CN104736184A - 钛和/或氧化钛的颗粒的医学用途 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用作X射线造影剂的钛、钛合金、至少一种类型的氧化钛或它们的组合的颗粒，其中至少显著量的颗粒具有微米-毫米尺寸并且是非球形的。所述颗粒的不规则形状和/或内部孔和腔体导致在胃肠道中的保留时间延长，从而导致可用于X射线检查的时间段延长。此外，所述颗粒不仅是化学惰性的，它们还对周围组织表现出抗炎和抗菌作用。
Description
技术领域
本发明涉及钛、钛合金、至少一种类型的氧化钛或它们的组合的颗粒的医学用途。
背景技术
长久以来已知的是，钛、其氧化物和合金是生物相容的，并且因此被用在不同的医学应用中。例如，WO00/64504公开了一种生物相容的、塑料的或基本上无弹性的多孔主体(诸如微粒)，其具有连续的孔隙，腔体的开口和将所述腔体互连的通道具有针对骨组织的大于约50μm的宽度。术语“连续的”据称是指允许骨组织穿过所述多孔主体生长的孔隙。所述多孔主体可由钛制成。所述微粒可用于提供结缔组织的向内成长和生长以及其它细胞类型的生长，从而形成细胞簇、组织和器官的部件。
在WO 2008/103082中，描述了包含钛、钛合金、至少一种氧化钛或它们的组合的微结构的颗粒，以及它们在某些医学应用中的用途。所公开的颗粒具有这样的表面：其至少显著部分由至少一类氧化钛组成。通过插入、注射或植入，使所述颗粒与人体或动物体内的至少一个感染部位接触。所述感染部位表现出炎症性的和/或细菌性的病症。此外，WO2008/103082涉及用作药物的包含所述颗粒和流体媒介物的可注射悬浮液。用可注射悬浮液治疗的病症的例子是牙周炎、种植牙周炎和骨炎。由于颗粒的小尺寸，可以容易地使这些颗粒与存在于人体或动物体中的感染部位接触。具体例子是在口腔中或牙齿附近的感染部位(就牙科应用而言)，但是也包括例如在肠或其它器官或组织中的感染部位。一个重要例子是骨组织。除了注射进发炎的和/或感染的组织中以外，在WO 2008/103082中公开的微结构颗粒或可注射悬浮液也可以被注射进或插入到人体或动物体的非发炎的和/或非感染的部位中，例如肠、肝、脾、胰腺或肾。微结构颗粒或可注射悬浮液的应用的一个例子是作为针对人体或动物体的特定部位的药物载体，其中所述颗粒仅仅作为载体或者作为与其它药物组合的活性药物在意图接触的部位处起作用。
本发明的一个目的是提供钛、钛合金、至少一种类型的氧化钛或它们的组合的颗粒的新颖医学用途。
发明内容
上述目的由本发明实现，本发明提供了用作X射线造影剂的钛、钛合金、至少一种类型的氧化钛或它们的组合的颗粒，其中至少显著量的颗粒具有微米-毫米尺寸并且是非球形的。
根据本发明，所述颗粒具有微米-毫米尺寸。关于本发明，这暗示所述颗粒具有在10μm-5mm范围内(诸如在10μm-2mm范围内)的“直径”，其中它们中的大多数具有在10μm-0.5mm的范围内的直径。此外，根据本发明的颗粒不是完美球形。因此，根据本发明的一个具体实施例，为非球形暗示它们具有内部孔或腔体，或具有不规则形状。所述孔可以是所谓的连续孔，所述连续孔穿过所述颗粒从一侧延伸至另一侧，从而暗示在所述颗粒的表面上的至少2个开口。所述孔也可类似于洞穴，在颗粒表面上仅具有一个开口。这些洞穴也可以是深入颗粒内部但是不贯穿整个结构的孔。这些洞穴可具有不同的长度，从颗粒的一侧延伸至相同颗粒的另一侧，或作为颗粒表面上的孔出现。所述腔体可具有不规则形状，并且可以是颗粒内的通道或洞的形状。
此外，也可以存在提供的腔体，其更靠近表面但没有那样深。
此外，整个结构可具有不规则形状，从而暗示所述表面是波浪形，或者也具有非球形的几何形状，诸如具有伸长的或不对称的横截面等。包含所有上述特征的结构，诸如为几乎椭圆形，具有连续孔和不规则的表面诸如此类，当然根据本发明是完全可能的。
