CN104725461B - 依普利酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种依普利酮的制备方法。以17α‑孕甾‑4‑烯‑7α,21‑二羧酸‑11α,17β‑二羟基‑3‑氧代‑γ‑内酯‑7‑甲酯为起始原料，在五氯化磷和三卤化硼的作用下发生脱水反应，得17α‑孕甾‑4,9(11)‑二烯‑7α,21‑二羧酸‑17β‑羟基‑3‑氧代‑γ‑内酯,7‑甲酯，17α‑孕甾‑4,9(11)‑二烯‑7α,21‑二羧酸‑17β‑羟基‑3‑氧代‑γ‑内酯,7‑甲酯经环氧化反应得依普利酮。该制备方法具有专一性，减少了杂质的产生，所得产品质量好、收率高，产品纯度达99.5％以上；原料易得，操作简单，反应条件温和，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种依普利酮的制备方法。
背景技术
依普利酮于2002年9月27日以新的分子实体获得美国FDA批准，于2004年1月31日在美国首次上市，商品名Inspra；上市制剂为片剂，规格为每片25mg、50mg、100mg。现已在德国、英国和美国上市。2008年通用名药在美国获得批准上市。目前国内企业已开始按化药3.1类进行申报，剂型有胶囊与片剂。
依普利酮通过与醛固酮受体结合阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的醛固酮的作用，从而发挥降低血压的作用。在2003年，美国FDA又批准了依普利酮治疗急性心肌梗死后充血性心力衰竭的新适应症，临床研究证实依普利酮对于改善急性心肌梗死后左心室收缩功能异常(心脏射血分数≤40％)和有充血性心力衰竭临床依据的稳定病人的生存率有着很好作用。因此，开发依普利酮口服制剂在中国上市后将为广大医生和患者提供更理想的治疗手段，创造可观的社会效益和经济效益。
17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯(即化合物8，简称坎利酮)是生产螺内酯的中间体，国内外已有数十年的生产历史，工艺非常成熟，生产成本低，而且在坎利酮分子中引入C-11α羟基生成11α-羟基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯(即化合物7，简称11α-羟基坎利酮)的微生物菌种，比较普通，产率高，所以在众多的依普利酮合成文献中，大都采用11-羟基坎利酮(化合物7)为起始原料或中间体，工艺路线如下：
以11-羟基坎利酮(化合物7)为起始原料，与氰化钠反应得到5′R(5′α),7′β-20′-氨基十六氢-11′β-羟基-10′α,13′α-二甲基-3′,5-二氧代螺[呋喃-2(3H),17′α(5′H)-[7,4]甲烷[4H]环戊烷[α]菲]-5′-腈(即化合物6，简称烯胺)，烯胺再与盐酸反应转化为4′S(4′α),7′α-20′-十六氢-11′α-羟基-10′β,13′β-二甲基-3′,5,20′-三氧代螺[呋喃-2(3H),17′β-[4,7]甲烷[17H]环戊烷[α]菲]-5′β(2′H)-腈(即化合物5，简称二酮)。然后，在甲醇钠条件下，发生开环消除反应得17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(即化合物4)。
对于化合物2的制备，现有文献中的工艺是：化合物4先与甲磺酰氯和三乙胺反应制成17α-羟基-11α-(甲基磺酰基)氧基-3-氧代孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-γ-内酯-7-甲酯(即化合物3)，然后将甲磺酸酯与甲酸、乙酸酐和甲酸钾或与乙酸和乙酸钠加热反应，制备得化合物2。
对于现有文献中的工艺路线，我们进行了试验验证。试验结果表明：在由化合物3制备化合物2的工序中，产生的杂质非常多，反应的选择性非常不好。经研究确认，产生的主要杂质有9α,17-二羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸,双(γ-内酯)(即化合物9，简称7,9-内酯)和17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,11(12)-二烯-7α,21-二羧酸-γ-内酯,7-甲酯(即化合物10，简称Δ11,12-烯)，其结构如下所示：
对于化合物2的制备，也有文献采用一步法。即由17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(化合物4)，采用五氯化磷一步脱水制得17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)，但是反应温度需要控制在-78℃条件下，因此该工艺路线也不具备大规模、工业化生产的条件。
在环氧化工序，即由17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)制备依普利酮的工序中，现有文献是采用三氯乙腈、磷酸氢二钾和过氧化氢。我们也进行了试验验证，试验结果表明：反应液颜色偏深，进而导致终产品的外观不好。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种依普利酮的制备方法，产品收率高、质量好，易于实现工业化生产。
本发明所述的依普利酮的制备方法，以17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(化合物4)为起始原料，在五氯化磷和三卤化硼的作用下发生脱水反应，得17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)，17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)经环氧化反应得依普利酮。其反应过程为：
采用五氯化磷和三卤化硼作为催化剂，避免了现有技术的超低温条件(-78℃)，更重要的是三卤化硼助催化剂的加入，提高了反应的选择性，减少了主要杂质[7,9-内酯(化合物9)和Δ11,12-烯(化合物10)]的生成。
其中，
五氯化磷的用量为17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(化合物4)质量的0.5～2.0倍。
三卤化硼的用量为17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(化合物4)质量的0.2～1.0倍。
三卤化硼为三氯化硼或三氟化硼。
脱水反应的溶剂为四氢呋喃，反应温度为0～10℃。
17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)采用异丙醇进行精制。
环氧化反应的氧化剂为双氧水，氧原子转移剂为三氯乙酰胺，缓冲剂为乙酸钾。
三氯乙酰胺的用量为17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)质量的0.5～3.0倍，乙酸钾的用量为17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)质量的0.1～1.0倍。
采用乙酸钾作缓冲剂，反应体系颜色很浅，进而使得终产品的色泽为白色结晶，产品质量好，并且，乙酸钾作为缓冲剂绿色环保。
环氧化反应的溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～30℃。
依普利酮采用丙酮或丁酮进行精制。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述的制备方法具有专一性，减少了杂质的产生，所得产品质量好、收率高，产品纯度达99.5％以上。
(2)本发明在环氧化工序中所用试剂绿色环保，对环境无害。
(3)本发明所述的制备方法操作简单，反应条件温和，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
(1)制备17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)：
向四口反应瓶中投入17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(化合物4)20g和四氢呋喃150mL，降温至10℃，搅拌下向反应瓶内滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液90mL(折合三氯化硼10.55g)，30分钟滴完。然后，将反应液降至10℃，加入五氯化磷12g，继续搅拌反应，TLC检测反应情况，至原料斑点消失，停止反应。
降温至0℃，缓慢加入去离子水60mL，加入过程控制反应液温度不超过20℃。搅拌10分钟后，加入二氯甲烷250mL，继续搅拌10分钟。分液，分出水层，二氯甲烷层依次用水洗涤3次、饱和食盐水洗涤2次。加入无水硫酸钠干燥1小时，压滤，二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，得黄色油状物。
向上述黄色油状物中加入异丙醇40mL，加热使油状物溶解后，冷却至室温，析出淡黄色固体。然后，降温至5℃，1小时后过滤，并用异丙醇洗涤滤饼。55℃下干燥5小时，得17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)13.6g，收率71.0％，含量96.0％。
(2)制备依普利酮：
向四口反应瓶中加入二氯甲烷250mL，搅拌下再加入17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)20g、三氯乙酰胺16g和醋酸钾4g，搅拌使其溶解。然后降温至0℃，滴加30％过氧化氢160mL，45min加完。滴加完毕，升温至12℃，继续搅拌反应，TLC检测反应情况，至原料斑点消失，停止反应。
静置分层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并二氯甲烷层，依次用3％亚硫酸氢钠溶液(25mL×2)、冷1N氢氧化钠、3％稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤，加无水Na2SO4干燥1小时，抽滤除去滤饼，对滤液进行浓缩，得白色固体。
向上述白色固体中加入丙酮160mL，搅拌升温使固体溶解。待固体全溶后，常压浓缩，蒸出55％的丙酮后，停止浓缩。搅拌自然降温至25℃，用冰盐水降温至5℃保持1小时后过滤，并用丙酮洗涤滤饼。90℃下干燥4小时，得依普利酮19.4g，收率83.6％，含量99.5％。
实施例2
(1)制备17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)：
向四口反应瓶中投入17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(化合物4)20g和四氢呋喃150mL，降温至0℃，搅拌下向内滴加三氟化硼的乙醚溶液(折合三氟化硼6.2g)25mL。滴加完毕，将反应液温度降至0℃，加入五氯化磷30g，继续搅拌10分钟，TLC检测反应情况，至原料斑点消失，停止反应。
反应结束，降温至0℃，缓慢加入去离子水60mL，加入过程控制反应液温度不超过20℃。搅拌10分钟后，加入二氯甲烷250mL，继续搅拌10分钟。然后分出水层，二氯甲烷层依次用水洗涤3次、饱和食盐水洗涤2次。加入无水硫酸钠干燥1小时，压滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，得黄色油状物。
向上述黄色油状物中加入异丙醇40mL，加热使油状物溶解，停止加热，自然冷却至室温，析出淡黄色固体。降温至5℃，1小时后过滤，并用异丙醇洗涤滤饼。55℃下干燥5小时，得17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)17.4g，收率90.9％，含量98.0％。
(2)制备依普利酮：
向四口反应瓶中加入二氯甲烷250mL，搅拌下再加入17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)20g、三氯乙酰胺30g和醋酸钾15g，搅拌使其溶解。然后降温至20℃，滴加30％过氧化氢160mL，45min加完。滴加完毕，升温至27℃，继续搅拌反应，TLC检测反应情况，至原料斑点消失，停止反应。
静置分层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并二氯甲烷层，依次用3％亚硫酸氢钠溶液(25mL×2)、冷1N氢氧化钠、3％稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤，加无水Na2SO4干燥1小时，抽滤除去滤饼，对滤液进行浓缩，得白色固体。
向上述白色固体中加入丁酮160mL，搅拌升温使固体溶解。待固体全溶后，常压浓缩，蒸出55％的丁酮后，停止浓缩。搅拌自然降温至20℃，用冰盐水降温至0℃保持1小时后过滤，并用丁酮洗涤滤饼。90℃下干燥4小时，得依普利酮18.7g，收率89.9％，含量99.6％。
实施例3
(1)制备17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)：
向四口反应瓶中投入17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(化合物4)20g和四氢呋喃150mL，降温至5℃，搅拌下向内滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(折合三氯化硼16.0g)136mL。滴加完毕，将反应液温度降至5℃，加入五氯化磷16g，继续搅拌10分钟，TLC检测反应情况，至原料斑点消失，停止反应。
反应结束，降温至0℃，缓慢加入去离子水60mL，加入过程控制反应液温度不超过20℃。搅拌10分钟后，加入二氯甲烷250mL，继续搅拌10分钟。然后分出水层，二氯甲烷层依次用水洗涤3次、饱和食盐水洗涤2次。加入无水硫酸钠干燥1小时，压滤，用适量的二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，得黄色油状物。
向上述黄色油状物中加入异丙醇40mL，加热使油状物溶解，停止加热，自然冷却至室温，析出淡黄色固体。降温至5℃，1小时后过滤，并用异丙醇洗涤滤饼。55℃下干燥5小时，得17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)14.1g，收率73.6％，含量96.4％。
(2)制备依普利酮：
向四口反应瓶中加入二氯甲烷250mL，搅拌下再加入17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)20g、三氯乙酰胺48g和醋酸钾18g，搅拌使其溶解。然后降温至10℃，滴加30％过氧化氢160mL，45min加完。滴加完毕，升温至15℃，继续搅拌反应，TLC检测反应情况，至原料斑点消失，停止反应。
静置分层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并二氯甲烷层，依次用3％亚硫酸氢钠溶液(25mL×2)、冷1N氢氧化钠、3％稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤，加无水Na2SO4干燥1小时，抽滤除去滤饼，对滤液进行浓缩，得白色固体。
向上述白色固体中加入丁酮160mL，搅拌升温使固体溶解。待固体全溶后，常压浓缩，蒸出55％的丁酮后，停止浓缩。搅拌自然降温至20℃，用冰盐水降温至0℃保持1小时后过滤，并用丁酮洗涤滤饼。90℃下干燥4小时，得依普利酮19.0g，收率91.3％，含量99.7％。
Claims (8)
1.一种依普利酮的制备方法，其特征在于：以17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯为起始原料，在五氯化磷和三卤化硼的作用下发生脱水反应，得17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯，17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯经环氧化反应得依普利酮；
其中：
三卤化硼的用量为17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯质量的0.2～1.0倍；
环氧化反应的氧化剂为双氧水，氧原子转移剂为三氯乙酰胺，缓冲剂为乙酸钾。
2.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：五氯化磷的用量为17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯质量的0.5～2.0倍。
3.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：三卤化硼为三氯化硼或三氟化硼。
4.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：脱水反应的溶剂为四氢呋喃，反应温度为0～10℃。
5.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯采用异丙醇进行精制。
6.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：三氯乙酰胺的用量为17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯质量的0.5～3.0倍，乙酸钾的用量为17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯质量的0.1～1.0倍。
7.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：环氧化反应的溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～30℃。
8.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：依普利酮采用丙酮或丁酮进行精制。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |