CN104829591A - 氘代匹莫齐特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘代匹莫齐特的制备方法，该方法由4-氟溴苯-d4经过八步反应合成匹莫齐特-d4的方法。本发明所提供的制备方法，工艺设计合理，操作简单，产物容易分离纯化，原料易得，收率和纯度高，得到的目标产物的同位素丰度高，制备得到的稳定同位素标记的匹莫齐特-d4可以很好的应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解匹莫齐特在人体内的代谢过程和作用机制，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于稳定同位素标记的原料药制备技术领域，具体涉及一种氘代匹莫齐特的制备方法。
背景技术
匹莫齐特(Pimozide)其药物别名为哌迷清，Opiram，Orap于1970年在比利时首次上市，其属于氟哌利多的双氟苯衍生物，临床用于治疗精神分裂症、躁狂症和秽语综合征。此药有较好的抗幻觉、妄想作用，并使慢性退缩被动的病人活跃起来。具有较长效的抗精神病作用。用于急、慢性精神分裂症，对幻觉、妄想、淡漠效果好。对慢性退缩性病人尤为适用。与氯丙嗪相比，其镇静、降压、抗胆碱等副作用较弱。
稳定性同位素标记的原料药与普通的非标记的原料药在化学性质和生物学性质是相同的，只是具有不同的核物理性质，其常用来代替相应的非标记化合物来探测和追踪它在体内或体外的位置、数量及其转变等，来更好的研究原料药的代谢过程和作用机理。稳定性同位素标记的药物可以利用它与普通相应同位素的质量之差，通过质谱仪，气相层析仪，核磁共振等质量分析仪器来测定。从而应用于临床药代动力学方面的研究。
稳定同位素标记的匹莫齐特-d4可以很好的应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解匹莫齐特在人体内的代谢过程和作用机制，而关于稳定同位素标记的匹莫齐特-d4化合物的合成目前尚未发现报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种关于匹莫齐特-d4化合物的制备方法。
技术方案：为实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种氘代匹莫齐特的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)首先取4-氟溴苯-d4制备成格氏试剂，然后和中间体2，在20℃～80℃，反应2～6小时,制得中间体3；
(2)取中间体3和二氯亚砜，在60℃～100℃温度下反应得到中间体4；
(3)取中间体4在催化剂10％的钯碳作用下，氢化反应得到中间体5；
(4)取中间体6和中间体7，在碱性条件下，在60℃～100℃温度下，在催化剂作用下进行取代反应生成中间体8；
(5)取中间体8，在催化剂钯碳，雷尼镍或甲酸铵的作用下，还原得到中间体9；
(6)取中间体9，在碱性条件下，和成环试剂室温下反应得到中间体10；
(7)中间体10和三氟乙酸，室温下反应1～2小时制备得到中间体11；
(8)取中间体11和中间体5反应得到中间体12。
作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(1)的4-氟溴苯-d4和中间体2摩尔比是1：0.8～1：1.2；优选为1：1；反应温度为20℃-80℃，优选为40℃；反应溶剂为乙醚，甲苯，四氢呋喃，优选为四氢呋喃。
作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(2)反应用溶剂为甲苯，苯，二氯甲烷；优选为甲苯；反应温度为60℃-100℃，优选为80℃，中间体3和二氯来砜的摩尔比优选为1：0.7。
作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(3)氢化用的试剂为甲醇，乙醇或异丙醇；特别优选为异丙醇。
作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(4)所述的中间体6和中间体7的摩尔比为1：0.8～1：2，特别优选为1:1；反应用的碱为三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，特别优选为碳酸钠，反应用到的溶剂为DMF，乙腈，乙醇或异丙醇，特别优选DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；所述的催化剂为碘化钾或碘化钠。
作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(5)所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇；反应温度为60～80℃，反应时间为1～2小时。
作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(6)反应所用的碱为三乙胺，吡啶或异丙胺；成环试剂为三光气或碳基二咪唑。
作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(7)中间体10以二氯甲烷为溶剂，与三氟乙酸在室温下反应1小时制备得到中间体11。
作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤(8)取中间体11和中间体5，以碳酸钾作碱，在环亚甲基甘油醚中回流过夜，反应得到中间体12。
有益效果:本发明提供的氘代匹莫齐特的制备方法具有以下优点：
本发明提供的氘代匹莫齐特的制备方法，通过大量实验筛选出最佳的反应步骤，具体的反应温度，时间等具体工艺参数，整个工艺设计合理，可操作性强，可实现商业化生产，每一步反应的收率都很高，原料易得，易纯化，纯度大于99％，总收率高，可达90％以上，并且D丰度>99％。本发明制备得到的稳定同位素标记的匹莫齐特-d4可以很好的应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解匹莫齐特在人体内的代谢过程和作用机制，具有重要的应用前景。
附图说明
图1为氘代匹莫齐特的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，但应理解本发明的范围并不仅限于此，对本领域普通技术人员显而易见的改变和修饰也包含在本发明内。
实施例1
如图1为氘代匹莫齐特的制备工艺流程图。
中间体3的制备:取0.43克的镁粉悬浮在3ml四氢呋喃中，加入催化剂量的碘，将混合物升温到60C，滴加3克氘代的对氟溴苯(即化合物1)在7ml四氢呋喃中的溶液，滴加约10min，滴加完后反应升温到70C反应1.5小时得到氘代对氟溴苯的格氏试剂，然后将得到的格氏试剂冷却到室温，向其中加入2.75克中间体2的四氢呋喃溶液，40℃反应1小时，然后将反应液降到室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酸萃取，有机相再用饱和氯化钠洗，有机相干燥，浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析纯化提纯，展开剂为：体积比为30:1的石油醚：乙酸乙酯，得到2.3克目标产物中间体3，收率为52％。
中间体4的制备:取2.3克中间体3溶解在甲苯中，加入0.74克的二氯亚砜，得到的反应液，在80℃反应4小时，点板观察原料反应完全，将溶剂蒸干，得到的粗产物用硅胶柱层析提纯，展开剂为体积比20:1的石油醚：乙酸乙酯；得到2.2克中间体4，收率为89％。
中间体5的制备:取2.2克中间体4溶解在15ml异丙醇中，加入10％的钯/碳150mg，氢化反应在4个大气压下反应24小时，点板观察原料反应完全，将催化剂过滤掉，滤液部分蒸干得到目标产物2.1克目标产物中间体5，收率95％。
中间体8的制备:取3.5克的邻氟硝基苯(化合物6)、5克N-BOC保护的4-氨基哌啶(化合物7)、3.9克碳酸钾、催化剂量的碘化钾40mg，在DMF中得到的混合物，加热到80℃反应16小时，得到一个澄清的橙黄色溶液，点板观察原料反应完全，将反应液降至室温，加入水和乙酸乙酯，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗产物用硅胶柱子提纯，展开剂为体积比10:1的石油醚：乙酸乙酯，得到7.6克目标产物中间体8，收率95％。
中间体9的制备:取6.4克中间体8溶解在60ml甲醇中，加入8.6克的甲酸铵，640mg10％的钯/碳，将反应液温度升高到60C反应1小时，点板原料反应完全，反应液冷却到室温，过滤，滤液蒸干，得到的残留物再溶解在二氯甲烷中，用水洗，有机相分出来用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到5.7克目标产物中间体9，收率98％。
中间体10的制备:取5.7克的中间体9溶解在100ml的二氯甲烷中，加入4克的三乙胺，1.4克三光气/双(三氯甲基)碳酸酯，室温反应半小时，点板观察原料反应完全，向反应液中加入1M的盐酸，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩得到的粗产物用二氯甲烷/乙醚重结晶提纯得到4克目标产物10，收率63％
中间体11的制备:取4克中间体10溶解在200ml二氯甲烷中，加入40ml三氟乙酸，室温反应1小时，原料反应完全，反应液浓缩，得到的残留物溶解在二氯甲烷中和水中，用氨水调PH到10，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗产物用二氯甲烷/乙醚重结晶得到2g目标产物11，收率73％。
中间体12的制备:取750mg中间体11，1.08克中间体5，400mg碳酸钠，19mg碘化钾，在80℃反应16小时，点板观察原料反应完全，加入50ml水和100ml乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到的粗产物用硅胶柱子提纯，洗脱剂为体积比为98：2的二氯甲烷：甲醇，得到1.5克目标产物12，收率93％，HPLC纯度99.22％.MS:464[M-H+],466[M+H+]。1HNMR(300MHz,CDCl3)如下所示，检测同位素丰度为99.8％。
其1HNMR(300MHz,CDCl3)信息为：δ9.0(1H1s,NH),6.9-7.3(7H,m,Ar),4.2-4.4(1H,m,CH),3.9(1H,t,CH,J＝7.8MHz),3.0(2H,d,CH2,J＝11.4MHz),2.47(2H,t,CH2,J＝6MHz),2.45(2H,t,CH2,J＝6MHz),2.07(2H1q,J＝6MHz),1.7-1.9(2H,m),1.47(2H,m).
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1) 首先取4-氟溴苯-d4制备成格氏试剂，然后和中间体2，在20℃~80℃，反应2~6小时, 制得中间体3;
(2) 取中间体3和二氯亚砜，在60℃～100℃温度下反应得到中间体4；
(3)取中间体4在催化剂10%的钯碳作用下，氢化反应得到中间体5；
(4)取中间体6和中间体7，在碱性条件下，在60℃~100℃温度下，在催化剂作用下进行取代反应生成中间体8；
(5)取中间体8，在催化剂钯碳，雷尼镍或甲酸铵的作用下，还原得到中间体9；
(6)取中间体9，在碱性条件下，和成环试剂室温下反应得到中间体10；
(7) 取中间体10和三氟乙酸，室温下反应1～2小时制备得到中间体11；
(8)取中间体11和中间体5反应得到中间体12。
2.根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应溶剂为乙醚，甲苯或四氢呋喃； 4-氟溴苯-d4和中间体2摩尔比是1：0.8~1：1.2。
3.根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（2）反应用溶剂为甲苯，苯或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（3）氢化用的试剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的中间体6和中间体7的摩尔比为1：0.8~1： 2；反应用的碱为三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，反应用到的溶剂为DMF，乙腈，乙醇或异丙醇；所述的催化剂为碘化钾或碘化钠。
6.根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇；反应温度为60～80℃，反应时间为1～2小时。
7.根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（6）反应所用的碱为三乙胺，吡啶或异丙胺；成环试剂为三光气或碳基二咪唑。
8.根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（7）中间体10以二氯甲烷为溶剂，与三氟乙酸在室温下反应1小时制备得到中间体11。
9.根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（8）取中间体11和中间体5，加入碳酸钾，在环亚甲基甘油醚中回流过夜，反应得到中间体12。
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