[go: up one dir, main page]

CN104812747B - 用于治疗病毒感染的1,2,4‑三嗪衍生物 - Google Patents

用于治疗病毒感染的1,2,4‑三嗪衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104812747B
CN104812747B CN201380050972.5A CN201380050972A CN104812747B CN 104812747 B CN104812747 B CN 104812747B CN 201380050972 A CN201380050972 A CN 201380050972A CN 104812747 B CN104812747 B CN 104812747B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
heteroaryl
hydroxyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380050972.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104812747A (zh
Inventor
V·跟巴斯
P·朱博
C·瓦罗
V·勒瓦谢
J-F·邦凡蒂
D·G·麦克格文
J·E·G·吉耶蒙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INST NAT SCIENCES APPLIQ
Rouen, University of
NATIONAL CENTER FOR SCIENTIFIC RESEARCH
Original Assignee
INST NAT SCIENCES APPLIQ
Rouen, University of
NATIONAL CENTER FOR SCIENTIFIC RESEARCH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by INST NAT SCIENCES APPLIQ, Rouen, University of, NATIONAL CENTER FOR SCIENTIFIC RESEARCH filed Critical INST NAT SCIENCES APPLIQ
Publication of CN104812747A publication Critical patent/CN104812747A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104812747B publication Critical patent/CN104812747B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及1,2,4‑三嗪衍生物，其制备方法、药物组合物、以及其在治疗病毒感染中的用途。

Description

用于治疗病毒感染的1,2,4-三嗪衍生物
技术领域
本发明涉及1,2,4-三嗪衍生物、其制备方法、药物组合物、以及其在治疗病毒感染中的用途。
背景技术
本发明涉及1,2,4-三嗪衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性疾病中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。Toll样受体是基本的跨膜蛋白，其特征在于细胞外富含亮氨酸的结构域和含有保守区的胞质延伸。先天免疫系统能够通过这些表达于某种类型免疫细胞的细胞表面上的TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别激活细胞因子的产生和协同刺激吞噬细胞上分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
据估计大部分哺乳类动物具有十至十五种类型的Toll样受体。在人类和小鼠中已经总共确认十三种TLR(命名为TLR1至TLR13)，并且在其他哺乳类动物中已经发现许多这些受体的等价形式。然而，在人类中发现的某些TLR的等价物并不存在于所有哺乳动物中。例如，在人类中编码类似于TLR10的蛋白的基因存在于小鼠中，但是似乎在过去的某一时刻被逆转率病毒破坏。另一方面，小鼠表达TLR11、12和13，而这些均没有呈现在人类中。其他哺乳动物可以表达在人类中没有发现的TLR。其他非哺乳类动物可以具有与哺乳动物不同的TLR，TLR14可以证明这一点，其被发现存在于多纪河豚鱼(Takifugu pufferfish)中。这可能会将使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
对于TLR的综述请参见以下期刊文献：Hoffmann,J.A.,Nature,426,p33-38,2003；Akira,S.,Takeda,K.,和Kaisho,T.,Annual Rev.Immunology,21,p335-376,2003；Ulevitch,R.J.,Nature Reviews:Immunology,4,p512-520,2004。
之前已经描述了对Toll样受体显示活性的化合物，例如WO 2006/117670中的嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、和WO 2009/067081中的嘧啶类化合物。
然而，仍然存在对于新颖的Toll样受体调节剂的强烈需求，所述新颖的Toll样受体调节剂与现有技术的化合物相比具有更优的选择性、更高的潜能、更高的代谢稳定性、和改善的安全特性。
发明内容
根据本发明提供一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或多形体，其中：
R1为C1-6烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或腈中的一个或多个取代基所取代。
R2为C1-8烷基，其任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、二-(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基或腈中的一个或多个取代基所取代。
在第一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R2为丁基或戊基，并且其中R1如上所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为羟基取代的C1-8烷基，并且其中R1为取代或非取代的芳基烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为芳基烷基，并且R2为羟基取代的C1-8烷基或者任何立体化学构型的以下实例之一：
另外，本发明还提供式(I)的化合物，其中R1为CH3，并且其中R2如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为杂芳基烷基，并且其中R2如上所述。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或多形体具有作为药物的活性，特别是作为Toll样受体(尤其是TLR7和/或TLR8)活性调节剂的活性。
在本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其含有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多形体以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
另外，根据本发明的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多形体，或含有所述式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多形体的药物组合物可以被用作药物。
本发明的另一方面为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多形体，或含有所述式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多形体的药物组合物可以被相应地用于治疗涉及TLR7和/或TLR8的调节的疾病。
术语“烷基”指含有规定数目的碳原子的直链或支链饱和脂肪烃。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上所定义的烷基。
术语“炔基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。
术语“环烷基”指含有规定数目的碳原子的碳环。
术语“芳基”意指任选含有一个或两个选自N、O和S，特别是选自N和O的杂原子的芳香环结构。所述芳香环结构可以具有4、5、6、或7个环原子。特别地，所述芳香环结构可以具有5或6个环原子。
术语“杂芳基”意指含有至少一个选自N、O和S，特别是选自N 和O的杂原子的如术语“芳基”所定义的芳香环结构。
术语“双环杂环”意指由两个稠合芳香环组成的如术语“芳基”所定义的芳香环结构。每个环任选含有选自N、O和S，特别是N和O的杂原子。
术语“芳基烷基”意指任选被烷基基团取代的如术语“芳基”所定义的芳香环结构。
术语“杂芳基烷基”意指任选被烷基基团取代的如术语“杂芳基”所定义的芳香环结构。
术语“烷氧基”指单键合于氧的烷基(碳和氢链)基团，例如甲氧基基团或乙氧基基团。
“杂环”指饱和的或部分饱和的分子，其包括环氧乙烷、四氢呋喃、二氧六环或其它环醚类。含氮的杂环包括，例如氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷等。其它杂环包括，例如硫代吗啉、二氢间二氧杂环戊烯(dioxolinyl)和环砜。
“杂芳基”基团性质上为芳香性的杂环基团。其为含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的单环、双环或多元环。杂芳基基团可以是例如咪唑基、异噁唑基、呋喃基、氧氮茂基、吡咯基、吡啶酮基(pyridonyl)、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基。
所述式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸式加成盐和碱式盐。合适的酸式加成盐由形成非毒性盐的酸形成。合适的碱式盐由形成非毒性盐的碱形成。
本发明的化合物还可以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。本文使用术语“溶剂化物”来描述包含本发明的化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子络合物。
术语“多形体”指本发明的化合物以不只一种形式或晶体结构存在的能力。
本发明的化合物可以作为晶体或无定型产品施用。它们可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法作为例如固体栓、粉末或膜而获得。它们可以单独施用或与一种或多种本发明的其它化合物组合施用或与一种或多种其它药物组合施用。一般地，它们可以作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合的制剂施用。本 文使用术语“赋形剂”来描述任何非本发明化合物的成分。赋形剂的选择主要取决于例如特定的施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何子组可以被配制成各种药物形式用于施用目的。作为适当的组合物，可以引用通常用于全身施用药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，有效量的作为活性成分的特定化合物(任选以加成盐的形式)与药学上可接受的载体组合成亲密混合物(intimate admixture)，所述载体可以采用各种各样的形式，这取决于施用所需要的制剂的形式。这些药物组合物合意地为适合于例如经口、直肠、或经皮施用的单一剂型。例如，在将组合物制备成口服剂型中，可以采用任何常规的药物介质如，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况下的水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂情况下的固体载体如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于施用，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。还包括能够在使用前不久转变为液体形式的固体形式制剂。在适合于经皮施用的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或合适的湿润剂，其任选与较小比例的任何性质的合适的添加剂组合，所述添加剂没有对皮肤引入明显的毒害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的施用和/或可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种途径施用，例如作为透皮贴剂、作为喷滴剂(spot-on)、作为药膏。本发明的化合物还可以借助于在经由吸入或吹入途径施用的领域中采用的方法和制剂经由吸入或吹入施用。因此，通常本发明的化合物可以溶液、混悬剂或干燥粉末的形式施用于肺。
尤其有利的是将前述药物组合物配制成单位剂型以易于施用和剂型的均匀性。本文使用的单位剂型指适合作为单一剂型的物理离散单元，每个单元含有被计算用于产生合意的治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体。这样的单位剂型的例子为片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、晶片(wafers)、栓剂、可注射溶液或混悬剂等，以及其被隔离的复数形式。
治疗传染性疾病的技术人员能够从下文中呈现的测试结果确定有 效量。通常预期每日的有效量为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg至10mg/kg体重。在一天内以适当的间隔以两个、三个、四个或多个亚剂量施用所需的剂量可能是适当的。所述亚剂量可以被配制成单位剂型，例如，每单位剂型包含1至1000mg，特别是5至200mg活性成分。
确切的剂量和施用频率取决于所使用的特定的式(I)化合物、待治疗的特定病情、待治疗的病情的严重程度、特定患者的年龄、重量和大体身体情况以及个体可能采用的其它药物，正如本领域技术人员所熟知的那样。另外，显然可以降低或增加有效量，这取决于所治疗受试者的响应和/或取决于开出本发明化合物的医师的评估。因此，以上提及的有效量范围仅是指导，且并不旨在限制本发明的范围或用途至任何程度。
具体实施方式
式(I)化合物的制备
实验部分
2的制备
于室温，向1(20g,176.9mmol,1eq.)的H2O(320mL)溶液中加入Br2(24mL,466.8mmol,2.6eq.)。于60℃搅拌混合物15小时，然后于室温加入NH4OH(50mL)。然后缓慢加入HCl(6N aq.)直至pH＝5，并用乙酸乙酯(3x 800mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，通过过滤除去固体，并且减压下浓缩滤液的溶剂以获得2(16g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δppm 12.56(m,1H),12.31(m,1H)
3的制备
于室温，向2(16g,83.3mmol)的POCl3(80mL)溶液中加入PCl5(36.1g,173.4mmol)和N,N-二乙基苯胺(35mL,221.7mmol)。于120℃搅拌混合物5小时，然后减压下除去过量的溶剂。残余物3(80g)未经进一步纯化而直接用于下一步。
4的制备
根据9的制备，采用丁醛代替戊醛合成中间体4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δppm 8.07(s,3H),4.85(br,1H),3.57-3.45(m,2H),3.14-3.12(m,1H),1.70-1.64(m,2H),1.56-1.49(m,2H),1.38-1.30(m,2H),0.90-0.80(t,J＝6.8Hz,3H)。
5的制备
于室温，向3(80g粗品,82.8mmol)的CH2Cl2(300mL)搅拌溶液中加入4(12.8g,82.8mmol)和Et3N(34.7mL,250mmol)。于室温搅拌混合物15小时。用水(400mL)稀释反应物并用CH2Cl2(3x 500mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，通过过滤除去固体，并且减压下除去滤液的溶剂。通过硅胶柱色谱法使用石油醚至乙酸乙酯的梯度纯化残余物。收集最佳的相分(fractions)并减压下除去溶剂以得到5(3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δppm 6.85(d,1H),4.35(m,1H),3.83 (m,2H),2.0(m,1H),1.71(m,3H),1.38(m,2H),0.98(t,3H)。
6的制备
将THF(20mL)中的5(3g,11.32mmol,1eq.)和NH4OH(20mL)置于封管中并加热至100℃持续18小时。冷却至室温后，用水稀释反应物并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，通过过滤除去固体并且减压下浓缩滤液的溶剂。通过硅胶柱色谱法使用CH2Cl2至CH2Cl2/CH3OH的梯度纯化残余物。收集最佳的相分并减压下除去滤液的溶剂以得到6(1.57g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δppm 5.65(d,1H),5.20(brs,2H),4.35(m,1H),3.65(m,2H),2.0(m,1H),1.60(m,3H),1.45(m,2H),0.93(t,3H)。
