CN104749269B - 一种利用hplc测定阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用HPLC测定阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的方法，选择硅胶表面涂敷有直链淀粉‑三（(S)‑α‑苯乙基氨基甲酸酯）为固定相，以均含有三乙胺或二乙胺的正己烷和乙醇的混合溶剂作为流动相梯度洗脱。采用该方法可以将阿格列汀或其盐与阿格列汀的对映异构体进行分离，有效控制阿格列汀原料药及其制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、耐受性好，操作方便，可有效控制药品质量。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体地，涉及对阿格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的检测。
背景技术
手性药物（chiral drug）是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体，手性药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄均体现出立体选择性，手性药物的不同异构体往往显示出不同的药理学和毒理学特性，以及不同的药代动力学性质。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。20世纪50至60年代初期发生了用于治疗孕妇早期孕吐反应的药物“反应停”（药品化学名称：Thalidomide）事件，从1956年反应停进入市场至1962年撤下市场，造成了12,000名海豹肢畸形儿，主要原因是Thalidomide的R型具有良好的镇静止吐作用，但S型却有很强的致畸作用。后来，世界很多国家开始重视对手性药物的异构体杂质进行控制，20世纪90年代，美国、欧盟、日本和中国出台了相关指导文件，要求对手性药物的异构体杂质进行控制，因此，异构体（含对映异构体和非对映异构体）杂质的控制对于药品的安全使用具有非常重要的意义。
手性药物苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本武田（Takeda）公司研发的新型的治疗2型糖尿病药物，是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，而DPP-4抑制剂能够有效延缓肠促胰岛素激素GLP-1（胰高糖素样肽-1）与GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放肽）的失活，增加活性肠促胰岛素数量，促使胰腺根据葡萄糖浓度分泌胰岛素，从而实现对血糖水平的控制。苯甲酸阿格列汀于2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，并成为日本目前最畅销的针对2型糖尿病的DPP-4抑制剂产品。2013年1月，美国FDA也批准其上市并用于治疗成人2型糖尿病。2013年7月31日，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）授予苯甲酸阿格列汀片（商品名：尼欣那）进口药品许可证（IDL），用于治疗2型糖尿病。已上市的苯甲酸阿格列汀(R型)化学结构如下：
手性药物在合成过程中都会伴随产生对映异构体，苯甲酸阿格列汀的对映异构体杂质(S型)化学结构如下：
手性药物苯甲酸阿格列汀作为近年上市的新药，其异构体杂质的检测方法尚未见专利和文献报道。有文献记录的苯甲酸阿格列汀有关物质(不含对映异构体杂质)的检测方法，都是一般的反相色谱法，不能实现苯甲酸阿格列汀与对映异构体杂质的分离，因此，本发明实现了苯甲酸阿格列汀与对映异构体杂质的分离和检测，对于苯甲酸阿格列汀的原料药和制剂的质量控制具有非常重要的现实意义。
本申请人发现，用以硅胶表面涂敷有直链淀粉-三（(S)-α-苯乙基氨基甲酸酯）为固定相的色谱柱，以正己烷和乙醇的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，可以将阿格列汀与其对映异构体杂质，在同一色谱条件下进行快速高效的分离，从而有效控制原料药及制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制药品品质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析阿格列汀原料药及其制剂中对映异构体杂质的高效液相色谱法(HPLC)，从而实现主药阿格列汀及其对映异构体杂质的有效分离与测定，保证阿格列汀原料药及其制剂的质量控制。
本发明的技术方案为：提供一种利用利用HPLC测定阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的方法，其特点是：以硅胶表面涂敷有直链淀粉-三((S)-α-苯乙基氨基甲酸酯)为固定相，以均含有三乙胺或二乙胺的正己烷和乙醇的混合溶剂作为流动相，梯度洗脱。
所述阿格列汀为2-((6-((3R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基)苯甲腈及其药学上可接受的盐，如苯甲酸盐，盐酸盐等。
其中，所述盐优选为苯甲酸盐。
所述的流动相选自正己烷和乙醇，并含有三乙胺或二乙胺。
