CN104797252B - 减轻噪音厌恶的兽医方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于减轻动物特别是狗的噪音厌恶的方法，其包括向有其需要的受试动物施用有效量的作为活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。优选将活性成分经口腔粘膜施用，例如以口腔粘膜凝胶剂的形式施用。

Description

减轻噪音厌恶的兽医方法

技术领域

本发明涉及兽医医学领域。具体地讲，本发明涉及减轻动物特别是狗的噪音厌恶的方法。该方法包含向需要所述治疗的个体施用右美托咪啶(dexmedetomidine)或美托咪啶(medetomidine)或其药学上可接受的盐。

发明背景

噪音厌恶是伴侣动物特别是狗的常见问题。其以害怕大的响声为典型特征，从而狗试图避免或逃避响声。已知至少20％的狗患有对大的噪音例如烟火或雷雨的恐惧。噪音厌恶可发展为称作噪音恐怖症的过度恐惧。这是无理性的、强烈的且持续的恐惧反应，可在任何年龄和任何狗品种中形成。噪音厌恶例如恐怖症的症状可包括躲藏、排尿、排便、咀嚼、多涎、喘息、踱步(pacing)、发抖、摇动和吠。然而，狗主人很少向兽医寻求帮助，以治疗噪音厌恶。这可能是由于下述事实：目前无批准的治疗噪音厌恶的兽医药品，且没有已显示是确实有效的非医药的替代方案。

对于伴侣动物的噪音厌恶的治疗，文献建议的医学治疗通常涉及长期发作(几周)或者引起镇静状态和/或共济失调或者具有其他缺点例如人滥用潜力(abuse potential)。然而，大多数伴侣动物的主人和兽医会更愿意用药物治疗他们的患有噪音厌恶的动物，所述药物不会促成镇静或共济失调，且所述药物在施用1小时或更短的时间内是有效的。

此外，镇静本身不必然消除噪音厌恶的症状。已知的是α-2激动剂诱导的镇静期间，动物通常对响声且尤其对尖锐的噪音保持非常敏感。因此，尽管镇静，噪音反应性保持或者甚至被提高。

因此，存在对伴侣动物特别是狗的急性噪音厌恶的医学有效的非镇静治疗的需求，所述治疗快速起效，且十分易于施用，以至于宠物主人能执行。

右美托咪啶及其外消旋体美托咪啶是α-2肾上腺受体激动剂，目前用作狗和猫的镇静剂和止痛剂。仅作为盐酸盐的注射形式的右美托咪啶和美托咪啶是市售的。右美托咪啶和美托咪啶目前标记为兽医镇静剂，右美托咪啶盐酸盐经静脉使用的剂量为375μg/m²或者经肌内使用的剂量为500μg/m²；且美托咪啶盐酸盐经静脉使用的剂量为750μg/m²或者经肌内使用的剂量为1000μg/m².

发明简述

现在，已出乎意料地发现：可通过以在受试动物不产生临床镇静的剂量施用右美托咪啶或美托咪啶或其药学上可接受的盐，来有效减轻动物特别是狗的噪音厌恶。还已发现：右美托咪啶或美托咪啶或其药学上可接受的盐可以经透膜施用，特别是以适合于口腔粘膜(oromucosal)施用的透膜凝胶剂形式施用，而方便地施用，以减轻噪音厌恶。

因此，根据本发明的一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗的噪音厌恶的方法，其包括向需要其的个体，施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗的噪音厌恶的方法，其包括在不产生临床镇静的情况下，向需要其的个体，施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗噪音厌恶的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中个体保持其站立和走路的能力而无运动失调迹象。

根据本发明的另一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗噪音厌恶的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中受治疗的动物保持警觉和完全的功能，从而动物的进食、移动或对刺激反应的能力不被损害。

根据本发明的另一实施方案，本发明提供透膜凝胶剂形式的兽医学药物组合物，其包含作为活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一实施方案，本发明提供减轻动物特别是狗噪音厌恶的方法，其包括在动物特别是狗的粘膜特别是口腔粘膜，施用有效量的透膜凝胶剂形式的组合物，该组合物包含作为活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。

根据本发明的一实施方案，本发明提供提供兽用套件，其包含：a)透膜凝胶剂形式的组合物，该组合物包含作为活性成分的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐；b)用于容纳所述组合物的包装；和c)用于在动物特别是狗的粘膜特别是口腔粘膜上施用所述组合物以减轻噪音厌恶的说明书。

根据本发明的一实施方案，将右美托咪啶或其药学上可接受的盐特别是盐酸盐用作活性成分。根据本发明的另一实施方案，将美托咪啶或其药学上可接受的盐特别是盐酸盐用作活性成分。

发明详述

文中所用的术语“噪音厌恶”指受试动物通过害怕和/或惊动反应(phobicresponse)表现的对噪音增加的敏感性，并包括与噪音和噪音恐怖症相关的严重害怕。噪音厌恶通常由大的响声例如但不限于烟火、雷雨、交通噪音、建筑噪音和射击引起。

文中所用的术语“临床镇静”意指在意识未完全丧失的情况下，以降低的警觉/机敏和中枢神经系统功能的抑郁为特征的松弛状态。动物显得是不动和睡觉(例如狗躺在表面上)，且对正常刺激无反应。可将研究环境下狗的临床镇静通过下述确定：例如姿势(躺着±起身困难或者不能起身)，颊音(jaw tone)(减弱的或非常弱的)、对噪音的反应(无反应)、以及完成需要镇静和抑制的特定操作的能力。

本发明涉及减轻动物特别是狗噪音厌恶的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐。发现：右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐以在受试动物中不产生临床镇静的剂量，对减轻噪音厌恶是有效的。因此，受治疗的动物保持警觉和完全的功能，从而治疗不损害动物的进食、移动或对刺激反应(例如主人呼唤狗)的能力。

可将右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐例如通过静脉内或者肌内途径，施用至患噪音厌恶的受试动物。然而，优选将本发明的活性成分透膜施用至受试动物，优选施用至动物的口腔粘膜(经口腔粘膜)。利用本领域众所周知的组合物例如贴剂、糯米纸囊剂(wafer)、膜剂、溶液剂或者半固体组合物例如乳剂或凝胶剂，可将活性成分经口腔粘膜递送。具体地讲，优选的是以半固体组合物例如经口腔粘膜凝胶剂形式，将右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐施用至受试动物。

适当选择要施用的活性成分的量，以在没有不期望的临床镇静迹象的情况下，提供足够的减轻噪音厌恶的效果。因此，为了减轻动物例如狗的噪音恐怖症，右美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐适合于以产生右美托咪啶C_max血浆浓度的量施用，所述C_max血浆浓度是大约0.05ng/ml至大约0.8ng/ml，更典型地是大约0.1ng/ml至大约0.7ng/ml，优选大约0.15ng/ml至大约0.6ng/ml，更优选大约0.2ng/ml至大约0.5ng/ml例如大约0.3ng/ml至大约0.4ng/ml。美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐适合于以产生美托咪啶C_max血浆浓度的量施用，所述C_max血浆浓度是大约0.1ng/ml至大约1.4ng/ml，优选大约0.3ng/ml至大约1.2ng/ml，更优选大约0.4ng/ml至大约1.0ng/ml例如大约0.5ng/ml至大约0.8ng/ml。

待施用的药物的实际量可取决于多种因素例如待治疗的个体的种、年龄和重量、所用的活性成分、施用途径和组合物的类型。

对于利用经口腔粘膜施用来减轻狗的噪音厌恶，右美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐适合于以大约10μg/m²至大约200μg/m²的量优选大约20μg/m²至大约180μg/m²、更优选大约30μg/m²至大约150μg/m²的量施用，其中单位μg/m²指活性剂的微克/受试动物的平方米体表面积。对于利用经口腔粘膜施用来减轻狗的噪音厌恶，美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐适合以大约20μg/m²至大约400μg/m²的量、优选大约40μg/m²至大约360μg/m²的量、更优选大约60μg/m²至大约300μg/m²的量施用，其中单位μg/m²同上面所解释的。利用根据本发明的口腔粘膜半固体凝胶剂，右美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐优选以50μg/m²至200μg/m²、优选70μg/m²至180μg/m²、更优选100μg/m²至150μg/m²的量施用，且美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐以100μg/m²至400μg/m²的量、优选140μg/m²至360μg/m²的量、更优选200μg/m²至300μg/m²的量施用。

对于利用肌内注射来减轻狗的噪音厌恶，右美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐通常以大约1μg/m²至大约40μg/m²的量、优选大约5μg/m²至大约30μg/m²的量例如大约10μg/m²至大约20μg/m²的量施用，其中单位μg/m²同上文所解释的。对于利用肌内注射来减轻狗的噪音厌恶，美托咪啶或其药学上可接受的盐优选盐酸盐适合以大约2μg/m²至大约80μg/m²的量、优选大约10μg/m²至大约60μg/m²的量例如大约20μg/m²至大约40μg/m²的量施用，其中单位μg/m²同上文所解释的。

狗的体重与体表面积换算表在兽医手册中是容易获得的，这是本领域技术人员众所周知的。

本发明方法中可用的半固体组合物可以是例如凝胶剂、乳剂、软膏剂或糊剂。优选的组合物是凝胶剂或者乳剂形式的。凝胶剂形式是特别优选的。

可通过本领域众所周知的方法，制备本发明的半固体剂型。可通过将药物物质与半固体制剂中常用的常规药用稀释剂和载体混合，制备本发明的半固体剂型。

特别适合用于本发明的半固体兽医学药物组合物是适合于透膜施用的半固体凝胶剂，其包含作为活性成分的右美托咪啶或美托咪啶或其药学上可接受的盐。术语“半固体”在此意指在中等压力下是可流动的机械力-物理状态。优选地，所述组合物是易于注射的，意指其可从对于局部制剂众所周知的常规的管或者从无针注射器容易分配的。半固体组合物应该是足够粘稠，能保持于动物的口腔中，然而，粘稠度不应该是太高，以至于所述组合物容易被吞咽。优选地，半固体材料应该具有大约500mPas至大约200,000mPas，优选大约1000mPas至大约100,000mPas，更优选大约5000mPas至大约50,000mPas例如大约8000mPas至大约30,000mPas的粘度。根据一实施方案，半固体材料具有大约3,000mPas至大约50,000mPas特别是大约5,000mPas例如大约20,000mPas的粘度。

本发明的半固体凝胶剂具有当施用时可涂抹的稠度，并且已发现即使多次施用后，是无刺激的。因此，本发明组合物不同于可能具有潜在刺激粘膜的缺点的贴剂、基质(matrix)、膜剂或糯米纸囊剂形式的透膜组合物。

可将凝胶组合物施用至动物的任何适当粘膜，包括口腔、鼻腔、阴道和直肠粘膜。特别是，所述组合物适合施用至动物的口腔粘膜，例如颊、舌、舌下或齿龈粘膜。对于狗，将其优选施用至颊(buccal)和/或齿龈粘膜，从此处，活性成分被从口腔的粘膜吸收至循环，并产生预期的药理作用。所述凝胶组合物适合于利用适当施用器例如注射器等，以小量经口腔粘膜施用。组合物保持于其施用位置，并不易于吞咽。半固体剂型的施用是容易的，且可由动物的主人或者不熟练于肠胃外药物施用的处理者完成。减轻噪音厌恶效力的发动是快速的，并且在狗中通常在施用时间起30分钟内开始。作用的持续时间通常是大约120分钟至大约300分钟。因此，口腔粘膜途径特别可用于急性情况例如雷雨和烟火之际。

文中所指的凝胶剂是单相半固体系统，其由以分散的大分子和液体间无明显边界存在的方式均布于液体的有机大分子(胶凝剂)构成。已发现：凝胶剂形式的兽用透膜组合物是特别适合用于本发明。

凝胶结构是通过利用适当胶凝剂得到的。选择胶凝剂的量，从而形成的凝胶具有所需要的流变性质。根据本发明的凝胶优选是含水凝胶(水凝胶)，其中液体溶剂包含水。然而，含水凝胶制剂还可含有适当的水能混溶的共溶剂。活性成分均匀溶解或分散于凝胶组合物中。

优选地，根据本发明的透膜凝胶剂含有右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐、胶凝剂、透膜渗透促进剂、水能混溶的有机共溶剂和水。

口腔粘膜组合物例如半固体凝胶剂组合物中的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐的浓度适当地是在每组合物重量大约0.001至大约0.2％(w/w)、优选大约0.002至大约0.1％(w/w)、适当地是大约0.005至大约0.05％(w/w)范围内。

可通过已知方法制备右美托咪啶和美托咪啶的药学上可接受的盐。适当的盐包括例如与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及与有机酸诸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸等形成的酸加成盐。盐酸盐是优选的盐。

胶凝剂可以是任何适当的亲水的凝胶形成聚合物。优选地，胶凝剂选自纤维素衍生物、聚丙烯酸和聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物。纤维素衍生物和聚丙烯酸是特别优选的胶凝剂。

用作胶凝剂的适当纤维素衍生物包括纤维素醚类例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟基纤维素等。优选的纤维素醚类包括羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。

用作胶凝剂的适当的聚丙烯酸类包括卡波姆(所谓的羧基乙烯基聚合物)。卡波姆是丙烯酸的聚烯基聚醚交联聚合物，典型地是丙烯酸的聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交联的聚合物。它们可以例如用商品名卡波姆，以不同级别获得。由于卡波姆聚合物的游离羧基，卡波姆的水分散体是酸性的。卡波姆聚合物的水分散体的中和致使通过聚合物树脂水溶性盐的形成而自发增稠。

凝胶剂(gel)应该是足够粘的，以至于能保持于动物的口中。然而，粘度不应该过高到动物能够容易地吞咽凝胶剂。

通常，以适合于为凝胶剂提供大约500mPas至大约200,000mPas、优选大约1,000mPas至大约100,000mPas、更优选大约5,000mPas至大约50,000mPas例如大约8,000mPas至大约30,000mPas的粘度的量使用胶凝剂，所述粘度是在Brookfield数字粘度计DV-II，LV-4(圆柱形轴(spindle))，轴因子64，12rpm，25℃上测量的。根据一实施方案，将胶凝剂以适合于为凝胶剂提供大约3000mPas至大约50,000mPas、特别是大约5000mPas至大约20,000mPas的粘度的量使用。

可通过调整胶凝剂的量和/或通过调整组合物的pH，得到所述适当的粘度。这尤其适合于胶凝剂是聚丙烯酸类例如卡波姆时，因为其粘性依赖于组合物的pH。

胶凝剂的量取决于胶凝剂的性质和所需的粘度。优选的是所述凝胶剂具有可涂抹的稠度，其保证易于从注射器等中经口腔粘膜施用少量凝胶剂。优选地，本发明的凝胶剂组合物是无生物粘附组分例如弹性体等的。并且，本发明的凝胶剂组合物优选不是成膜型凝胶剂组合物。

通常，本发明组合物中胶凝剂的量是每组合物重量的大约0.3至大约40％(w/w)。在胶凝剂是纤维素衍生物的情况下，胶凝剂的量通常是每组合物重量的大约0.5至大约40％(w/w)，更优选大约1至大约30％(w/w)。在胶凝剂是聚丙烯酸类例如卡波姆的情况下，胶凝剂的量通常是每组合物重量的大约0.3至大约5.0％(w/w)，更优选大约0.5至大约3.0％(w/w)。

在胶凝剂是羟丙基纤维素的情况下，其适合以每组合物重量的大约5至大约40％(w/w)，优选大约10至大约25％(w/w)的量使用。

组合物的pH适当地是在大约3至大约9，优选大约4至大约8，更优选大约4.5至大约7，更优选大约5至大约7，更优选大约5.5至大约6.5特别是大约5.8至大约6.2的范围内。根据一实施方案，组合物的pH是在大约5至大约6.5范围内。可用适当的碱性化合物例如氢氧化钠、脂肪胺或叔胺或者用酸性化合物例如盐酸调节pH。胶凝剂典型地是微酸性物质。

透膜渗透促进剂是能增加药物渗透粘膜并进入血流的速率的物质。适当的透膜渗透促进剂包括例如表面活性剂诸如阴离子表面活性剂如5-30个碳原子的脂肪酸的盐，例如十二烷基硫酸钠和其他脂肪酸的硫酸盐；阳离子表面活性剂诸如8-22个碳原子的烷基胺例如油胺；以及非离子型表面活性剂例如聚山梨醇酯类和泊洛沙姆；8-22个碳原子的脂肪族一元醇类例如癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、亚麻醇(linolenyl alcohol)和油醇；5-30个碳原子的脂肪酸类例如油酸、硬脂酸、亚油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸和癸酸，及其酯类例如辛酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、六亚甲基棕榈酸酯(hexamethylenepalmitate)、甘油单月桂酸酯、聚丙二醇单月桂酸酯和聚乙二醇单月桂酸酯；二乙二醇单乙基醚(Transcutol)；甲醇和其他精油；水杨酸及其衍生物；烷基甲基亚砜类例如癸基甲基亚砜和二甲基亚砜(DMSO)；1-取代的氮杂环烷基-2-酮类例如以商标AZONE出售的1-十二烷基氮杂环-庚烷-2-酮；酰胺类例如辛基酰胺、油酰胺、六亚甲基月桂酰胺(hexamethylenelauramide)、月桂酸二乙醇酰胺、聚乙二醇3-月桂酰胺、N,N-二乙基-间-甲苯酰胺和克罗米通(crotamiton)；以及与右美托咪啶或美托咪啶相容且具有透膜渗透促进活性的任何其他化合物。可使用一种或多种上述透膜渗透促进剂。组合物中的透膜渗透促进剂的量通常是每组合物重量的大约0.1至大约20％(w/w)，优选大约0.2至大约15％(w/w)，更优选大约0.5至大约10％(w/w)，这取决于所用的透膜渗透促进剂。