8的制备
于120℃，在微波中搅拌6(1.2g,4.9mmol)、7(4.13g,24.4mmol)和t-BuOK(1.6g,14.7mmol)在二氧六环(48mL)中的混合物1小时。通过过滤除去溶液固体并减压下浓缩滤液。通过制备型高效液相色谱法(C18柱，使用水(含有0.05％aq.NH3作为改性剂)至乙腈的梯度)纯化残余物。收集所需的相分并减压下除去溶剂以得到8(100mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4): δppm 8.56(d,1H),7.73(d,1H), 5.69(s,2H),4.54(m,1H),4.25(s,3H),4.06(s,3H),3.65(m,2H),1.75(m,4H),1.35(m,2H),0.94(t,3H)。
9的完整制备
中间体9a的制备
向戊醛(43g,500mmol)在THF(1L)中的溶液加入(叔丁氧羰基亚甲基)三苯基膦(200g,532mmol)，并且于室温将反应混合物搅拌16小时。减压下除去溶剂并将残余物稀释于石油醚中并过滤。减压下除去滤液的溶剂，并通过硅胶色谱法使用石油醚至石油醚中3％乙酸乙酯的梯度纯化残余物以得到无色油状物的9a(90g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δppm 6.81-6.77(m,1H),5.68-5.64(td,J＝1.2Hz,15.6Hz,1H),2.11-2.09(m,2H),1.406(s,9H),1.38-1.26(m,4H),0.85-0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物9b的制备
于-78℃，将正丁基锂(290mL,725mmol)加入至(S)-(-)-N-苄基-1-苯基乙胺(165g,781mmol)在THF(800mL)的搅拌溶液中。将反应混合 物搅拌30分钟，然后加入THF(400mL)中的9a(90g,488.4mmol)，并将反应物于-78℃搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物并使其升至室温。将产物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，通过过滤除去固体，并且减压下除去滤液的溶剂。通过柱色谱法，用石油醚中5％的乙酸乙酯洗脱纯化残余物以得到无色油状物9b(132g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δppm 7.36-7.16(m,10H),3.75-3.70(m,2H),3.43-3.39(d,J＝15.2Hz,1H),3.33-3.15(m,1H),1.86-1.80(m,2H),1.47-1.37(m,2H),1.32(s,9H),1.26-1.17(m,7H),0.83-0.79(t,J＝7.2Hz,3H)。
9c的制备
将9b(130g,328mmol)溶解于THF(1.5L)中，并于0℃分小批加入LiAlH4(20g,526mmol)。于相同的温度搅拌得到的混合物2小时，然后允许其升温至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物。将产物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机相，干燥并蒸发。将合并的有机层经硫酸钠干燥，经过滤除去固体并浓缩以得到粗品9c(100g)，其未经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δppm 7.33-7.14(m,10H),3.91-3.86(m,1H),3.80-3.77(d,J＝13.6Hz,1H),3.63-3.60(d,J＝13.6Hz,1H),3.43-3.42(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.70-2.63(m,2H),1.65-1.28(m,10H),0.89-0.81(m,3H)。
9的制备
在50psi氢气下，于50℃氢化9c(38g,116.75mmol)和10％Pd/C的甲醇(200mL)溶液24小时。过滤反应混合物并蒸发溶剂以得到9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δppm 8.04(s,3H),3.60-3.49(m,2H),3.16-3.15(m,1H),1.71-1.67(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.33-1.26(m,4H),0.90-0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
10的制备
于室温，向3(21.6g粗品,22.1mmol)的CH2Cl2(54mL)搅拌溶液中加入9(2.9g,22.1mmol)和Et3N(9.2ml,66.3mmol)。然后在夜间于相同的温度搅拌混合物。用水(200mL)稀释反应物并用CH2Cl2(3x 150mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，经过滤除去固体，并减压下浓缩滤液的溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚至乙酸乙酯的梯度纯化粗品。收集最佳的相分，并减压下除去溶剂以得到10(0.91g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δppm 6.71(d,1H),4.36(m,1H),3.83(m,2H),2.04(m,2H),1.70(m,2H),1.35(m,4H),0.92(t,3H)
11的制备
将THF(7mL)中的10(0.91g,3.3mmol,1eq.)和氢氧化铵(7mL)置于封管中并于110℃加热12小时。冷却至室温后，用水稀释反应物并用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，通过过滤除去固体，并减压下除去滤液的溶剂。通过制备型薄层硅胶色谱法，使用二氯甲烷中10％的甲醇纯化残余物以获得170mg的11。
1H NMR(400MHz,CDCl3):ppmδ5.67(d,1H),5.29(d,2H),4.17(m,1H),3.66(m,2H),2.51(brs,1H),1.88(m,1H),1.55(m,3H),1.25(m,4H),0.83(t,3H)。
12的制备
在微波中，搅拌下，将11(170mg,0.64mmol)和甲醇钠(69mg,1.28mmol)在CH3OH(10mL)中的混合物加热至100℃持续1小时。通过过滤除去固体并减压下浓缩滤液。通过制备型高效液相色谱法(柱C18，使用水至乙腈的梯度(含有0.05％HCl))纯化残余物。收集最佳的相分并真空下浓缩以得到12。
LC-MS m/z＝256(M+H)
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δppm 4.49(m,1H),4.02(s,3H),3.63(m,2H),1.84(m,2H),1.68(m,2H),1.33(m,4H),0.93(t,3H)。
13的制备
根据制备5的方法制备中间体13。
14的制备
根据制备6的方法制备中间体14。
15的制备
在封管中，于100℃，将14(100mg,0.5mmol)、苄醇(0.52mL,5mmol)和碳酸铯(814.5mg,2.5mmol)在无水THF(1mL)中的混合物搅拌24小时。用水(1mL)稀释反应物并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，通过过滤除去固体，并减压下除去滤液的溶剂。通过硅胶色谱法，使用石油醚至乙酸乙酯的梯度纯化粗品以得到黄色油状物15(67.7mg,0.25mmol)。
16的制备
根据制备15的方法制备16。
表1：式(I)的化合物。根据一种如上所述的方法合成以下化合物。
分析方法
根据以下LC-MS方法通过LC-MS表征所有化合物。
方法A
方法B
Waters Acquity BEH(桥接乙基硅氧烷/二氧化硅混合物)C18柱(1.7μm,2.1x100mm)上的反相UPLC，流速0.343mL/min。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)，其洗脱梯度条件为：2.18分钟内由84.2％A和15.8％B(保持0.49分钟)至10.5％A和89.5％B，保持1.94分钟，并且在0.73分钟内返回初始条件，保持0.73分钟。使用2μL进样体积。圆锥电压为正离子和负离子化模式20V。通过0.2秒内由100至1000的扫描，使用0.1秒的内扫描延迟获得质谱。
方法C
方法D
式(I)化合物的生物活性
生物试验的描述
TLR7和TLR8活性的评价
在细胞报告试验中评价化合物激活人类TLR7和/或TLR8的能力，使用TLR7或TLR8表达载体和NFκB-luc报告构体(reporter construct)瞬时转染的HEK293细胞。
简言之，HEK293细胞生长于培养基(用10％FCS和2mM谷氨酰胺补充的DMEM)中。对于10cm培养皿中的细胞转染，使用Trypsin-EDTA分离细胞，使用CMV-TLR7或TLR8质粒(750ng)、NFκB-luc质粒(375ng)和转染试剂的混合物转染细胞，并于37℃在潮湿的5％CO2气氛中过夜培养细胞。然后用Trypsin-EDTA分离经转染的细胞，在PBS中洗涤，并再次悬浮于介质中至1.67x 105个细胞/mL 的密度。然后，将30微升细胞分配于384孔板的每个孔，孔中预先含有4％DMSO中10μL化合物。于37℃，5％CO2孵育6小时后，通过向每孔中添加15μLSteady Lite Plus底物(Perkin Elmer)并在ViewLux ultraHTS微板成像器(PerkinElmer)上进行读数来确定荧光素酶活性。由一式四份进行的测量生成剂量响应曲线。对于每个化合物确定最低有效浓度(LEC)值，所述最低有效浓度被定义为引起试验的标准偏差至少两倍以上的作用的浓度。
在384孔板中，在用单独的CMV-TLR7构体(1.67x 105个细胞/mL)转染的细胞(每孔30μL)中，使用类似稀释系列的化合物平行确定化合物毒性。于37℃，5％CO2孵育6小时后，通过每孔添加15μL ATP lite(Perkin Elmer)并在ViewLux ultraHTS微板成像器(PerkinElmer)上读数来测定细胞活力。数据定为CC50。
平行地，在用单独的NFκB-luc报告构体(1.67x 105细胞/mL)转染的细胞(每孔30μL)中，使用类似稀释系列的化合物(4％DMSO中10μL化合物)。于37℃，5％CO2孵育6小时后，通过向每孔添加15μL Steady Lite Plus底物(Perkin Elmer)并在ViewLux ultraHTS微板成像器(Perkin Elmer)上进行读数来确定荧光素酶活性。相对筛选数据(counterscreendata)定为LEC。
ISRE启动子元件的活化
还通过来自PBMC的条件培养基测定干扰素刺激应答元件(ISRE)的活化来评价化合物诱导IFN-I的潜能。具有序列GAAACTGAAACT的ISRE元件对于STAT1-STAT2-IRF9转录因子高度响应，并通过将IFN-I结合于它们的受体IFNAR(Clontech，PT3372-5W)上被活化。来自于Clontech(参考号631913)的质粒pISRE-Luc含有5份该ISRE元件，然后确定用pISRE-Luc(HEK-ISREluc)稳定转染的萤火虫荧光素酶ORF.A HEK293细胞系描述条件PBMC细胞培养基。
简言之，使用标准Ficoll离心分离方案从至少两个捐献者的血沉棕黄层制备PBMC。将经分离的PBMC再次悬浮于用10％人类AB血清补充的RPMI介质中，并将2x 105个细胞/孔分配于含有化合物的384孔板中(总体积70μL)。过夜孵育后，将10μL上清液转移至30μL中含有5x 103个HEK-ISREluc细胞/孔的384孔板中(前一天铺板)。 24小时孵育后，通过使用40μL/孔Steady Lite Plus底物(Perkin Elmer)分析荧光素酶活性并用ViewLuxultraHTS微板成像器(Perkin Elmer)测量来测定ISRE元件的活化。将每个化合物对于HEK-ISREluc细胞的刺激活性定为LEC值，所述LEC值被定义为引起试验的标准偏差至少两倍以上的荧光素酶活性的应用于PBMC的化合物浓度。LEC反过来显示转移规定量的PBMC培养基的ISRE活化程度。使用重组干扰素α-2a(Roferon-A)作为标准对照化合物。
表II
生物活性
所有化合物达到最高测试浓度时没有显现毒性。在如上所述的HEK 293 NF-kB相对筛选分析中所有化合物没有显示活性(LEC>25μM)。

Claims (22)

1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R1为C1-6烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氰基中的一个或多个取代基所取代，
R2为C1-8烷基，其任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羧基、羧酸酯基、羧酰胺基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基和氰基中的一个或多个取代基所取代，
其中：
-所述芳基烷基中的芳基含有6个环原子，
-所述杂芳基烷基中的杂芳基含有5或6个环原子并且含有至少一个选自N、O和S的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为C1-6烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代，
R2为C1-8烷基，其任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷氧基、二-C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基中的一个或多个取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基选自咪唑基、异噁唑基、呋喃基、氧氮茂基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基和吡嗪基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为丁基或戊基，并且其中R1为C1-6烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1为C1-6烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为羟基取代的C1-8烷基，并且其中R1为取代或非取代的芳基烷基基团。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为芳基烷基基团，其任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为芳基烷基，并且R2为羟基取代的C1-8烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2为任何立体化学构型的以下实例之一：
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为CH3，并且其中R2为C1-8烷基，其任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羧基、羧酸酯基、羧酰胺基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2为C1-8烷基，其任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷氧基、二-C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基中的一个或多个取代基所取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为杂芳基烷基，并且其中R2为C1-8烷基，其任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羧基、羧酸酯基、羧酰胺基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R2为C1-8烷基，其任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷氧基、二-C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基中的一个或多个取代基所取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1为杂芳基烷基且所述杂芳基选自咪唑基、异噁唑基、呋喃基、氧氮茂基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基和吡嗪基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
20.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体或者根据权利要求20所述的药物组合物在制备药物中的用途。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体或者根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗涉及TLR7和/或TLR8的调节的疾病的药物中的用途。
CN201380050972.5A 2012-10-01 2013-10-01 用于治疗病毒感染的1,2,4‑三嗪衍生物 Active CN104812747B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12306196.2 2012-10-01
EP12306196.2A EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2012-10-01 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
PCT/EP2013/070488 WO2014053516A1 (en) 2012-10-01 2013-10-01 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104812747A CN104812747A (zh) 2015-07-29
CN104812747B true CN104812747B (zh) 2017-03-08

Family

ID=46982496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380050972.5A Active CN104812747B (zh) 2012-10-01 2013-10-01 用于治疗病毒感染的1,2,4‑三嗪衍生物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9416114B2 (zh)
EP (2) EP2712866A1 (zh)
JP (1) JP6298998B2 (zh)
KR (1) KR102138393B1 (zh)
CN (1) CN104812747B (zh)
AU (1) AU2013326579B2 (zh)
BR (1) BR112015007310B1 (zh)
CA (1) CA2886630C (zh)
CL (1) CL2015000787A1 (zh)
EA (1) EA026236B1 (zh)
ES (1) ES2616496T3 (zh)
HK (1) HK1208223A1 (zh)
IL (1) IL237871A (zh)
IN (1) IN2015DN03327A (zh)
MX (1) MX348229B (zh)
MY (1) MY182558A (zh)
NZ (1) NZ706354A (zh)
PH (1) PH12015500724A1 (zh)
SG (1) SG11201502522WA (zh)
UA (1) UA114644C2 (zh)
WO (1) WO2014053516A1 (zh)
ZA (1) ZA201502240B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3590928T (pt) 2011-04-08 2021-08-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirimidina para o tratamento de infeções virais
EA033830B1 (ru) 2011-11-09 2019-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc Производные аденина в качестве активаторов толл-подобных рецепторов tlr7
UA113651C2 (xx) 2012-07-13 2017-02-27 Макроциклічні пурини для лікування вірусних інфекцій
MX365114B (es) 2012-10-10 2019-05-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades.
JP6297055B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体
CN105189468B (zh) 2013-02-21 2018-10-30 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒性感染的2-氨基嘧啶衍生物
DK2978429T3 (en) 2013-03-29 2017-05-15 Janssen Sciences Ireland Uc MACROCYCLIC DEAZA PURINONES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
CA2912338C (en) 2013-05-24 2022-01-25 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
CN105473592B (zh) 2013-06-27 2018-10-26 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
CA3027471A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
CA3037989A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
MX2021009496A (es) 2019-02-08 2021-09-08 Progeneer Inc Complejo de colesterol-agonista del receptor 7 u 8 tipo larga distancia, y uso del mismo.