所述流动相的特征在于：所述流动相为正己烷和乙醇的混合溶剂梯度洗脱，梯度洗脱0～3min时，正己烷和乙醇的比例为体积比75%:25%；3.01～20min时，正己烷的体积比减小为25%，乙醇的体积比增加为75%；20.01～25min时，正己烷和乙醇的比例为体积比25%:75%不变；25.01～26min时，正己烷的体积比增加为75%，乙醇的体积比减少为25%；26.01～32min时，正己烷和乙醇的比例为体积比75%:25%不变。
所述正己烷和乙醇中分别含有三乙胺或二乙胺，优选含有二乙胺。
优选的，所述正己烷和乙醇中分别含有体积比为0.2～0.4%的二乙胺。更优选的，二乙胺的体积比为0.3%。
所述高效液相色谱法的测定条件为：柱温20℃～30℃，流速为0.3～0.5mL/min，检测波长为278nm。其中，流动相的流速优选为0.4mL/min，柱温优选为25℃。
阿格列汀制剂包括药学上可接受的给药剂型，包括普通片剂、包衣片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂。
本发明所述的分析分离方法，可以依照以下方法实现：
（1）色谱条件：以硅胶表面涂敷有直链淀粉-三（(S)-α-苯乙基氨基甲酸酯）为固定相，正己烷和乙醇的混合溶剂作为流动相，梯度洗脱，柱温20℃～30℃，流速为0.3～0.5mL/min，检测波长为278nm；
（2）样品溶液的配制：将待检测样品用溶解剂配制成样品溶液；
（3）分离分析：将样品溶液5～20μL，优选10μL，注入高效液相色谱仪，完成阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的测定。
其中，步骤（2）样品溶液的配制中所采用的溶解剂为乙醇。
本申请的分析方法开发过程如下：
仪器：液相色谱仪Agilent1100带紫外检测器
电子天平Sartorius CPA2250
手性色谱柱CHIRALPAK AS-H150×4.6mm×5μm
1、分析方法开发样品
阿格列汀消旋体（含阿格列汀R型和S型约1：1），用乙醇溶解配制成约0.5mg/ml的溶液。
2.、色谱条件的选择
a、色谱柱的选择：
经过对手性色谱柱CHIRALPAK AD-H250×4.6mm×5μm，CHIRALPAK AS-H150×4.6mm×5μm，CHIRALPAK IC150×4.6mm×5μm进行试验，阿格列汀与对映异构体在CHIRALPAK AS-H分离较好，优选CHIRALPAK AS-H150×4.6mm×5μm。
b、波长的选择
阿格列汀与对映异构体在任一波长下有相同的紫外吸收，在224nm和278nm均有最大吸收，为了干扰峰相对少，选取波长为278nm。
c、流动相的选择
通过对流动相正己烷和异丙醇，正己烷和乙醇及分别在这些溶剂里添加不同浓度的酸、碱，并分别用等度和梯度的方法检测样品进行试验，优选了以下流动相和洗脱梯度：
流动相A：正己烷（含0.3%的二乙胺）
B：乙醇(含0.3%的二乙胺）
梯度洗脱：
| 时间(分钟) | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 75 | 25 |
| 3 | 75 | 25 |
| 20 | 25 | 75 |
| 25 | 25 | 75 |
| 26 | 75 | 25 |
| 32 | 75 | 25 |
本申请人对上述分析方法进行了方法学验证：
1.试剂和样品、对照品：
正己烷、乙醇：色谱纯；
苯甲酸阿格列汀样品；
苯甲酸阿格列汀消旋体对照品；
苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质对照品。
2.仪器设备
十万分之一电子天平赛多利斯CPA225D
液相色谱仪Agilent1100带紫外检测器
3.色谱条件：
色谱柱:CHIRALPAK AS-H150*4.6mm，5.0μm
流动相A:正己烷（含0.3%的二乙胺）
B:乙醇（含0.3%的二乙胺）
流速:0.4mL/min
波长:278nm
柱温:25℃
进样体积:10μL
稀释液乙醇
梯度洗脱：
| 时间(分钟) | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 75 | 25 |
| 3 | 75 | 25 |
| 20 | 25 | 75 |
| 25 | 25 | 75 |
| 26 | 75 | 25 |
| 32 | 75 | 25 |
运行时间：32分钟
验证结果如下：
1、专属性
取苯甲酸阿格列汀消旋体对照品溶液（浓度0.5mg/mL）按上述色谱条件进入色谱系统，结果如下：
| 组分名称 | 保留时间 | 相对保留时间 | 分离度 |
| 苯甲酸 | 5.2 | 0.3 | - |
| 阿格列汀(R型) | 20.2 | 1.0 | - |
| 对映异构体杂质(S型) | 21.6 | 1.1 | 2.2 |
结论：空白无干扰，苯甲酸均对映异构体杂质的检测无干扰，阿格列汀和对映异构体杂质间的分离度为2.2（中国药典要求不小于1.5），方法专属性符合要求。
2、系统适用性
取苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质对照品溶液（浓度2.5μg/mL）按上述条件连续进样6针，按上述色谱条件进入色谱系统，结果如下：
结论：0.5%对映异构体杂质连续进样6针峰面积的RSD为0.4%（中国药典要求不大于10%），符合要求。
3、精密度（重复性）
用乙醇做溶解剂平行配制6份苯甲酸阿格列汀样品（浓度0.5mg/mL），检测对映异构体杂质，按上述色谱条件进入色谱系统，结果如下：
结论：苯甲酸阿格列汀样品对映异构体杂质值重复检测6次检测结果间RSD为6.7%，（中国药典要求不大于10%）,复现性符合要求。
4、线性和范围
取苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质对照品用乙醇溶解配制成0.26～5.25μg/mL的溶液，按上述色谱条件进入色谱系统，结果如下：
线性图见附图5。
结论：对映异构体杂质在0.26～5.25μg/mL浓度范围内，线性相关系数R2为0.9999（中国药典要求不小于0.98）,线性符合要求。
5、定量限和检测限
取苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质对照品0.26μg/mL和0.13μg/mL的溶液，按上述色谱条件进入色谱系统，结果如下：
| 名称 | 定量限 | 检测限 |
| 浓度（ug/mL） | 0.26 | 0.13 |
| 限度（%） | 0.05 | 0.03 |
| 信噪比 | 14 | 4 |
结论：分析方法检测限为0.13μg/mL(0.03%)，该发明的分析方法灵敏度高。
6、准确度（0.5%对映杂质体杂质加样回收率）
分别取苯甲酸阿格列汀样品(浓度0.5mg/mL)，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质对照品溶液（浓度2.5μg/mL），样品加苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质对照品溶液（配制6份）按上述色谱条件进入色谱系统，6份样品中对映异构体杂质回收率结果如下：
结论：6份苯甲酸阿格列汀样品对映杂质体杂质加样回收率平均值为89.8%，（中国药典要求80～120%）回收率符合要求，准确度好。
7、耐受性（柱温和流速变化对阿格列汀R型和S型分离度的影响）
取苯甲酸阿格列汀消旋体对照品溶液（浓度0.05mg/mL）在上述色谱条件的基础上改变流速±0.1mL/min和柱温±5℃进入色谱系统，结果如下：
结论：在原始条件的基础上，改变色谱条件：流速±0.1mL/min和柱温±5℃，阿格列汀和对映异构体杂质间的分离度均很好，且对检测结果基本没有影响，方法耐受性好。
附图说明
图1：按照实施例1条件分离的苯甲酸阿格列汀消旋体的HPLC图；
图2：按照实施例1条件分离的苯甲酸阿格列汀原料药对映异构体杂质的HPLC图；
图3：按照实施例1条件分离的苯甲酸阿格列汀原料药加对映异构体杂质的HPLC图；
图4：按照实施例1条件分离的苯甲酸阿格列汀片对映异构体杂质的HPLC图；
图5：方法学验证中苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质线性图；
图6：按照实施例2条件分离阿格列汀消旋体的HPLC图；
图7：按照实施例3条件分离阿格列汀消旋体的HPLC图；
图8：按照实施例4条件分离阿格列汀消旋体的HPLC图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例1
仪器：AgiLent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器；
色谱柱：CHIRALPAK AS-H(150×4.6mm，5μm)；
流动相A：正己烷（含0.3%的二乙胺v/v）；
流动相B：乙醇（含0.3%的二乙胺v/v）；
梯度洗脱见下表；
| 时间（分钟） | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 75 | 25 |
| 3 | 75 | 25 |
| 20 | 25 | 75 |
| 25 | 25 | 75 |
| 26 | 75 | 25 |
| 32 | 75 | 25 |
流速：0.4mL/min
检测波长：278nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
稀释剂：乙醇
试验步骤：
分离度测试液：精密称取苯甲酸阿格列汀消旋体(苯甲酸阿格列汀R型和S型约1:1的混合物)5.12mg至100mL容量瓶中，加乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释到刻度，混匀。
对映异构体杂质对照品溶液：精密称取苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质对照品25.12mg至50mL容量瓶中，加乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释到刻度，混匀。
样品溶液1：精密称取苯甲酸阿格列汀样品25.32mg至50mL容量瓶中，加乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释到刻度，混匀。
样品溶液2：精密称取苯甲酸阿格列汀样品50.11mg至100mL容量瓶中，加对映异构体杂质对照品溶液0.5mL和乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释到刻度，混匀。
样品溶液3：取苯甲酸阿格列汀片1片（规格：25mg）至50mL容量瓶中，加乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释到刻度，混匀，过滤，取续滤液。
分别取分离度测试液、样品溶液1、样品溶液2、样品溶液3在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1、附图2、附图3、附图4。
图1中保留时间20.169min的峰为阿格列汀，保留时间21.601min的峰为其对映异构体杂质。阿格列汀与其对映异构体杂质的分离度为2.2（中国药典要求不小于1.5），色谱图表明苯甲酸阿格列汀与其对映异构体杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