与本发明不同，EP1146072公开了具有5-10,000nm的颗粒尺寸的球形颗粒，其含有0.1-99.9重量％的第一氧化化合物，其选自例如钛和硅，和至少一种其它的镧系元素的氧化物。所述颗粒可具有包含多个不同金属氧化物层的洋葱皮样结构，或具有金属氧化物在颗粒中的同质分布。另选地，将一种或多种金属氧化物嵌入在一种或多种金属氧化物的基质中。由于镧系元素是顺磁的，所述颗粒适合作为MRI造影剂。另外，所述颗粒可以用作X射线造影剂。
与在EP1146072中公开的球形颗粒不同，本发明的颗粒具有不规则形状，诸如它们呈球体、刺突、薄片、芯片或类似形状或它们的组合的形状。另外，根据本发明使用的颗粒具有不规则的表面和/或内部孔和腔体。如上所述，这将导致在胃肠道中的保留时间延长，从而导致可用于X射线检查的时间段延长。
常规X射线造影剂通常基于钡或碘。将硫酸钡用作胃肠道的造影剂，并且口服或经直肠给药。与硫酸钡作为X射线造影剂的应用有关的一个问题是副作用(诸如变态反应、荨麻疹和消化不良，诸如便秘或腹泻)的风险。
与硫酸钡不同，根据本发明的颗粒是化学惰性的，并且在口服或经直肠给药时最不可能造成任何严重不良作用。此外，本发明的颗粒不仅是化学惰性的，它们还对周围组织表现出抗炎和抗菌作用。
在US4020152中公开了另一类造影剂，即放射学对比产品，其包含选自钛酸钡和锆酸钡的无毒的不透射线的盐。公开的造影剂在许多方面不同于本发明。第一个方面是实际的材料。第二个方面是形状，在实际几何形状和大小两方面，它们是根据本发明的明确阐述的特征。此外，在US4020152中公开的材料没有达到或实现本发明的颗粒的上述优点，诸如是化学惰性的并且还对周围组织表现出抗炎和抗菌作用。
此外，根据本发明的颗粒在胃肠道中表现出相对长的保留时间。这是由于根据本发明的颗粒的不规则形状，导致颗粒彼此联结，从而产生较大的复合物，其与单个颗粒相比或与大约相同尺寸的球形颗粒相比具有延长的保留时间。
将在下面更详细地描述根据本发明的具体实施例。这些实施例应当仅仅视作此类具体实施例，并且不应当解释为是对本发明的限制。本发明的范围由所附权利要求限定。
具体实施方式
所述颗粒的材料对于本发明而言是重要的。首先，它关系到所述颗粒的可能组成，其中钛是一直都存在的要素。但是，重要的是理解所述基底金属钛可以作为合金、作为纯金属钛(也就是说，仅含有可能少量的杂质)、作为氧化钛或它们的组合存在于根据本发明的颗粒中。纯钛中的可能少量的杂质通常是氧化物或一些金属，但是也可以由其它化学物质组成。此外，氧化钛总是在某种程度上存在于颗粒的表面上。不同类型的可能的氧化钛是二氧化钛(TiO2)(也被称作氧化钛(IV)或二氧化钛(titania))、一氧化钛(TiO)(也被称作氧化钛(II))、三氧化二钛(Ti2O3)(也被称作氧化钛(III)、Ti3O和Ti2O)。钛合金的例子包括包含钛和以下一种或多种的合金：铝、镓、锗、碳、氧、氮、钼、钒、钽、铌、锰、铁、铬、钴、镍、铜和硅。
根据本发明的一个具体实施例，所述颗粒由二氧化钛制成。另一种最有效的混合物是二氧化钛颗粒和钛金属颗粒的微粒集合，并且所述颗粒也可能是金属，但是具有相对广的氧化物表面涂层。
其次，几何结构和尺寸是重要的。根据本发明，所述颗粒是非球形的，这暗示具有例如不规则形状，也就是说，它们呈球体、刺突、薄片、芯片或类似形状或它们的组合的形状。另外，根据本发明使用的颗粒具有不规则的表面，即它们具有内部孔，例如连续的内部孔或腔体。
根据本发明的一个具体实施例，用作X射线造影剂的颗粒是非球形的，并且具有≤5mm的穿过几何中心从一侧至另一侧的平均长度。根据本发明的一个具体实施例，所述颗粒具有在≤2mm的范围内的穿过几何中心从一侧至另一侧的平均长度，更具体地≤1mm的穿过几何中心从一侧至另一侧的平均长度。更具体地，根据本发明使用的颗粒具有≤0.5mm、甚至更具体地≤0.2mm和更具体地≤0.1mm的穿过几何中心从一侧至另一侧的平均长度。根据本发明的一个具体实施例，用作X射线造影剂的颗粒具有在0.01-0.1mm的范围内的穿过几何中心从一侧至另一侧的平均长度，更具体地<0.05mm的穿过几何中心从一侧至另一侧的平均长度。重要的是认识到，根据本发明使用的颗粒可以作为颗粒的混合物存在，所述颗粒具有不同的穿过几何中心从一侧至另一侧的平均长度，也就是说，使用的颗粒的尺寸分布可以是在0.01mm-5mm的范围内。
根据本发明的一个具体实施例，所述颗粒被包含在医疗产品中，所述医疗产品呈溶液、分散体、悬浮液、片剂、锭剂、栓剂或旨在用于口服或经直肠给药的任意其它剂型的形式。用于口服的产品可以例如作为液体、吞咽用片剂或咀嚼用片剂来消费。为了促进根据本发明使用的颗粒的施用，根据本发明的医疗产品也可以包含至少一种功能添加剂，其可以用于影响医疗产品的物理特性。例子是添加剂如分散剂、乳化剂或胶化剂、或增加表面张力的试剂，从而确保所述产品具有对于特定施用而言正确的形式或物理特性。另一种可能性是添加弱酸和弱碱的干燥混合物，使得所述颗粒通过二氧化碳气体来分散，所述二氧化碳气体在所述混合物与胃肠道的潮湿环境发生接触时被释放。
此外，根据本发明的一个实施例，用作X射线造影剂的医疗产品也包含至少一种功能添加剂，其用于影响医疗产品的治疗特性。例子是抗生素、抗炎剂、类固醇、NSAID(非甾体类抗炎药)、治疗腹泻或便秘的药物。
用于影响医疗产品的治疗特性的不同功能添加剂可以用在相同的医疗产品中。例如，抗生素和抗炎剂都可以存在于要根据本发明使用的医疗产品中。
根据本发明的一个实施例，将所述颗粒用作人或动物的胃肠道中的惰性X射线造影剂。该应用意图保持人或动物胃肠道不受所述颗粒的使用的影响。
根据本发明的一个具体实施例，将用作X射线造影剂的颗粒用于监测所述颗粒在施用到人体或动物体中时的治疗效果。通过X射线检查使施用的颗粒显影，从而确定颗粒的位置和周围组织的状态。以此方式，可以监测施用的颗粒的治疗效果。如上所述，根据本发明，所述颗粒可以存在于也包含具有治疗效果的化合物的医疗产品中。由于根据本发明的颗粒被用作X射线造影剂，在检查具有治疗效果的化合物对周围组织的状态的影响的同时，通过X射线检查可以确定所述颗粒在医疗产品中的位置。因此，可以根据多少具有治疗效果的颗粒(也就是说，也包含化合物的医疗产品)实际上到达预期部位来评价治疗。
Claims (9)
1.用作X射线造影剂的钛、钛合金、至少一种类型的氧化钛或它们的组合的颗粒，其中至少显著量的所述颗粒具有微米-毫米尺寸并且是非球形的。
2.根据权利要求1所述的颗粒，其中非球形的暗示具有内部孔或腔体或具有不规则形状。
3.根据权利要求1或2所述的颗粒，其中所述颗粒被包含在医疗产品中，所述医疗产品呈溶液、分散体、悬浮液、片剂、锭剂、栓剂或旨在用于口服或经直肠给药的任意其它剂型的形式。
4.根据权利要求3所述的颗粒，其中所述医疗产品还包含至少一种功能添加剂。
5.根据权利要求4所述的颗粒，其中所述至少一种功能添加剂旨在影响所述医疗产品的物理特性。
6.根据权利要求4所述的颗粒，其中所述至少一种功能添加剂旨在影响所述医疗产品的治疗特性。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒由二氧化钛制成。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的颗粒，所述颗粒作为惰性X射线造影剂以供在胃肠道中使用。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的颗粒，所述颗粒用于监测所述颗粒在施用到人体或动物体中时的治疗效果。
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