US20230100429A1 (en) 2020-03-02 2023-03-30 Progeneer Inc. Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
JP2023536953A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 動力学的制御が可能なアジュバントを含むｍＲＮＡワクチン
EP4194008A4 (en) 2020-08-04 2025-01-08 Progeneer Inc KINETIC ACTION ADJUVANT SET
WO2022031057A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 활성화 부위가 일시적으로 비활성화된 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 기능성 약물의 결합체 및 그 용도
WO2024151953A1 (en) * 2023-01-15 2024-07-18 Viradem Inc. Compounds and methods for treating diseases caused by sars-cov-2 and other coronaviruses

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485531A1 (fr) * 1980-06-25 1981-12-31 Fabre Sa Pierre Nouveaux n-oxydes de diaryl-5,6 as triazines 1-2-4, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN101035773A (zh) * 2004-08-10 2007-09-12 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4－三嗪－6－酮衍生物
RU2352565C1 (ru) * 2007-10-08 2009-04-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазины и способ их получения
CN101925584A (zh) * 2007-11-22 2010-12-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗哮喘、copd、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、hpv、细菌感染和皮肤病的嘧啶衍生物
WO2012067269A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ329798A (en) 1996-07-03 1999-04-29 Japan Energy Corp Purine derivatives their tautomers and salts thereof and interferon secretion inducers, antiviral agents and anticancer drugs containing the same
US6329381B1 (en) 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
JP2008540396A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 ファイザー・リミテッド 癌およびｃ型肝炎などのウイルス感染を治療するためのトール様受容体調節薬としての２−アミド−６−アミノ−８−オキソプリン誘導体
WO2007025899A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485531A1 (fr) * 1980-06-25 1981-12-31 Fabre Sa Pierre Nouveaux n-oxydes de diaryl-5,6 as triazines 1-2-4, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN101035773A (zh) * 2004-08-10 2007-09-12 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4－三嗪－6－酮衍生物
RU2352565C1 (ru) * 2007-10-08 2009-04-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазины и способ их получения
CN101925584A (zh) * 2007-11-22 2010-12-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗哮喘、copd、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、hpv、细菌感染和皮肤病的嘧啶衍生物
WO2012067269A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20150336907A1 (en) 2015-11-26
PH12015500724B1 (en) 2015-06-01
MX348229B (es) 2017-05-31
HK1208223A1 (zh) 2016-02-26
CA2886630C (en) 2021-01-26
US9416114B2 (en) 2016-08-16
EP2903976A1 (en) 2015-08-12
EP2712866A1 (en) 2014-04-02
CL2015000787A1 (es) 2015-10-02
ES2616496T3 (es) 2017-06-13
JP2015535839A (ja) 2015-12-17
NZ706354A (en) 2018-08-31
IN2015DN03327A (zh) 2015-10-09
KR102138393B1 (ko) 2020-08-14
AU2013326579B2 (en) 2017-04-27
EP2903976B1 (en) 2016-12-07
WO2014053516A1 (en) 2014-04-10
MY182558A (en) 2021-01-25
AU2013326579A1 (en) 2015-04-09
MX2015004160A (es) 2016-02-05
EA201500383A1 (ru) 2015-07-30
KR20150084791A (ko) 2015-07-22
BR112015007310A2 (pt) 2017-08-08
IL237871A (en) 2017-04-30
UA114644C2 (uk) 2017-07-10
ZA201502240B (en) 2016-05-25
CA2886630A1 (en) 2014-04-10
EA026236B1 (ru) 2017-03-31
CN104812747A (zh) 2015-07-29
PH12015500724A1 (en) 2015-06-01
SG11201502522WA (en) 2015-05-28
BR112015007310B1 (pt) 2022-07-19
JP6298998B2 (ja) 2018-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104812747B (zh) 用于治疗病毒感染的1,2,4‑三嗪衍生物
JP6501948B2 (ja) ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
KR102217111B1 (ko) 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체
DK2812331T3 (en) PIPERIDINOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
KR102253773B1 (ko) 바이러스 감염 치료를 위한 헤테로사이클릭 치환된 2-아미노-퀴나졸린 유도체
KR102225233B1 (ko) 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
CN105473592B (zh) 用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物
DK2882721T3 (en) ALKYLPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND ADDITIONAL DISEASES
JP2014512360A (ja) ウイルス感染治療用のピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1208223

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1208223

Country of ref document: HK