CN104749308A - 一种丹参注射液的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丹参注射液的质量控制方法。该方法采用HPLC或HPLC-MS法分别测定丹参注射液对照品和丹参注射液待测产品的指纹图谱，将二者进行比较，当二者相似度大于0.900时，认为该待测产品的质量合格。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学领域，尤其是一种丹参注射液的质量控制方法。
背景技术
中药丹参为双子叶植物唇形科(Labiatae)鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhizaBge.)的干燥根及根茎，具有活血通经、除烦清心、凉血消肿等功效。现代医学与临床实验表明，丹参在心血管方面有扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、减慢心率、改善心肌缺氧、改善急性症状和心电图提示的缺血性改变、抑制血小板凝集、抑制血小板的释放反应、降低血粘度、降低血脂、对抗红细胞聚集、减轻动脉粥样硬化、可抑制纤维蛋白原转变成纤维蛋白、改善微循环、中枢镇静及抗菌消炎等作用，可用于治疗冠心病之心绞痛、胸闷、心悸、心肌梗塞、心肌炎等症，用于抗血栓形成和抗凝。
丹参的主要的活性成分为脂溶性丹参酮(二萜醌)和水溶性丹参酚酸类化合物。迄今为止，从丹参里分离得到了七十余个丹参酮类化合物和三十多个丹参酚酸类化合物，包括丹参酮IIA(Tanshinone IIA)、丹参酮I(Tanshinone I)，隐丹参酮(cryptotanshinone)、二氢丹参酮I(15,16-dihydrotanshinone I)、丹参素、原儿茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B(Salvianolic acid B)、丹酚酸C、迷迭香酸等。
丹参注射液是丹参经加工制成的灭菌水溶液。收载于中药部颁标准第20卷，书页号：Z20-34，标准编号：WS3-B-3766-98。标准规定制法为：取丹参1500g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时,合并煎液,滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml,混匀,冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，加注射用水至1000ml,灌封，灭菌，即得。该产品为棕色至棕红色的澄明液体。pH值在5.0～7.0之间。每1ml含原儿茶醛(C7H6O3)不得少于0.2mg。主要功能活血化瘀，通脉养心。用于冠心病胸闷，心绞痛。肌内注射和静脉注射均可。丹参注射液在制备的过程中，经过了加热、灭菌酸碱处理等一系列过程，其化学组成和含量不可避免地发生了变化，并且不同批次和不同生产厂家的丹参注射液中所含化学成分的种类和含量也可能存在很大差别。因此，对丹参水溶性成分的成分进行系统地研究，最大限度地鉴定其结构，并研究这些化合物在产品中所占的含量比例，对丹参注射液的质量控制和作用机理研究具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种丹参注射液的质量控制方法，用于控制丹参注射液制剂的质量。该方法是在大批量丹参注射液指纹图谱的基础上获得对照指纹图谱，然后将待测样品的指纹图谱与其比较，评价相似度，从而对丹参注射液的质量进行控制。
在本发明所述的质量控制方法包括如下步骤：
(1)丹参注射液对照指纹图谱的建立
丹参注射液对照品溶液的制备：
取丹参注射液加水稀释5倍，或用PVDF亲水滤膜过滤或离心后加水稀释5倍，备用；
丹参注射液对照指纹图谱的测定：
吸取上述对照品溶液注入液相色谱仪，使用HPLC法进行测定，得到丹参注射液对照指纹图谱，色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相为乙腈-0.03％磷酸水溶液，检测波长为270-280nm，流速为1.0mL/min，柱温为25-30℃，梯度洗脱程序如下，
(2)丹参注射液待测产品指纹图谱的测定
取丹参注射液供试品溶液，按照上述(1)中所述的步骤和条件测定指纹图谱；
(3)将丹参注射液待测产品的指纹图谱与丹参注射液对照指纹图谱进行比较，识别相似度，以确定产品质量是否合格。
