CN104761620A - 曲普瑞林的纯化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种曲普瑞林的纯化制备方法,包括以下步骤:获得曲普瑞林粗肽溶液;将曲普瑞林粗肽溶液经温水浴溶解;以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相,纯化流动相A相:由0.2%磷酸的水溶液和四丁基磷酸氢铵组成,B相:乙腈,梯度洗脱的B相质量百分浓度为12%~52%,进行梯度洗脱;0.2%磷酸的水溶液为1升纯水中加2毫升磷酸和1mL四丁基磷酸氢铵;所述温水温度为25~28℃,水浴时间为1~1.5小时。本发明纯化制备方法解决目前该产品生产过程中粗肽纯度低,纯化收率不高、不易控制的问题,条件比较温和,反应效率高,产品纯度高,具有降低成本,减少了危险性和污染,提高了效率,而且非常适合于大生产。
Description
技术领域
本发明涉及多肽药物化学纯化领域,具体涉及一种曲普瑞林的纯化制备方法。
背景技术
曲普瑞林的氨基酸序列为:L-焦谷氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺。
其结构如下:
曲普瑞林(Triptorelin)是合成的促性腺激素释放激素的类似物,其结构改造是将天然分子结构中的第六个甘氨酸被D-色氨酸所取代,使其促效作用更为显著及血浆半衰期更长。曲普瑞林是合成的促性腺激素释放激素的类似物。曲普瑞林主要作用于垂体前叶,大剂量应用初期可以引起一过性黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)释放增多,后期则导致垂体敏感性降低,使LH、FSH和性激素分泌减少。曲普瑞林临床用于治疗激素依赖性前列腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、中枢性性早熟症等,也可用于体外受精术。
1974年,日本武田化工的藤野政彦(Fujino Masahiko)等申请的专利(JP19740027442、US4008209A)中报道了液相合成曲谱瑞林等促性腺激素释放激素的类似物的方法。中国专利CN101357936A公开了一种常规的Fmoc固相多肽合成策略合成及制备曲谱瑞林的方法,固相合成采用通用的Fmoc固相肽合成法,分离纯化只简单提到用反相的C18(或C8)填料,磷酸盐或醋酸铵做离子对试剂,总收率为25.4%(合成规模60mmol),未提及产品的纯度及单杂情况。目前还未见规模化分离制备高纯度药用曲普瑞林的方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种曲普瑞林的纯化制备方法,该纯化制备方法解决目前该产品生产过程中粗肽纯度低,纯化收率不高、不易控制的问题,条件比较温和,反应效率高,产品纯度高,具有降低成本,减少了危险性和污染,提高了效率,而且非常适合于大生产。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种曲普瑞林的纯化制备方法,包括以下步骤:
步骤一、获得曲普瑞林粗肽溶液;
步骤二、将曲普瑞林粗肽溶液经温水浴溶解;
步骤三、以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相,纯化流动相A相:由0.2%磷酸的水溶液和四丁基磷酸氢铵组成,B相:乙腈,梯度洗脱的B相质量百分浓度为12%~52%,进行梯度洗脱;所述0.2%磷酸的水溶液为1升纯水中加2毫升磷酸和1mL四丁基磷酸氢铵。
上述技术方案进一步改进的技术方案如下:
1. 上述方案中,所述温水温度为25~28℃,水浴时间为1~1.5小时。
2. 上述方案中,所述步骤二和步骤三之间包括以下步骤:将步骤二获得的溶液经0.45μm的水系滤膜过滤。
由于上述技术方案的运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
本发明曲普瑞林的纯化制备方法,其解决目前该产品生产过程中环化效率和纯化收率不高,不易控制的问题,反应条件比较温和,反应效率高,产品纯度高,具有降低成本,减少了危险性和污染,提高了效率,而且非常适合于大生产,有着显著的经济社会效益;且反应效率高,粗肽的纯度可达到90%左右,成品纯度可达达到99%以上,最大单杂0.2%以下,最终产品的纯化收率可超过75%,具有降低成本,减少了危险性和污染,提高了效率,而且非常适合于大生产,有着显著的经济社会效益。且整个生产的过程采用的是常规试剂原料,无剧毒物质,安全环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例1:一种曲普瑞林的纯化制备方法,包括以下步骤:
将800mmol粗肽加入温度为25℃纯水溶解,水浴放置100min,充分搅拌至全溶解,溶液呈淡黄色、澄清、无颗粒;
溶液经0.45μm的水系滤膜过滤,滤除不溶物,得滤液,滤液经直径15CM的硅胶反相高效液相制备柱纯化。纯化制备流动相为, A相:0.2%磷酸的水溶液加四丁基磷酸氢铵,B相:乙腈。制备流动相的检测波长为230nm,流速为80mL/min,洗脱梯度B由12~52%,40分钟,上样量为15g,收集纯度≥99.0%的样品,然后根据HPLC分析检测并定量,对于峰前、峰后样品,按步骤多次纯化得到合格品。最后再用醋酸铵和醋酸转盐、减压浓缩、冻干得到528.6g成品,总纯达到99.4%(最大单杂为0.19%),纯化收率达到82%,总收率50.4%。
实施例2:一种曲普瑞林的纯化制备方法,包括以下步骤:
将1000mmol粗肽加入温度为27℃纯水溶解,水浴放置93min,充分搅拌至全溶解,溶液呈淡黄色、澄清、无颗粒;
溶液经0.45μm的水系滤膜过滤,滤除不溶物,得滤液,滤液经直径15CM的硅胶反相高效液相制备柱纯化。纯化制备流动相为, A相:0.2%磷酸的水溶液加四丁基磷酸氢铵,B相:乙腈。制备流动相的检测波长为230nm,流速为400mL/min,洗脱梯度B由12~52%,40分钟,上样量为15g,收集纯度≥99.0%的样品,然后根据HPLC分析检测并定量,对于峰前、峰后样品,按步骤多次纯化得到合格品。最后再用醋酸铵和醋酸转盐、减压浓缩、冻干得到662.4g成品,总纯达到99.2%(最大单杂为0.23%),纯化收率84%,总收率50.5%。
综上,本发明曲普瑞林的纯化制备方法,其操作简单可行,成品纯度可达到99.0%以上,最大单杂0.3%以下,纯化收率可达到80%以上,达到产业化要求,具有降低成本,减少了危险性和污染,提高了效率,而且非常适合于大规模生产,有着显著的经济社会效益。且整个生产的过程采用的是常规试剂原料,无剧毒物质,安全环保。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1. 一种曲普瑞林的纯化制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
步骤一、获得曲普瑞林粗肽溶液;
步骤二、将曲普瑞林粗肽溶液经温水浴溶解;
步骤三、以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相,纯化流动相A相:由0.2%磷酸的水溶液和四丁基磷酸氢铵组成,B相:乙腈,梯度洗脱的B相质量百分浓度为12%~52%,进行梯度洗脱;所述0.2%磷酸的水溶液为1升纯水中加2毫升磷酸和1mL四丁基磷酸氢铵。
2. 根据权利要求1所述的曲普瑞林的纯化制备方法,其特征在于:所述温水温度为25~28℃,水浴时间为1~1.5小时。
3. 根据权利要求1所述的曲普瑞林的纯化制备方法,其特征在于:所述步骤二和步骤三之间包括以下步骤:将步骤二获得的溶液经0.45μm的水系滤膜过滤。
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150708 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |