CN104744464B - 伊曲茶碱晶型 - Google Patents
伊曲茶碱晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104744464B CN104744464B CN201510012448.XA CN201510012448A CN104744464B CN 104744464 B CN104744464 B CN 104744464B CN 201510012448 A CN201510012448 A CN 201510012448A CN 104744464 B CN104744464 B CN 104744464B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- istradefylline
- type crystal
- diffraction
- crystal formation
- degree
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 65
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 title abstract description 68
- 229950009028 istradefylline Drugs 0.000 title abstract description 67
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 18
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 22
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 abstract 1
- ULNFCKRWRODZPV-UHFFFAOYSA-N CCN1C=C2N(C)CN=C2N(CC)C1 Chemical compound CCN1C=C2N(C)CN=C2N(CC)C1 ULNFCKRWRODZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- -1 compound Compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了8‑[(E)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯基)乙烯基]‑1,3‑二乙基‑7‑甲基嘌呤‑2,6‑二酮(伊曲茶碱)的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ及其制备方法；本发明的晶型制备工艺简单，稳定性较好，符合药用要求。
Description
技术领域
本领域属于医药技术领域，具体涉及8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮(以下称为伊曲茶碱)的多晶型及其制备方法。
背景技术
伊曲茶碱(Istradefylline，KW6002)，化学名为8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，CAS号：155270-99-8，结构式如下所示。
伊曲茶碱是选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善帕金森病病人的运动机能，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍。
欧洲发明专利0590919和JPH0940652A披露了伊曲茶碱及其制备方法。WO 2004/099207公布了一种溶解性稳定性较好的粒径不足50微米的8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮微晶。
术语“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如：除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。
术语“粉末X-射线衍射图谱”或“XRPD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末X-射线衍射图谱。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此伊曲茶碱多晶型及其制备技术对于伊曲茶碱制药而言具有非常重要的意义。本发明人对伊曲茶碱的晶型进行研究，提供了一种制备工艺简单、收率较高且稳定性较好的伊曲茶碱多晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种伊曲茶碱晶型Ⅰ；
本发明的另一目的是提供一种伊曲茶碱晶型Ⅱ及其制备方法；
本发明的第三个目的还在于提供一种伊曲茶碱晶型Ⅲ及其制备方法。
本发明所述的伊曲茶碱的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ是如下所示的8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮(伊曲茶碱)的多晶型。
本发明提供了用于制备伊曲茶碱多晶型的原料药的制备方法，但不仅限于此方法：
将8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮(中间体A)与碘甲烷在碳酸钾的作用下加热反应生成伊曲茶碱。
本发明所提供的伊曲茶碱晶型Ⅰ的特点如下所示：
伊曲茶碱Ⅰ型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：6.979度、11.028度、13.969度及15.695度处显示出衍射峰，所述粉末X射线衍射图是用Cu Kα射线得到的图谱；
伊曲茶碱Ⅰ型晶体的DSC热分析图中，在191.88℃开始出现吸热峰，Ⅰ型晶体的熔点为193.93℃，所述的DSC升温速率10℃/min。
本发明还提供了伊曲茶碱Ⅰ型晶体的制备方法，但不仅限于下列方法：
将伊曲茶碱加至特定的溶剂中，加热搅拌溶解，降至室温，继续搅拌析出晶体；所述的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、正己烷、二氧六环、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；当结晶溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、正己烷、二氧六环、丙酮时，加热搅拌的温度为回流温度。当结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺时，加热搅拌的温度为90～100℃。
伊曲茶碱Ⅱ型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：8.687度、11.863度及12.120度处显示出衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用Cu Kα射线得到的图谱；
伊曲茶碱Ⅱ型晶体的DSC热分析图中，在191.30℃开始出现吸热峰，Ⅱ型晶体的熔点为193.14℃，所述的DSC升温速率10℃/min。
伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备方法：加热使伊曲茶碱溶解在甲醇中，将所得溶液冷却使其结晶化。
进一步地，将伊曲茶碱加入甲醇中，加热使固体完全溶解，搅拌1h以上，冷却至室温后，继续搅拌1h以上。抽滤干燥，得到Ⅱ型晶体。
进一步地，伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备方法中所述的溶剂甲醇的用量相对于伊曲茶碱为5倍(ml/g)～50倍(ml/g)的范围内，优选在20倍(ml/g)～30倍(ml/g)的范围内；加热至回流温度下搅拌2～4h；冷却至室温后，继续搅拌2～3h。
伊曲茶碱Ⅲ型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：10.244度、12.378度及25.072度处显示出衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用Cu Kα射线得到的图谱；
伊曲茶碱Ⅲ型晶体的DSC热分析图中，在189.91℃开始出现吸热峰，Ⅲ型晶体的熔点为191.94℃，所述的DSC升温速率10℃/min。
伊曲茶碱Ⅲ型晶体的制备方法：将伊曲茶碱加入乙腈中，搅拌加热，待固体完全溶解，滴加水，缓慢析出固体。抽滤干燥，得到Ⅲ型晶体。
进一步地，伊曲茶碱Ⅲ型晶体的制备方法中所述的溶剂乙腈的用量为相对于伊曲茶碱为10倍(ml/g)～50倍(ml/g)的范围内，优选在20倍(ml/g)～30倍(ml/g)的范围内；滴加水的用量为相对于伊曲茶碱为1倍(ml/g)～20倍(ml/g)的范围内，优选在10倍(ml/g)～15倍(ml/g)的范围内。
对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不会超过±2％，相对强度误差可能较大，但变化趋势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定本发明的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±1.0度的范围内，较好是在该值的±0.2度的范围内；DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。
附图说明
图1所示为本发明伊曲茶碱Ⅰ型晶体的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图2所示为本发明伊曲茶碱Ⅱ型晶体的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图3所示为本发明伊曲茶碱Ⅲ型晶体的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图4所示为本发明伊曲茶碱Ⅰ型晶体的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
图5所示为本发明伊曲茶碱Ⅱ型晶体的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
图6所示为本发明伊曲茶碱Ⅲ型晶体的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1伊曲茶碱制备方法
于装有机械搅拌器、温度计的2L四口瓶中加入30g 8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮(中间体A)，400mL N,N-二甲基甲酰胺和15g碳酸钾，以及25g碘甲烷，加热至80℃搅拌反应8h后，加入200mL水，冷却至室温，继续搅拌析晶2h。将所得悬浮液抽滤，滤饼经800mL水洗涤后，50℃下鼓风干燥24h，得32g淡黄色固体，用于以下各实施例中伊曲茶碱多晶型的制备。
实施例2伊曲茶碱Ⅰ型晶体的制备
于100mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱，50mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至90℃，待完全溶解，关掉热源，冷却至室温后，继续搅拌析晶2h。将所得悬浮液抽滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得0.7g伊曲茶碱Ⅰ型晶体。DSC测试熔点：193.93℃。
实施例3伊曲茶碱Ⅰ型晶体的制备
于50mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱，20mL四氢呋喃，搅拌加热至回流，待完全溶解，关掉热源，冷却至室温后，继续搅拌析晶2h。将所得悬浮液抽滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得0.65g伊曲茶碱Ⅰ型晶体。DSC测试熔点：193.91℃。
实施例4伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备
于100mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱，50mL甲醇，搅拌加热至回流2h。冷却至室温后，继续搅拌2h。将所得悬浮液抽滤，滤饼在40℃下真空干燥12h。得0.68g伊曲茶碱Ⅱ型晶体。DSC测试熔点：193.14℃。
实施例5伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备
按照实施例4的操作，将溶剂甲醇的用量减小到20ml，搅拌加热至回流时间4h，最终得0.70g伊曲茶碱Ⅱ型晶体。DSC测试熔点：193.10℃。
实施例6伊曲茶碱Ⅱ型晶体的制备
按照实施例4的操作，将溶剂甲醇的用量减小到30ml，搅拌加热至回流时间3h，最终得0.63g伊曲茶碱Ⅱ型晶体。DSC测试熔点：193.12℃。
实施例7伊曲茶碱Ⅲ型晶体的制备
于100mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱，20mL乙腈，搅拌加热至回流，待固体完全溶解，滴加13mL水，析出固体。缓慢冷却至室温后，抽滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得0.75g伊曲茶碱Ⅲ型晶体。DSC测试熔点：191.94℃。
实施例8伊曲茶碱Ⅲ型晶体的制备
按照实施例7的操作，将乙腈的溶剂量增至50ml，滴加的水增加至20ml，最终得到0.60g伊曲茶碱Ⅲ型晶体。DSC测试熔点：191.90℃。
实施例9伊曲茶碱Ⅰ型晶体、Ⅱ型晶体、Ⅲ型晶体稳定性研究
对伊曲茶碱Ⅰ型晶体、Ⅱ型晶体分别进行了稳定性研究：[高温(60℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500lx)]、加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)和长期试验(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)及经研磨、压片后对样品进行X射线粉末衍射测试，试验结果如下所示：
试验结果表明：本品经研磨、压片后，经X-射线粉末衍射测试，主要2θ角均未发生显著变化，说明本品在制剂过程中晶型稳定性较好。另本品原料在加速试验6个月和长期留样12个月后，本品晶型没有发生变化，说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，符合药用需求。
Claims (1)
1.一种8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮的Ⅱ型晶体，其特征在于Ⅱ型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：8.687度、11.863度及12.120度处的衍射峰，衍射峰角度与说明书附图图2一致，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱，Ⅱ型晶体的熔点为193.14℃，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510012448.XA CN104744464B (zh) | 2013-11-15 | 2013-11-15 | 伊曲茶碱晶型 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310566705.5A CN103554109A (zh) | 2013-11-15 | 2013-11-15 | 伊曲茶碱多晶型 |
| CN201510012448.XA CN104744464B (zh) | 2013-11-15 | 2013-11-15 | 伊曲茶碱晶型 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310566705.5A Division CN103554109A (zh) | 2013-11-15 | 2013-11-15 | 伊曲茶碱多晶型 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104744464A CN104744464A (zh) | 2015-07-01 |
| CN104744464B true CN104744464B (zh) | 2016-09-21 |
Family
ID=50008506
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310566705.5A Pending CN103554109A (zh) | 2013-11-15 | 2013-11-15 | 伊曲茶碱多晶型 |
| CN201510012448.XA Active CN104744464B (zh) | 2013-11-15 | 2013-11-15 | 伊曲茶碱晶型 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310566705.5A Pending CN103554109A (zh) | 2013-11-15 | 2013-11-15 | 伊曲茶碱多晶型 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN103554109A (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105884776A (zh) * | 2014-11-05 | 2016-08-24 | 南京瑞天医药科技有限公司 | 一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法 |
| CN104974157A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-10-14 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种伊曲茶碱合成工艺 |
| CN106279169B (zh) * | 2015-06-09 | 2021-01-19 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法 |
| CN113024558A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-06-25 | 山东新华制药股份有限公司 | 伊曲茶碱的晶体的制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0590919A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agents for parkinson's disease |
| US5543415A (en) * | 1992-07-08 | 1996-08-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidepressants |
| JP2006265266A (ja) * | 2006-06-23 | 2006-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ウラシル誘導体の製造方法 |
| CN103254194A (zh) * | 2013-05-17 | 2013-08-21 | 浙江师范大学 | 一种8-硫杂黄嘌呤化合物的制备方法 |
-
2013
- 2013-11-15 CN CN201310566705.5A patent/CN103554109A/zh active Pending
- 2013-11-15 CN CN201510012448.XA patent/CN104744464B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5543415A (en) * | 1992-07-08 | 1996-08-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidepressants |
| EP0590919A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agents for parkinson's disease |
| JP2006265266A (ja) * | 2006-06-23 | 2006-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ウラシル誘導体の製造方法 |
| CN103254194A (zh) * | 2013-05-17 | 2013-08-21 | 浙江师范大学 | 一种8-硫杂黄嘌呤化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Adenosine A2A antagonists with potent anti-cataleptic activity;Shimada, Junichi等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;19971231;第7卷(第18期);第2351页表1以及第2350页Scheme 1 * |
| Inhibition of monoamine oxidase B by selective adenosine A2A receptor antagonists;Petzer, Jacobus P. 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20031231;第11卷(第7期);第1307-1308页 * |
| Multigram-Scale Syntheses, Stability, and Photoreactions of A2A Adenosine Receptor Antagonists with 8-Styrylxanthine Structure: Potential Drugs for Parkinson"s Disease;Hockemeyer, Joerg等;《Journal of Organic Chemistry》;20041231;第69卷(第10期);Scheme 4以及第3312页右栏 * |
| 抗帕金森病药Istradefylline的合成;李凡等;《中国医药工业杂志》;20101231;第41卷(第4期);第243页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104744464A (zh) | 2015-07-01 |
| CN103554109A (zh) | 2014-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5916752B2 (ja) | ５−クロロ−ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ｎ４［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形 | |
| CN102086195B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| TWI597277B (zh) | 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第ｉ型結晶及製備方法 | |
| ES2812785T3 (es) | Cristal de compuesto de alquinilo de benceno 3,5-disustituido | |
| JP6830888B2 (ja) | Ｊａｋ阻害剤の硫酸水素塩の結晶形およびその製造方法 | |
| JP6851572B2 (ja) | Ｊａｋキナーゼ阻害剤の硫酸水素塩の結晶形およびその製造方法 | |
| CN104744464B (zh) | 伊曲茶碱晶型 | |
| CN104470920A (zh) | 固态形式的维罗菲尼胆碱盐 | |
| CN102070618A (zh) | 一种化合物及其晶体 | |
| CA2984961C (en) | Sodium salt of uric acid transporter inhibitor and crystalline form thereof | |
| WO2019228171A1 (zh) | 一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用 | |
| CN103524416B (zh) | 一种塞来昔布新晶型a及其制备方法 | |
| CN102070605B (zh) | 甲磺酸伊马替尼多晶型物和药用组合物 | |
| CN105712942B (zh) | 具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂irsf和irsh及其制备方法和应用 | |
| JP2014521729A (ja) | ピラゾロピリミジノン化合物の塩、多形体およびその薬物組成物、製造方法および応用 | |
| TWI816690B (zh) | 化合物的鹽及其晶型 | |
| CN102875462A (zh) | 一种抗肿瘤2-氨基烟腈及其应用、制备方法 | |
| CN104130245A (zh) | 盐酸帕唑帕尼n晶型及其制备 | |
| CN102911158B (zh) | 埃索美拉唑镁的晶型 | |
| TWI707851B (zh) | 哌嗪化合物的新穎結晶 | |
| WO2022268063A1 (zh) | 嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| WO2024067085A1 (zh) | 一种细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk4/6)抑制剂的枸橼酸盐、其晶型、制备方法和用途 | |
| CN104530051B (zh) | 稳定的(6r,s)-5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法 | |
| CN106518773A (zh) | 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
| WO2021073494A1 (en) | The salts of a compound and the crystalline forms thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Xianlin University City HintCAD road in Qixia District of Nanjing City, Jiangsu Province, No. 9 210046 Patentee after: Nanjing Huawei Medicine Technology Group Co.,Ltd. Address before: Xianlin University City HintCAD road in Qixia District of Nanjing City, Jiangsu Province, No. 9 210046 Patentee before: NANJING HUAWE MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210112 Address after: 223700 No.21 Changjiang Road, Siyang County, Suqian City, Jiangsu Province Patentee after: JIANGSU HUAYANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 210046 9 Wei Di Road, Xianlin University Town, Qixia District, Nanjing, Jiangsu Patentee before: Nanjing Huawei Medicine Technology Group Co.,Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Crystal form of itracin Granted publication date: 20160921 Pledgee: Siyang County Sanlian Financing Guarantee Co.,Ltd. Pledgor: JIANGSU HUAYANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980041614 |