通过与对照品的色谱、紫外光谱及质谱行为比较，发明人确认了丹参注射液对照指纹图谱(见图1)的9个指纹峰分别为：1号峰为丹参、2号峰为原儿茶、3号峰为原儿茶、4号峰为咖啡酸、5号峰为异阿魏酸、6号峰为丹酚酸D、7号峰为迷迭香酸、8号峰为紫草酸、9号峰为丹酚酸B。
鉴于光谱采集指纹图谱技术的特点在于其整体性和模糊性，但在对照品缺乏的条件下最大限度地指认其色谱峰尤其是不明成分峰存在缺陷。因此，发明人进一步采用液质联用技术补充性地解决了上述问题。
在本发明所述的质量控制方法包括如下步骤：
(1)丹参注射液对照指纹图谱的建立
丹参注射液对照品溶液的制备：
取丹参注射液加水稀释5倍，或用PVDF亲水滤膜过滤或离心后加水稀释5倍，备用；
丹参注射液对照指纹图谱的测定：
吸取上述对照品溶液注入液相色谱仪，使用LC-MS法进行测定，得到丹参注射液对照指纹图谱，色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相为乙腈-0.03％甲酸水溶液，检测波长为270-280nm，流速为1.0mL/min，柱温为25-30℃，梯度洗脱程序如下，
质谱参数：ESI(-)，ultra scan 50～1200m/z，Nebulizer 40psi，Dry gas 9l/min，Dry Temp350℃，分流模式进质谱，分流比约为1:3；
(2)丹参注射液待测产品指纹图谱的测定
取丹参注射液供试品溶液，按照上述(1)中所述的步骤和条件测定指纹图谱；
(3)将丹参注射液待测产品的指纹图谱与丹参注射液对照指纹图谱进行比较，识别相似度，以确定产品质量是否合格。
从检测到的主要峰里，根据文献、裂解规律及之前的研究结果鉴定和推测了丹参注射液对照指纹图谱(图5)的15个指纹峰分别为：1号峰为丹参、2号峰为原儿茶酸、3号峰为原儿茶醛、4号峰为咖啡酸、5号峰为去丹参素丹酚酸E1、6号峰为去丹参素丹酚酸E4、7号峰为去丹参素丹酚酸E2、9号峰为丹酚酸D、10号峰为丹酚酸E、11号峰为迷迭香酸、12号峰为紫草酸、15号峰为丹酚酸B、16号峰为异丹酚酸B、17号峰为丹酚酸L、18号峰为异丹酚酸A。
研究表明：当所述十八烷基硅烷键合硅胶柱为Shiseido Capcell pak MG C18柱或Phenomenex Luna C18柱，优选Shiseido Capcell pak MG C18柱时所得色谱图基线平稳，各主要色谱峰分离度均达到1.5；当检测波长为270-280nm时，优选286nm时，适合分析丹参酚酸类成分色谱分析，基线平稳，主要成分响应值高，谱图信息全面；当柱温为25-30℃时，各主要峰分离度良好，且分析时间较短，当20℃柱温时原儿茶酸和异阿魏酸分离度不佳，，35℃时丹酚酸D与之前杂质峰无法分离。其中，十八烷基硅烷键合硅胶柱可进一步用ShiseidoMG C18柱保护。
更进一步地，本发明所述的质量控制方法，其中丹参注射液对照指纹图谱如图1或图5所示。
再进一步地，本发明所述的质量控制方法，其中所述丹参注射液待测产品指纹图谱与所述丹参注射液对照指纹图谱比较，二者指纹图谱相似度大于0.900，优选0.950时，认为所述丹参注射液待测产品的质量合格。
本发明的质量控制方法具有如下优点：
(1)以丹参注射液主要活性成分酚酸类为指标建立起来的HPLC或LC-MS指纹图谱，代表了丹参注射液大部分药理活性成分，能有效地表征丹参注射液的质量，从而对丹参注射液各组分最大程度的进行检测，有利于对其质量的全面控制；
(2)本发明在对照品缺乏的条件下，实现了最大限度地指认丹参注射液色谱峰尤其是不明成分峰；
(3)本发明的质量控制方法具有简便、稳定、精密度高、重现性好、易于掌握的特点。
附图说明
图1为实施例2的丹参注射液的对照指纹图谱。
图2为实施例3的丹参注射液的对照指纹图谱。
图3为实施例4的丹参注射液的对照指纹图谱。
图4为实施例5的丹参注射液的对照指纹图谱。
图5为实施例6的丹参注射液的对照指纹图谱。
图6为实施例7的丹参注射液指纹图谱。
具体实施方案
下面结合实施例对本发明做进一步说明，下述实施例仅用于说明本发明而不对本发明进行限制，任何形式的等同替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1丹参注射液的制备
按照第WS3-B-3766-98号标准制备200批丹参注射液，其中丹参的投料量为132.5g。
实施例2丹参注射对照液指纹图谱的建立
1、仪器与试剂
高效液相色谱系统：Agilent 1100美国安捷伦科技公司(配置真空脱气机，自动进样器，四元泵，VWD G1314A，DAD G1315B；Agilent ChemStation A 10.02色谱工作站)。