优选的透膜渗透促进剂是5-30个碳原子的脂肪酸，特别是肉豆蔻酸异丙酯；5-30个碳的脂肪酸硫酸盐，特别是十二烷基硫酸钠；和DMSO。十二烷基硫酸钠是特别优选的。

在透膜渗透促进剂是十二烷基硫酸钠的情况下，将其以每组合物重量的大约0.1至大约5％(w/w)，优选大约0.2至大约3％(w/w)，适当地是大约0.5至大约2％(w/w)的量使用。

适合用于本发明凝胶剂组合物的水能混溶的有机共溶剂包括多元醇类或二醇类例如丙二醇、丁二醇、乙二醇，优选丙二醇；或C₂-C₄烷醇类例如乙醇、异丙醇、正丙醇或丁醇；或其组合。优选的是非挥发性有机共溶剂，特别是丙二醇。组合物中水能溶合的有机共溶剂的量通常是每组合物重量的大约5至大约50％(w/w)，优选大约10至大约45％(w/w)，更优选大约15至大约40％(w/w)例如大约20至大约35％(w/w)。

凝胶剂组合物中水的量通常是每组合物重量的大约15至大约90％(w/w)，优选大约20至大约80％(w/w)，更优选大约30至大约75％(w/w)例如大约40至大约70％(w/w)。

根据一优选实施方案，口腔粘膜凝胶制剂每组合物重量包含0.001至大约0.2％(w/w)的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐，0.3–40％(w/w)的胶凝剂；0.2–15％(w/w)的透膜渗透促进剂；5–50％(w/w)的水能混溶的有机共溶剂；和30–80％(w/w)的水。

根据另一优选实施方案，口腔粘膜凝胶制剂每组合物重量包含0.005至大约0.1％(w/w)的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐，1–30％(w/w)的胶凝剂；0.5–10％(w/w)的透膜渗透促进剂；5–50％(w/w)的水能混溶的有机共溶剂；和40–70％(w/w)的水。

根据另一优选实施方案，口腔粘膜凝胶制剂每组合物重量包含0.005至大约0.5％(w/w)的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐，10–25％(w/w)的羟丙基纤维素；0.1–5％(w/w)的十二烷基硫酸钠；15–40％(w/w)的水能混溶的有机共溶剂；和40–70％(w/w)的水。

本发明的凝胶剂组合物可任选还包含本领域常用的其他赋形剂例如防腐剂和/或抗氧化剂例如苯甲醇、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、丁基羟基甲苯或者丁基羟基苯甲醚；甜味剂；着色剂；矫味剂；缓冲剂；pH调节剂；和增溶剂例如甘油等。

优选将本发明组合物从预装注射器以大约0.05-5ml、更优选大约0.1-2ml、还更优选大约0.2-1.5ml例如0.5ml的体积经口腔粘膜施用至受试动物。

本发明组合物优选包含着色剂。例如，施用后，着色的凝胶剂可容易地与唾液相区别。如果凝胶剂产品自动物的口中排出，主人将能注意到凝胶剂的大概损失。主人还将容易注意到产品与他的皮肤接触情况下的任何意外施用。

可将组合物以兽用套件的形式提供，所述套件包含本发明的组合物、用于容纳所述组合物的包装，以及将所述组合物施用至动物特别是狗的口腔粘膜以减轻噪音厌恶的说明书。优选地，所述包装是施用器例如能施用固定体积的本发明组合物的注射器。注射器优选是用聚合物材料例如HDPE制备的。适当地，注射器的体积是大约0.25-6ml，典型地是大约0.5-5ml，更典型地是大约1-5ml。例如，可将本发明的组合物包装至1ml、2ml、4ml或5mlHDPE注射器中。

通过下面的实施例进一步解释本发明，这不意味着限制本发明的范围。

实施例1.右美托咪啶盐酸盐的口腔粘膜凝胶剂

实施例2.美托咪啶盐酸盐的口腔粘膜凝胶剂

通过在容器中加入丙二醇、着色剂、十二烷基硫酸钠和水，制备实施例1和2的凝胶制剂。将所述混合物搅拌，直到其是混溶且均质的。将混合物温热至50℃。在搅拌下，缓慢加入羟丙基纤维素。在温和搅拌下，将凝胶剂冷却至室温，并在搅拌下，加入药物物质。通过滴加HCl溶液，将组合物的pH调至6.0。静置后，得到澄清的凝胶剂。将凝胶剂包装于4ml HDPE注射器中。

实施例3.

用由于新年前夕烟火而已知患有急性噪音厌恶的狗，研究右美托咪啶口腔粘膜凝胶剂的作用。12只不同品种的狗接受实施例1的右美托咪啶口腔粘膜凝胶剂(组DEX)，并且12只狗接受不含右美托咪啶的安慰剂凝胶剂。所述研究是双盲的。使用125μg/m²右美托咪啶的剂量，用注射器将凝胶剂施用至每只狗的颊/齿龈粘膜。如果需要(只要噪音厌恶的迹象再出现)，允许重复施用至多5次，但是施用之间，有至少两小时的时间间隔。新年前夕，在每只狗的家中进行所述研究。利用与前些年相比，主人评价对烟火引发的狗噪音厌恶迹象的治疗效果，检测效力(无效、一些效果或效果良好)。结果显示于表1中。

表1.与前些年相比，主人评价对狗噪音厌恶迹象的治疗效果的全面成功

*全面成功＝在无任何降低的警觉/镇静迹象情况下，评分“良好效果”的狗。

Claims (17)

1.右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐在制备用于减轻动物的噪音厌恶的药物中的用途。

2.根据权利要求1的用途，其中所述动物是狗。

3.根据权利要求1所述的用途，其中右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜施用。

4.根据权利要求1－3中任一项所述的用途，其中右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐被以半固体口腔粘膜凝胶剂的形式施用。

5.根据权利要求4所述的用途，其中半固体口腔粘膜凝胶剂每组合物重量包含0.001-0.2％(w/w)的右美托咪啶、美托咪啶或其药学上可接受的盐；1–40％(w/w)的胶凝剂；0.2–10％(w/w)的透膜渗透促进剂；5–50％(w/w)的水能混溶的有机共溶剂；和30–80％(w/w)的水。

6.根据权利要求1-3中任何一项所述的用途，其中受试动物的右美托咪啶的C_max血浆值是0.05ng/ml至0.8ng/ml。

7.根据权利要求6所述的用途，其中受试动物的右美托咪啶的C_max血浆值是0.15ng/ml至0.6ng/ml。

8.根据权利要求7所述的用途，其中受试动物的右美托咪啶的C_max血浆值是0.2ng/ml至0.5ng/ml。

9.根据权利要求1-3中任何一项所述的用途，其中受试动物的美托咪啶的C_max血浆值是0.1ng/ml至1.4ng/ml。

10.根据权利要求9所述的用途，其中受试动物的美托咪啶的C_max血浆值是0.3ng/ml至1.2ng/ml。

11.根据权利要求10所述的用途，其中受试动物的美托咪啶的C_max血浆值是0.4ng/ml至1.0ng/ml。

12.根据权利要求6所述的用途，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐以10μg/m²至200μg/m²的量经口腔粘膜施用。

13.根据权利要求12所述的用途，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐以20μg/m²至180μg/m²的量经口腔粘膜施用。

14.根据权利要求13所述的用途，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐以30μg/m²至150μg/m²的量经口腔粘膜施用。

15.根据权利要求4所述的用途，其中美托咪啶或其药学上可接受的盐以20μg/m²至400μg/m²的量经口腔粘膜施用。

16.根据权利要求15所述的用途，其中美托咪啶或其药学上可接受的盐以40μg/m²至360μg/m²的量经口腔粘膜施用。

17.根据权利要求16所述的用途，其中美托咪啶或其药学上可接受的盐以60μg/m²至300μg/m²的量经口腔粘膜施用。