 1H), 7.74~7.77 (m, 1H), 8.13~8.16 (m,2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 36.59, 19.68, 121.77, 126.75, 127.02,127.47, 127.59, 127.77, 128.07, 129.26, 129.98, 130.19, 130.68, 132.08,134.48, 134.67, 138.48, 145.78, 147.93, 151.18, 152.57, 160.34. Anal. Calcdfor C24H18ClN5OS: C, 62.67; H, 3.94; N, 15.23. Found: C, 62.79; H,4.20; N,15.57. MS (ESI) m/z 460.3 ([M+H]+), 482.3 ([M+Na]+).
实施例八：化合物3-((5–((4-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5–((4-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H) -酮的制备(化合物编号A8):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对氯苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色絮状物，收率：75.8%；m.p. 145~146 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3061, 1676, 1610, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ:4.37 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.22~7.24 (m, 4H),7.42~7.49 (m, 4H), 7.70~7.76 (m, 2H), 8.15~8.16 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ : 36.41, 39.70, 121.77, 126.74, 127.01, 127.61, 127.79, 128.88,130.18, 130.62, 130.65, 132.10, 133.73, 134.48, 135.11, 145.78, 147.93,151.17, 152.66, 160.34. Anal. Calcd for C24H18ClN5OS: C, 62.67; H, 3.94; N,15.23. Found: C, 62.74; H, 4.35; N, 15.46. MS (ESI) m/z 460.3 ([M+H]+), 482.3([M+Na]+).
实施例九：化合物3-((5–((2-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5–((2-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H) -酮的制备(化合物编号A9):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻氟苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到无色颗粒状晶体，收率：75.6%；m.p. 200~202 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3055, 1676, 1610, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.43 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.98 (t, J = 9.17 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.72 Hz,1H), 7.11~7.13 (m, 2H), 7.20~7.23 (m, 1H), 7.38~7.48 (m, 5H), 7.69 (d, J =7.45 Hz, 1H), 7.72~7.76 (m, 1H), 8.12~8.15 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ: 32.35, 39.56, 115.37, 115.55, 121.68, 123.68, 123.80, 124.22, 124.24,126.64, 126.91, 127.47, 127.66, 129.68, 129.75, 130.05, 130.50, 131.44,131.46, 132.03, 134.55, 145.69, 147.83, 151.07, 152.74, 159.93, 160.21,161.90. Anal. Calcd for C24H18FN5OS: C, 65.00; H, 4.09; N, 15.79. Found: C,65.38; H, 4.34; N, 16.14. MS (ESI) m/z: 444.3 ([M+H]+), 466.3 ([M+Na]+).
实施例十：化合物3-((5–((3-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5–((3-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H) -酮的制备(化合物编号A10):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间氟苄溴为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色针状晶体，收率：90.7%；m.p. 168~169 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3062, 1685, 1610, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.39 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.70 Hz,1H), 7.08 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 7.19~7.23 (m, 1H),7.43~7.48 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 8.12~8.14 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 36.50, 39.56, 114.70, 114.87,115.99, 116.16, 121.68, 124.83, 124.85, 126.65, 126.92, 127.49, 127.69,130.09, 130.17, 130.26, 130.58, 132.01, 134.56, 138.75, 138.81, 145.68,147.84, 151.08, 152.57, 160.24, 161.74, 163.70. Anal. Calcd for C24H18FN5OS: C,65.00; H, 4.09; N, 15.79. Found: C, 65.13; H, 4.07; N, 16.14. MS (ESI) m/z:444.3 ([M+H]+), 466.3 ([M+Na]+).
实施例十一：化合物3-((5-((4-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((4-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H) -酮的制备(化合物编号A11):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对氟苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色晶体，收率：58.4%；m.p. 134~136 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3062, 1674, 1610, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.38 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.94 (t, J = 8.58 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.45 Hz,2H), 7.26~7.29 (m, 2H), 7.41~7.48 (m, 4H), 7.70 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.71~7.77 (m, 1H), 8.12~8.15 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 36.93, 39.71,115.55, 115.73, 121.77, 126.73, 127.03, 127.60, 127.78, 130.17, 130.64,130.93, 131.00, 132.14, 132.24, 134.67, 145.79, 147.93, 151.11, 152.82,160.34, 161.40, 163.35. Anal. Calcd for C24H18FN5OS: C, 65.00; H, 4.09; N,15.79. Found: C, 65.40; H, 4.36; N, 16.20. MS (ESI) m/z 444.3 ([M+H]+), 466.3([M+Na]+).
实施例十二：化合物3-((5-((2-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((2-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A12):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻甲基苄溴为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到黄色颗粒状晶体，收率：89.0%；m.p. 210~213℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3045, 1676, 1608, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :2.26 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 7.09 (t,J = 8.30 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.72 Hz, 2H), 7.42~7.48 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.73~7.77(m, 1H), 8.12~8.14 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ : 19.12, 35.88, 39.62,121.78, 126.35, 126.75, 127.06, 127.57, 127.76, 128.29,130.05, 130.22,130.52, 130.67, 132.21, 133.83, 134.64, 137.21, 145.76, 147.91, 151.04,153.12, 160.30. Anal. Calcd for C25H21N5OS: C, 68.32; H, 4.82; N, 15.93.Found:C, 68.69; H, 5.09; N, 16.26. MS (ESI) m/z 440.3 ([M+H]+), 462.3 ([M+Na]+).
实施例十三：化合物3-((5-((3-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((3-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H) -酮的制备(化合物编号A13):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间甲基苄溴为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到黄色固体，收率：69.8%；m.p. 146~148 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3035, 1683, 1610, 1178; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :2.28 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.03~7.10 (m, 5H), 7.14 (t, J =7.72 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.42 Hz, 2H), 7.44~7.47 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.00Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 8.12~8.15 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ : 21.37, 37.42, 39.63, 121.76, 126.26, 126.75, 127.08, 127.57, 127.75,128.66, 129.93, 130.09, 130.55, 132.20, 133.12, 134.65, 136.08, 138.49,145.80, 147.90, 151.00, 153.16, 160.32. Anal. Calcd for C25H21N5OS: C, 68.32;H,4.82;N, 15.93. Found: C, 68.66; H, 5.19; N, 16.32. MS (ESI) m/z 440.3 ([M+H]+), 462.3 ([M+Na]+).
实施例十四：化合物3-((5-((4-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((4-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A14):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对甲基苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色片状晶体，收率：83.7%；m.p. 153~154 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3059, 1687, 1610, 1172; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :2.28 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.04~7.07 (m, 4H), 7.16 (d, J =8.00 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.75 Hz, 2H), 7.43~7.48 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.40Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 8.12~8.14 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ : 21.21, 37.23, 39.54, 121.77, 126.75, 127.06, 127.56, 127.77, 129.14,129.43, 130.07, 130.53, 132.20, 133.24, 136.63, 137.69, 145.76, 147.90,150.99, 153.19, 160.27. Anal. Calcd for C25H21N5OS: C, 68.32; H, 4.82; N,15.93. Found: C, 68.60; H, 5.23; N, 16.30. MS (ESI) m/z 440.3 ([M+H]+), 462.3([M+Na]+).
实施例十五：化合物3-((5-((3-甲氧基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((3-甲氧基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A15)
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间甲氧基苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色颗粒状晶体，收率：92.0%；m.p. 162~164 ℃。IR(KBr, cm-1) v : 3001, 1683, 1610, 1153; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ : 3.74 (s,3H),4.37 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.76~7.78 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.85 (d, J =8.00 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.39~7.48(m, 4H), 7.69 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.73~7.76 (m, 1H), 8.12~8.14 (m, 2H); 13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 37.45, 39.62, 55.31, 113.68, 114.46, 121.47, 121.76,126.74, 127.06, 127.56, 127.75, 129.76, 130.08, 130.54, 132.17, 134.64,137.72, 145.77, 147.91, 151.03, 152.99, 159.78, 160.30. Anal. Calcd forC25H21N5O2S: C, 65.92; H, 4.65; N, 15.37. Found: C, 66.30; H, 4.67; N, 15.75.MS (ESI) m/z 456.3 ([M+H]+), 478.3 ([M+Na]+).
实施例十六：化合物3-((5-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A16)
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对甲氧基苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到无色颗粒状晶体，收率：70.1%；m.p. 151~153 ℃。IR(KBr, cm-1) v : 3051, 1683, 1612, 1165; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ : 3.75 (s,3H), 4.36 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.00Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.39~7.48 (m, 4H), 7.69 (d, J = 7.45 Hz,1H), 7.76~7.76 (m, 1H), 8.12~8.14 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 36.94,39.59, 55.37, 114.10, 121.77, 126.75, 127.06, 127.56, 127.76, 128.24, 130.10,130.47, 130.54, 132.22, 134.63, 145.77, 147.92, 150.96, 153.21, 159.28,160.30. Anal. Calcd for C25H21N5O2S: C, 65.92; H, 4.65; N, 15.37. Found: C,66.17; H, 5.04; N, 15.76. MS (ESI) m/z 456.3 ([M+H]+), 478.3 ([M+Na]+).
实施例十七：化合物3-((4-苯基-5-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((4-苯基-5-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H) -酮的制备(化合物编号A17)
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻三氟甲基苄氯为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色绒毛状固体，收率：92.7%，m.p. 180~181℃。IR(KBr, cm-1) v : 3051, 1683, 1612, 1165; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ : 4.62 (s,2H), 5.17 (s, 2H), 7.14~7.15 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.41~7.49(m, 5H), 7.60 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.66~7.71 (m, 2H), 7.74~7.77 (m, 1H),8.13~8.16 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 33.31, 39.64, 121.79, 123.08,125.18, 126.26, 126.30, 126.74, 127.00, 127.60, 127.78, 130.20, 130.67,132.05, 132.30, 132.37, 134.68, 135.30, 145.80, 147.95, 151.30, 153.02,160.37. Anal. Calcd for C25H18F3N5OS: C, 60.84; H, 3.68; N, 14.19. Found: C,60.47; H, 4.05; N, 14.21. MS (ESI) m/z 494.3 ([M+H]+), 516.3 ([M+Na]+).
实施例十八：化合物3-((4-苯基-5-((3-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((4-苯基-5-((3-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A18):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间三氟甲基苄溴为原料，无水乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色片状晶体，收率：86.7%；m.p. 116~119℃。IR(KBr, cm-1) v : 3051, 1683, 1612, 1165; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ : 4.44 (s,2H), 5.15 (s, 2H), 7.10~7.12 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.41~7.54(m, 7H), 7.70 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.74~7.77 (m, 1H), 8.12~8.14 (m, 2H); 13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 36.61, 39.70, 121.76, 122.89, 124.65, 124.70,125.87, 125.91, 126.73, 126.98, 127.60, 127.78, 129.22, 130.22, 130.72,131.16, 132.05, 132.74, 134.68, 137.61, 145.77, 147.94, 151.25, 152.38,160.34. Anal. Calcd for C25H18F3N5OS: C, 60.84; H, 3.68; N, 14.19. Found: C,61.13; H, 4.06; N, 14.58. MS(ESI) m/z 494.3 ([M+H]+), 516.3 ([M+Na]+).
实施例十九：化合物3-((4-苯基-5-((4-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((4-苯基-5-((4-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A19):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对三氟甲基苄溴为原料，乙醇-二氯甲烷(10:1, v/v)重结晶后得到白色絮状物，收率：67.9%；m.p. 98~101 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3051, 1683, 1612, 1165; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ :4.28 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.10~7.13 (m, 2H), 7.41~7.44 (m, 4H), 7.45~7.48(m, 2H), 7.52 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 7.73~7.77 (m,1H), 8.12~8.15 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ : 36.42, 39.72, 121.76,125.66, 125.69, 126.72, 126.97, 127.62, 127.80, 129.59, 130.21, 130.70,131.06, 132.04, 134.69, 140.82, 145.75, 147.94, 151.28, 152.39, 160.36. Anal.Calcd for C25H18F3N5OS: C, 60.84; H, 3.68; N, 14.19. Found: C, 60.58; H, 4.02;N, 14.52. MS(ESI) m/z: 494.3 ([M+H]+),516.3 ([M+Na]+).
实施例二十：化合物3-((5-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1) 中间体3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1~5);
(2) 目标产物3-((5-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)硫基)-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A20):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，乙醇-二氯甲烷(4:1, v/v)重结晶后得到棕色固体，收率: 80.7%；m.p. 132~134 ℃。
IR (KBr, cm-1) v : 3064, 1683, 1608, 1165; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ:4.37 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.18~7.23 (m, 3H), 7.45~7.52 (m, 4H), 7.69~7.77(m, 3H), 8.13~8.15 (m, 2H), 8.34 (d, J = 2.30 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ : 32.88, 39.78, 121.76, 124.23, 126.74, 126.94, 127.64, 127.80,130.32, 130.83, 131.90, 131.93, 134.71, 139.79, 145.77, 147.96, 150.08,150.82, 151.42, 151.99, 160.40. Anal. Calcd for C23H17ClN6OS: C, 59.93; H,3.72; N, 18.23. Found: C, 59.57; H, 3.85; N, 18.41. MS(ESI) m/z 461.3 ([M+H]+), 483.3 ([M+Na]+).
从下面的抑菌活性测试实验可以看出，以商品化杀菌剂恶霉灵、叶枯唑和氟环唑为阳性对照药，本发明的式(I)所表示的化合物对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌等细菌，小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯晚疫病菌等真菌都表现出了一定的抑制活性，尤其是化合物A19表现出了较好的抗水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌活性，化合物A14和A18对小麦赤霉菌的抑制活性和恶霉灵相当。
实施例二十一：抗植物病原真菌活性实验(抑制菌丝生长速率法)
采用抑制菌丝生长速率法，用式(I)化合物对小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯晚疫病菌进行了抗真菌活性的测试，样品浓度为50 μ g/mL。准确称量5 mg受试药剂，用1mL DMSO溶解，加入9 mL 0.1%吐温-20溶液定容至10 mL，将配好的药剂加入到90 mL PDA培养基(40~50℃)中，充分摇匀，即配成浓度为50 μ g/mL试样，将其倒入灭菌后的培养皿中，设置三次重复，同时设置空白对照。以受试菌种为筛选对象，用4 mm打孔器将生长正常的菌落打孔制成若干菌饼备用，用接种针将菌饼移接到平板中央，每皿接一个菌饼，置于27 ℃恒温培养箱中培养24~72小时，检查菌斑直径，每个菌落按十字交叉法测量2次。
以其平均数代表菌落的大小，抑菌率计算公式如下：
抑菌率=(对照菌斑直径-样品菌斑直径)/(对照菌斑直径-0.4)×100%
表1为式(I)中化合物对受试植物真菌的抑菌活性测定结果。
实施例二十二：抗植物病原细菌活性实验(浑浊度法)
采用浑浊度法，以水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌为测试对象，以商品化杀菌剂噻菌铜及叶枯唑为阳性对照药剂，在样品浓度为200 μ g/mL和100 μ g/mL浓度下，对式(I)化合物进行了离体抗细菌活性筛选。
将药剂和对照药剂分别配置成浓度为200和100 μ g/mL，并将其分别加入到NB液体培养基的试管中，测定OD值，该值为无菌培养基OD值。然后接入受试菌种，在28 ℃、180rpm恒温摇床振荡培养24~48 h，将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD值，该值为含菌培养基的OD值。
校正OD值=含菌培养基OD值-无菌培养基OD值。
抑菌率=(校正后对照培养基OD值-校正后样品培养基OD值)/校正后对照培养基OD值×100%
表2为式(I)中化合物对受试植物细菌抑菌活性测定结果。
本发明的化合物作为杀菌剂使用时，可将本发明的化合物与其他植保上允许的载体和稀释剂混合，借此将其调制成通常使用的各种剂型，如混剂、颗粒剂、水乳剂等来使用，也可以与其他农药如杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等混合使用或同时并用。
Claims (9)
1.一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物，其特征在于通式为下式(I)：
其中：R为苄基、邻/间/对氟苄基、邻/间/对氯苄基、邻/间/对三氟甲基苄基、间/对甲氧基苄基、邻/间/对甲基苄基、对硝基苄基、对叔丁基苄基、2,6-二氯苄基和五氟苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是部分合成的化合物如下：
A1:3-((5-(苄硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A2:3-((5-((4-(叔丁基)苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A3:3-((5-((4-硝基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A4:3-((5-((2,6-二氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A5:3-((5-(((全氟苯基)甲基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A6:3-((5-((2-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A7:3-((5-((3-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A8:3-((5-((4-氯苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A9:3-((5-((2-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A10:3-((5-((3-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A11:3-((5-((4-氟苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A12:3-((5-((2-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A13:3-((5-((3-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A14:3-((5-((4-甲基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A15:3-((5-((3-甲氧基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A16:3-((5-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A17:3-((4-苯基-5-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A18:3-((4-苯基-5-((3-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A19:3-((4-苯基-5-((4-(三氟甲基)苄基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮。
3.按照权利要求1或2所述的含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于以邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、溴乙酸乙酯、水合肼、苯基异硫氰酸酯和取代苄卤为原料，经下列六步合成得到：
4.如权利要求1或2所述的含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于合成步骤和工艺条件为：
第一步：喹唑啉-4-酮的制备
在三口烧瓶内依次加入邻氨基苯甲酸甲酯，甲酰胺，甲酸，升温至130～140℃回流反应；6～8h后停止反应，冷却至室温后，将反应液倒入适量的冷水中，有大量白色固体析出，再搅拌0.5h，抽滤、水洗、烘干，无水乙醇重结晶得到白色絮状产物；
摩尔比：邻氨基苯甲酸甲酯：甲酰胺：甲酸＝1:5.5:1.3
反应温度：130～140℃
反应时间：6～8h
第二步：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯的制备
单口瓶中加入喹唑啉-4-酮，碳酸钾，然后加入适量丙酮搅拌使其分散均匀后，室温下缓慢滴加溴乙酸乙酯，滴加完毕后升温回流反应，3～4h后停止反应，冷却至室温后将反应液倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤、水洗、烘干得到产物；
摩尔比：喹唑啉-4-酮：碳酸钾：溴乙酸乙酯＝1:1.5:1.5
反应温度：70～90℃
反应时间：3～4h
第三步：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼的制备
单口烧瓶内加入2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯，无水乙醇将其溶解后加入80％水合肼，升温回流反应；2～3h后停止反应，冷至室温，抽滤，烘干得到白色固体，再用无水乙醇重结晶；
摩尔比：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酸乙酯：水合肼＝1:5.2
反应温度：80～100℃
反应时间：2～3h
第四步：2-(2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰基)-N-苯基酰胺基硫脲的制备
单口烧瓶内加入2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼，无水乙醇，搅拌下加入苯基异硫氰酸酯，升温回流反应；3～5h后停止反应，冷却至室温，抽滤，烘干，得到白色固体；
摩尔比：2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰肼：苯基异硫氰酸酯＝1:1
反应温度：80～100℃
反应时间：3～5h
第五步：3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备
单口烧瓶内加入2-(2-(4-氧代喹唑啉-3-(4H)-基)乙酰基)-N-苯基酰胺基硫脲，适量的5％的碳酸钾溶液，升温回流反应，5～7h后停止反应，趁热抽滤，待滤液冷却后用10％盐酸调溶液pH至中性，析出大量白色固体，抽滤，烘干，DMF-水重结晶得到产物；
反应温度：100～120℃
反应时间：5～7h
第六步：3-((取代苄硫基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮的制备
单口烧瓶内加入3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮，DMF将其溶解后依次加入碳酸钾和取代苄卤，室温下继续反应2～5h后停止反应，向体系中加入冷水，析出白色固体，继续搅拌0.5h，抽滤，烘干，乙醇-二氯甲烷重结晶得到产物；
摩尔比：3-((4-苯基-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-(3H)-酮：苄卤：碳酸钾＝1:1.1:3.2
反应温度：20～25℃
反应时间：2～5h
上述步骤适用于通式(I)中所有化合物的合成。
5.如权利要求1或2所述的一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的应用，其特征在于，用于制备防治植物病原菌的药物。
6.如权利要求1或2所述的一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的应用，其特征在于，用于制备防治水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌，苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌的药物。
7.如权利要求2所述的一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的应用，其特征在于，化合物A7、A8和A19对水稻白叶枯病菌具有较好的抑制活性，A19对柑橘溃疡病菌具有较好的抑制活性。
8.如权利要求2所述的一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的应用，其特征在于，化合物A14和A18对小麦赤霉病菌的抑制活性与对照药剂恶霉灵相当。
9.如权利要求2所述的一种含1,2,4-三氮唑硫醚的喹唑啉酮类化合物的应用，其特征在于，化合物A8对苹果腐烂病菌的抑制活性与对照药剂恶霉灵相当。
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