丹参素钠对照品、原儿茶酸对照品、原儿茶醛对照品均购自中国药品生物制品检定所，迷迭香酸对照品、紫草酸对照品、丹酚酸B对照品、咖啡酸对照品、异阿魏酸对照品均购自上海友思生物技术有限公司，丹酚酸D对照品从丹参中分离得(自制，纯度约70％)；磷酸(85％)、甲酸(96％)、乙酸均购自Tedia(USA)，甲醇、乙腈均购自Burdick&Jackson(Honeywell，USA)，水由Mili-Q超纯水仪制备。
2、色谱条件
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，Shiseido Capcell pak MG C18(4.6×250mm，5μm)色谱柱及Shiseido MG C18(4.6×12.5mm，5μm)保护柱；流动相：乙腈-0.03％磷酸水溶液；检测波长：286nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；梯度洗脱程序：见表1；色谱积分参数：见表2。
表1梯度洗脱程序
表2指纹图谱积分参数
3、溶液的制备
供试品溶液的制备：取实施例1中各批次丹参注射液加水稀释5倍，或用PVDF亲水滤膜过滤或离心后加水稀释5倍，即得。
4、指纹图谱色谱及其峰指认
对200批丹参注射液进行指纹图谱分析，其相似度均在90％以上，得对照指纹图谱，见图1。通过与对照品的色谱、紫外光谱及质谱行为比较，确认9个指纹峰分别为：1号峰为丹参、2号峰为原儿茶、3号峰为原儿茶、4号峰为咖啡酸、5号峰为异阿魏酸、6号峰为丹酚酸D、7号峰为迷迭香酸、8号峰为紫草酸、9号峰为丹酚酸B。
5、指纹图谱分析方法的验证
(1)精密度考察
取丹参注射液样品，按照所建立的HPLC条件分析，连续进样6次，每次进样10μl。将色谱图导入国家药典委员会颁布的中药色谱指纹图谱相似度评价软件，计算各色谱图的相似度，结果见表3。结果表明，连续进样6次所得的色谱图相似度均在0.993以上，精密度符合要求。
表3指纹图谱精密度考察相似度结果
(2)重复性考察
取同一瓶丹参注射液样品，平行制备6份供试品溶液，按照所建立的HPLC指纹图谱条件进行分析，结果见表4。结果表明，平行6份样品所得到的色谱图相似度为1.000，重复性符合要求。
表4指纹图谱重复性考察相似度结果
(3)稳定性考察
取同一批丹参注射液样品，室温放置，于0，3，6，9，12，15，18，21，24小时进样，按照所建立的HPLC指纹图谱分析方法分析，结果见表5。结果表明，24小时内所得到的色谱图相似度大于0.998，稳定性符合要求。
表5指纹图谱稳定性考察相似度结果
以上试验结果表明，该方法准确度高、重现性好、稳定性合格，符合指纹图谱的方法验证要求。
实施例2丹参注射液对照指纹图谱的建立
将实施例2色谱条件中的检测波长替换为270或280nm，并按照其方法步骤获得丹参注射液指纹图谱(见图2)，考察精密度、重复性和稳定性，结果表明该符合指纹图谱的方法验证要求。
实施例3丹参注射液对照指纹图谱的建立
将实施例2色谱条件中的柱温替换为25℃，并按照其方法步骤获得丹参注射液指纹图谱(见图3)，考察精密度、重复性和稳定性，结果表明该符合指纹图谱的方法验证要求。
实施例4丹参注射液对照指纹图谱的建立
将实施例2色谱条件中的色谱柱替换为Phenomenex Luna C18(4.6×250mm，5μm)色谱柱，并按照其方法步骤获得丹参注射液指纹图谱(见图4)，考察精密度、重复性和稳定性，结果表明该符合指纹图谱的方法验证要求。
实施例5丹参注射液对照指纹图谱的建立
1、仪器与试剂
液质联用色谱仪：Agilent 1200RRLC液相系统和Bruker Esquire HCT离子阱质谱仪。
2、色谱条件
色谱柱：Shiseido Capcell pak MG C18(4.6×250mm，5μm)色谱柱及Shiseido MG C18(4.6×12.5mm，5μm)保护柱；流动相：乙腈-0.3％甲酸水溶液；检测波长：286nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；梯度洗脱程序：见表6。
表6梯度洗脱程序
质谱参数：ESI(-)，ultra scan 50～1200m/z，Nebulizer 40psi，Dry gas 9l/min，Dry Temp350℃，分流模式进质谱，分流比约为1:3。
3、按照实施例2类似的方法和步骤进行对照指纹图谱色谱峰指认，结果见图5和表7。
表7丹参注射液指纹图谱指认的数据
4、指纹图谱分析方法的验证
按照实施例2的方法步骤考察精密度、重复性和稳定性，结果见表8-10。
表8指纹图谱精密度考察相似度结果
表9指纹图谱重复性考察相似度结果
表10指纹图谱稳定性考察相似度结果
以上试验结果表明，该方法准确度高、重现性好、稳定性合格，符合指纹图谱的方法验证要求。
实施例6丹参注射液样品的HPLC指纹图谱分析
对11批丹参注射液样品(神威药业集团有限公司提供)按照实施例2建立的HPLC条件进行了分析，考察结果见表11，所得指纹图谱与对照指纹图谱对比见图6。结果表明，11批丹参注射液样品相似度介于0.970～1.000之间，具有较好的相似性，证明11批样品质量合格。
表11丹参注射液指纹图谱结果
Claims (9)
1.一种丹参注射液的质量控制方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)丹参注射液对照指纹图谱的建立
丹参注射液对照品溶液的制备：
取丹参注射液加水稀释5倍，或用PVDF亲水滤膜过滤或离心后加水稀释5倍，备用；
丹参注射液对照指纹图谱的测定：
吸取上述对照品溶液注入液相色谱仪，使用HPLC法进行测定，得到丹参注射液对照指纹图谱，色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相为乙腈-0.03％磷酸水溶液，检测波长为270-280nm，流速为1.0mL/min，柱温为25-30℃，梯度洗脱程序如下，
(2)丹参注射液待测产品指纹图谱的测定
取丹参注射液供试品溶液，按照上述(1)中所述的步骤和条件测定指纹图谱；
(3)将丹参注射液待测产品的指纹图谱与丹参注射液对照指纹图谱进行比较，识别相似度，以确定产品质量是否合格。
2.一种丹参注射液的质量控制方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)丹参注射液对照指纹图谱的建立
丹参注射液对照品溶液的制备：
取丹参注射液加水稀释5倍，或用PVDF亲水滤膜过滤或离心后加水稀释5倍，备用；
丹参注射液对照指纹图谱的测定：
吸取上述对照品溶液注入液相色谱仪，使用LC-MS法进行测定，得到丹参注射液对照指纹图谱，色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相为乙腈-0.03％甲酸水溶液，检测波长为270-280nm，流速为1.0mL/min，柱温为25-30℃，梯度洗脱程序如下，
质谱参数：ESI(-)，ultra scan 50～1200m/z，Nebulizer 40psi，Dry gas 9l/min，Dry Temp 350℃，分流模式进质谱，分流比约为1:3；
(2)丹参注射液待测产品指纹图谱的测定
取丹参注射液供试品溶液，按照上述(1)中所述的步骤和条件测定指纹图谱；
(3)将丹参注射液待测产品的指纹图谱与丹参注射液对照指纹图谱进行比较，识别相似度，以确定产品质量是否合格。
3.根据权利要求1或2所述的质量控制方法，其特征在于所述十八烷基硅烷键合硅胶柱为Shiseido Capcell pak MG C18柱或Phenomenex Luna C18柱，并用Shiseido MG C18柱保护，优选Shiseido Capcell pak MG C18柱。
4.根据权利要求1或2所述的质量控制方法，其特征在于所述十八烷基硅烷键合硅胶柱进一步用Shiseido MG C18柱保护。
5.根据权利要求1或2所述的质量控制方法，其特征在于所述检测波长为270nm、280nm或286nm，优选286nm。
6.根据权利要求1或2所述的质量控制方法，其特征在于所述柱温度为25℃或30℃，优选30℃。
7.根据权利要求1所述的质量控制方法，其特征在于丹参注射液对照指纹图谱如图1所示。
8.根据权利要求2所述的质量控制方法，其特征在于丹参注射液对照指纹图谱如图5所示。
9.根据权利要求1或2所述的质量控制方法，其特征在于，所述丹参注射液待测产品指纹图谱与所述丹参注射液对照指纹图谱比较，二者指纹图谱相似度大于0.900，优选0.950时，认为所述丹参注射液待测产品的质量合格。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110274962A (zh) * | 2018-03-13 | 2019-09-24 | 天士力医药集团股份有限公司 | 一种芪参益气滴丸中丹参多酚酸成分含量测定方法 |
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