图2中保留时间5.221min的峰为苯甲酸，保留时间20.059min的峰为阿格列汀，对映异构体杂质未检出。表明阿格列汀的理论塔板数为15650（中国药典要求不小于3000），拖尾因子为1.1（中国药典要求不大于2.0），色谱图表明阿格列峰形好，分析方法性能好，检测结果重现性好。
图3中保留时间5.232min的峰为苯甲酸，保留时间19.912min的峰为阿格列汀，保留时间21.444min的峰为对映异构体杂质。对映异构体杂质的回收率为90.5%，(中国药典要求80%～120%)，色谱图表明该检测方法准确度好。
图4中保留时间19.912min的峰为阿格列汀，保留时间21.420min的峰为对映异构体杂质。对映异构体杂质的含量为0.14%，色谱图表明该检测方法能检测出苯甲酸阿格列汀片中对映异构体杂质的含量，有效控制药品的质量。
实施例2
仪器：AgiLent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器；
色谱柱：CHIRALPAK AS-H(150×4.6mm，5μm)；
流动相A：正己烷（含0.2%的二乙胺v/v）；
流动相B：乙醇（含0.2%的二乙胺v/v）；
梯度洗脱见下表；
| 时间（分钟） | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 75 | 25 |
| 3 | 75 | 25 |
| 20 | 25 | 75 |
| 25 | 25 | 75 |
| 26 | 75 | 25 |
| 32 | 75 | 25 |
流速：0.4mL/min
检测波长：278nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
稀释剂：乙醇
试验步骤：
分离度测试液：精密称取阿格列汀消旋体(阿格列汀R型和S型约1：1的混合物)5.23mg至10mL容量瓶中，加乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释到刻度，混匀。
取分离度测试液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图6。
图6中标识为ALO-R的峰为阿格列汀，标识为ALO-S的峰的峰为其对映异构体杂质。阿格列汀与其对映异构体杂质的分离度为2.1（中国药典要求不小于1.5），色谱图表明阿格列汀与其对映异构体杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
实施例3
仪器：AgiLent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器；
色谱柱：CHIRALPAK AS-H(150×4.6mm，5μm)；
流动相A：正己烷（含0.4%的二乙胺v/v）；
流动相B：乙醇（含0.4%的二乙胺v/v）；
梯度洗脱见下表；
| 时间（分钟） | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 75 | 25 |
| 3 | 75 | 25 |
| 20 | 25 | 75 |
| 25 | 25 | 75 |
| 26 | 75 | 25 |
| 32 | 75 | 25 |
流速：0.4mL/min
检测波长：278nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
稀释剂：乙醇
试验步骤：
分离度测试液：精密称取阿格列汀消旋体(阿格列汀R型和S型约1：1的混合物)5.45mg至10mL容量瓶中，加乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释到刻度，混匀。
取分离度测试液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图7。图7中标识为ALO-R的峰为阿格列汀，标识为ALO-S的峰的峰为其对映异构体杂质。阿格列汀与其对映异构体杂质的分离度为2.3（中国药典要求不小于1.5），色谱图表明阿格列汀与其对映异构体杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
实施例4
仪器：AgiLent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器；
色谱柱：CHIRALPAK AS-H(150×4.6mm，5μm)；
流动相A：正己烷
流动相B：乙醇
梯度洗脱见下表；
| 时间（分钟） | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 75 | 25 |
| 3 | 75 | 25 |
| 20 | 25 | 75 |
| 25 | 25 | 75 |
| 26 | 75 | 25 |
流速：0.4mL/min
检测波长：278nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
稀释剂：乙醇
试验步骤：
分离度测试液：精密称取阿格列汀消旋体(阿格列汀R型和S型约1：1的混合物)5.14mg至10mL容量瓶中，加乙醇适量，超声使溶解，用乙醇稀释到刻度，混匀。
取分离度测试液在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图8。图8中保留时间21.527min的峰为阿格列汀，保留时间22.637min的峰为对映异构体杂质。阿格列汀其对映异构体杂质的分离度为0.6（中国药典要求不小于1.5），色谱图表明流动相正己烷和乙醇如果不含碱性添加剂二乙胺或三乙胺，阿格列汀与其对映异构体杂质可以在同一色谱条件下不能达到分离。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (7)
1.一种利用HPLC测定阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的方法，其特征在于：
(1)色谱条件：以硅胶表面涂敷有直链淀粉-三((S)-α-苯乙基氨基甲酸酯)为固定相，以均含有三乙胺或二乙胺的正己烷和乙醇的混合溶剂作为流动相，梯度洗脱0～3min时，正己烷和乙醇的比例为体积比75％:25％；3.01～20min时，含有三乙胺或二乙胺的正己烷的体积比减小为25％，含有三乙胺或二乙胺的乙醇的体积比增加为75％；20.01～25min时，含有三乙胺或二乙胺的正己烷和乙醇的比例为体积比25％:75％不变；25.01～26min时，含有三乙胺或二乙胺的正己烷的体积比增加为75％，含有三乙胺或二乙胺的乙醇的体积比减少为25％；26.01～32min时，正己烷和乙醇的比例为体积比75％:25％不变，柱温20℃～30℃，流速为0.3～0.5mL/min，检测波长为278nm；
(2)样品溶液的配制：将待检测样品用乙醇溶解配制成样品溶液；
(3)分离分析：将样品溶液5～20μL，注入高效液相色谱仪，完成阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的测定。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述阿格列汀为2-((6-((3R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基)苯甲腈及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述盐是苯甲酸盐。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：正己烷和乙醇分别含有体积比为0.2～0.4％的二乙胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：流动相的流速优选为0.4mL/min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：柱温优选为25℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述制剂包括药学上可接受的给药剂型，包括普通片剂、包衣片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310752445.0A CN104749269B (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种利用hplc测定阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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Denomination of invention: A method for the determination of enantiomeric impurities in the raw material drug and preparation of agliptin by HPLC Effective date of registration: 20200827 Granted publication date: 20181228 Pledgee: Guanggu Branch of Wuhan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2020420000059 |
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Address after: Building b3-4, Guanggu biological city, 666 Gaoxin Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province, 430075 Patentee after: Sino US huashitong biomedical technology (Wuhan) Co.,Ltd. Address before: Building b3-4, Guanggu biological city, 666 Gaoxin Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province, 430075 Patentee before: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd. |
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Date of cancellation: 20220819 Granted publication date: 20181228 Pledgee: Guanggu Branch of Wuhan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2020420000059 |