CN104655786A - 一种液相色谱法分离测定福莫特罗中间体有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定福莫特罗中间体（R）-1-(3-amino-4-(benzyloxy)phenyl)-2-(benzyl(R)-1-（4-methoxyphenyl)propan-2-yl）amino)ethanol有关物质化学纯度的方法，该方法以苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相，可以定量测定福莫特罗中间体及其有关物质的含量，从而有效控制福莫特罗中间体的质量，保证福莫特罗终产品的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体而言，涉及一种福莫特罗的质量控制方法，尤其涉及一种福莫特罗中间体有关物质的检测方法。
背景技术
福莫特罗是一种长效的β2-肾上腺素受体激动剂，用于长期维持治疗慢性阻塞性肺病（COPD）引起的支气管收缩症，包括慢性支气管炎和肺气肿等。福莫特罗中间体化学名为(R)-1-(3-amino-4-(benzyloxy)phenyl)-2-(benzyl(R)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl)amino)ethanol，分子式为C32H36N2O3。福莫特罗中间体结构式为：
在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响福莫特罗原料药的纯度和质量，对于福莫特罗中间体的合成主要控制的有关物质有5个，分别是有关物质1：2-Bromo-1-[3-nitro-4-(phenylmethoxy)phenyl]-ethanone、有关物质2：(R)-1-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-2-bromoethanol、有关物质3：(R)-2-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)oxirane、有关物质4：(R)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-benzylaminopropane、有关物质5：(R)-1-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)-2-benzyl(R)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl)amino)ethanol。结构式分别为：
福莫特罗中间体中的杂质去除不完全，将会引入原料药终产品，从而影响药物纯度和质量。因此，实现福莫特罗中间体及其有关物质的分离，在福莫特罗的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明人通过大量实验摸索了一种分离福莫特罗中间体及其有关物质，同时能测定其化学纯度的方法，从而实现福莫特罗中间体与其有关物质的分离和测定，从而保证福莫特罗质量可控。
本发明所述的一种测定福莫特罗中间体有关物质的方法，是采用苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相；
上述所说的色谱柱以苯基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱选自为Kromasil、Ultimate和Agilent等品牌。
上述所说的有机相为乙腈或甲醇。
上述所说的缓冲盐可为磷酸盐或醋酸盐，优选磷酸二氢钾。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取福莫特罗中间体及其有关物质样品适量，分别用流动相溶解样品，配制成每1 mL含福莫特罗中间体及其有关物质0.1～1.5 mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.5 mL/min，检测波长205~280 nm；
3）流动相A为15~25 mmol/L磷酸二氢钾溶液，用氢氧化钾调pH至5.0~7.0；流动相B为乙腈或甲醇；
4）取1）的样品溶液10~50 μL注入液相色谱仪，完成福莫特罗中间体及其有关物质的分离测定。其中：
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津高效液相色谱仪：
LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp
色谱柱：Phenyl（Kromasil，250×4.6 mm，5 μm）
流动相：A：20 mmol/L磷酸二氢钾（pH 6.0）
B：乙腈
流速：1.0 mL/min
检测波长：215 nm
进样体积：10 μL
洗脱梯度：
| 时间（min） | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 48 | 52 |
| 27 | 48 | 52 |
| 30 | 42 | 58 |
| 65 | 42 | 58 |
| 80 | 30 | 70 |
| 81 | 48 | 52 |
| 95 | 48 | 52 |
本发明采用Phenyl（Kromasil，250×4.6 mm，5 μm）色谱柱，能够有效的分离福莫特罗中间体及其有关物质。本发明解决了福莫特罗及其有关物质的分离测定问题，从而确保了福莫特罗中间体和原料药的质量可控（结果见附图1～7）。
附图说明
图1为实施例1时的福莫特罗中间体及其有关物质HPLC图；
图2为实施例1时福莫特罗中间体HPLC图；
图3为实施例2时的福莫特罗中间体及其有关物质HPLC图；
图4为实施例2时的福莫特罗中间体的HPLC图；
图5为实施例3时的溶剂HPLC图；
图6为实施例3时的福莫特罗中间体及其有关物质HPLC图；
图7为实施例3时的福莫特罗中间体的HPLC图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实验的范围。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C8（Apollo，250×4.6 mm，5 μm）；
流动相：20 mmol/L磷酸氢二钠（pH 3.0）-乙腈（55:45）
流速：1.0 mL/min
检测波长：215 nm
进样体积：10 μL。
实验步骤
取福莫特罗中间体及其有关物质适量，分别用流动相溶解样品，配制成含福莫特罗中间体及其有关物质约0.5 mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1～2，图1中保留时间为15.090 min的色谱峰为福莫特罗中间体，其余色谱峰为福莫特罗中间体各有关物质的色谱峰；图2中保留时间为14.601 min的色谱峰为福莫特罗中间体。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT， CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C8（Apollo，250×4.6 mm，5 μm）；
流动相：20 mmol/L磷酸二氢钾（pH 6.0）-乙腈（30:70）
流速：1.0 mL/min
检测波长：215 nm
进样体积：10 μL。
实验步骤
取福莫特罗中间体及其有关物质适量，分别用流动相溶解样品，配制成含福莫特罗中间体及其有关物质约0.5 mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3~4，图3中保留时间为10.323 min的色谱峰为福莫特罗中间体，其余色谱峰为福莫特罗中间体各有关物质的色谱峰；图4中保留时间为10.315 min的色谱峰为福莫特罗中间体。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT， CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：Phenyl（Kromasil，250×4.6 mm，5 μm）；
流动相：A：20 mmol/L磷酸二氢钾（pH 6.0）
B：乙腈
流速：1.0 mL/min
检测波长：215 nm
进样体积：10 μL
洗脱梯度：
| 时间（min） | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 48 | 52 |
| 27 | 48 | 52 |
| 30 | 42 | 58 |
| 65 | 42 | 58 |
| 80 | 30 | 70 |
| 81 | 48 | 52 |
| 95 | 48 | 52 |
对上述福莫特罗中间体及其有关物质分析方法的以下项目进行了验证：
1、系统适用性试验
在上述确定的色谱条件下，取福莫特罗中间体及其有关物质适量，分别用流动相溶解样品，配制成含福莫特罗中间体及其有关物质约0.5 mg/mL的样品溶液；另取流动相适量作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图5~7，图5为溶剂色谱图；图6中保留时间为53.574 min的色谱峰为福莫特罗中间体，其余色谱峰为福莫特罗中间体各有关物质的色谱峰，由图可以看出，福莫特罗中间体与其有关物质能够达到基线分离，符合中国药典的要求；图7中保留时间为53.750 min的色谱峰福莫特罗中间体，可以看出在该条件下福莫特罗中间体与其有关物质之间分离度符合要求，峰纯度和单点阈值均符合要求。
2、溶液稳定性
取福莫特罗中间体及其有关物质的供试液，分别于0、2、4、6、8、10、12、24小时进样，考察样品含量测定时溶液的稳定性，由结果可见，本溶液在24小时内稳定。
3、耐用性
由于上述确定的色谱条件为梯度洗脱，并确定了相应的流速、柱温、流动相pH和色谱柱型号，故将这些条件作相应的微调，考察色谱条件的耐用性。
流速变化在±0.1 mL/min范围内，福莫特罗中间体及其有关物质的峰形没有变化，但保留时间有相应的前移和后移；柱温变化在±5 ℃范围内，各物质的峰形和保留时间均无较大变化；流动相的pH变化在±0.2范围内，各物质的峰形和保留时间也无较大变化；色谱柱的耐用性考察中，Ulitmate Phenyl色谱柱分析时出峰较快，但未影响各物质的峰纯度和分离度，Agilent Phenyl色谱柱分析时，各物质保留时间和分离度无明显变化。
4、定量限和检测限
取福莫特罗中间体及其有关物质各适量，精密称定，加流动相分别溶解各样品配成响应的供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，进样考察。各物质定量限和检测限数据如下表所示：
| 项目 | 主峰 | 杂质1 | 杂质2 | 杂质3 | 杂质4 | 杂质5 |
| 定量限(ng/mL) | 1.96 | 2.45 | 1.64 | 1.85 | 1.56 | 1.34 |
| 检测限(ng/mL) | 0.58 | 1.56 | 0.56 | 0.46 | 0.62 | 0.49 |
Claims (9)
1.一种测定福莫特罗中间体有关物质的方法，其特征在于：采用反相高效液相色谱法，苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自Kromasil、Ultimate和Agilent品牌。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的有机相为甲醇或乙腈。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲盐可为磷酸盐或醋酸盐。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液pH为5.0~7.0。
6.根据权利要求4所述的分离测定方法，所说的缓冲盐优选磷酸二氢钾。
7.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于：
1）取福莫特罗中间体及其有关物质样品适量，分别用流动相溶解样品，配制成每1 mL含福莫特罗中间体及其有关物质0.1～1.5 mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.5 mL/min，检测波长205~280 nm；
3）流动相A为15~25 mmol/L磷酸二氢钾溶液，用氢氧化钾调pH至5.0~7.0；流动相B为乙腈或甲醇；流动相的洗脱梯度设置如下：
4）取1）样品溶液10~50 μL注入色谱仪，完成福莫特罗中间体及其有关物质分离测定。
8.根据权利要求7所述的测定福莫特罗中间体化学纯度的新方法，其特征在于：流动相A为20 mmol/L磷酸二氢钾溶液，用氢氧化钾调pH至6.0；流动相B为乙腈。
9.根据权利要求7所述的测定福莫特罗中间体化学纯度的新方法，其特征在于：色谱柱为Phenyl，5 μm，250×4.6 mm（I.D.），流速为1.0 mL/min，检测波长为215 nm，室温条件下即可检测。
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