CN104650129B - 一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁及其制备方法和应用，属于光动力药物或光敏剂制备领域。本发明提供的硅酞菁可做为光敏剂用于光动力抗菌、光动力抗癌、光动力治疗其他疾病、光动力消毒和光动力诊断，其具有制备简单、最大吸收光谱位于近红外区、光敏作用强等优势。

Description

一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁

技术领域

本发明属于光动力药物或光敏剂制备领域，具体涉及一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁及其制备方法和应用。

背景技术

酞菁配合物是一类重要的功能材料，通过不同的结构修饰可以发展为不同用途的功能材料。在酞菁环上引入合适取代基和中心离子，便有可能开发为氧化催化剂、脱硫催化剂、非线性光学材料、光敏药物、液晶材料、光记录材料或光导材料，但是如何调控取代基和中心离子来获得目标功能化合物，却是需要创造性的工作。

酞菁配合物作为光敏剂在光动力治疗（Photodynamic Therapy）中的应用前景引人瞩目。所谓的光动力治疗（或称光动力疗法），实质上，是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后（这段等待时间是让药物在靶体中相对富集），用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织）。

在一些发达国家，光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法，如外科手术、化疗、放射治疗相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏而不必施行外科手术，且副作用小，因而备受瞩目。

同时，近年来的研究还表明，光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于水体、血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是光敏药物的一个重要用途。

光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其它疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法，那么，作为光动力治疗核心的光敏剂将成为一个重要而诱人的高新技术产业。

至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受到限制，所以开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。

由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域和光敏化能力强等特点，酞菁配合物作为光敏剂的应用已引起重视。在各种酞菁配合物中，由于以下原因硅酞菁作为新型光敏剂的应用受到高度重视：（1）硅酞菁可以在轴向引入二个取代基，从而能更有效地阻止酞菁环聚集，保证酞菁光敏化能力的发挥；（2）硅的生物相容性较高、无暗毒性。美国Case Western Reserve 大学研制的轴向取代酞菁硅（Pc4）显示了较高光动力活性，已进入I期临床试验。但是，Pc4的合成路线复杂，制备成本高，稳定性差。因此，迫切需要筛选新的光敏活性高、制备简便、成本低的轴向修饰硅酞菁光敏剂。另外，目前临床试验的酞菁光敏剂最大吸收光谱大都位于670nm附近，如何使酞菁光敏剂最大吸收峰进一步红移，从而进一步提高作用光谱的组织穿透能力，也是当前需要重点克服的问题。

专利号为ZL200410013289.7和ZL200610200598.4的中国发明专利介绍了一系列轴向取代硅酞菁配合物、它的制备及其在光动力治疗中的应用（该发明与本申请为同一发明人）。但是，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多具有光敏活性的轴向取代硅酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。

特别值得一提的是，欧美、日本等国纷纷加大对新型光敏剂的投入和知识产权的渗透力度，在这种情况下，只有高度重视拥有自主知识产权药物的开发和加快专利保护步伐，才能保证我国在光动力治疗这一重要医疗领域的自主权和制高点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁及其制备方法和应用。本发明提供的硅酞菁可做为光敏剂用于光动力抗菌、光动力抗癌、光动力治疗其他疾病、光动力消毒和光动力诊断，其具有制备简单、最大吸收光谱位于近红外区、光敏作用强等优势，属于光动力药物或光敏剂制备领域。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁的结构式如下：

上式代表的是轴向取代的硅酞菁配合物，硅酞菁或称酞菁硅，是中心离子为硅的酞菁配合物，酞菁，英文名称phthalocyanine，是四苯并四氮杂卟啉的简称，轴向取代基是通过硅氧键连接的，其中轴向取代基R分别选自以下基团：

制备如上所述的轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁的方法包括以下步骤：

（1）以二氯硅酞菁和上述含哌啶或吗啉基团的酸为反应物，两者的投料摩尔比为1:4~10（优选1:8）；

（2）以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂，溶剂用量为1mmol二氯硅酞菁需50~125ml溶剂，在氮气的保护下，100~130℃下反应16~48小时，通过溶剂清洗和萃取分离去除过量的原料和杂质，得到所述的轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁。

如上所述的轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁应用于制备光动力药物或光敏剂。所述光敏剂，在生物医药领域可称为光敏药剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。

制备光动力药物或光敏剂的方法是：用水，或水和其它物质的混合溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁，配制成含一定浓度的光敏药剂，硅酞菁的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；所述的其它物质是蓖麻油衍生物（Cremophor EL）、二甲亚砜、乙醇、甘油、N,N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。

本发明的有益效果和突出优势在于：

（1）本发明提供的酞菁硅为轴向对称取代硅酞菁，轴向含有哌啶或吗啉基团，具有优良的两亲性。

（2）本发明提供的酞菁硅在水溶液中的最大吸收波长位于690-700nm处，且摩尔吸收系数大（达10⁵数量级），其光谱性质不但大大优于第一代光敏剂，而且优于正在进行临床实验的其他酞菁配合物。例如，本发明提供的酞菁硅配合物的最大吸收波长相对于美国的Pc4红移了15nm，即治疗光谱可以红移15nm，治疗光的组织穿透能力得到进一步提高，这对于光动力治疗和光动力诊断是十分有利的。

（3）本发明提供的酞菁硅是通过轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物作为修饰基团，相对于轴向通过醚键连接哌啶或吗啉衍生物的相应硅酞菁，其具有以下显著优势：（a）制备中不需要使用NaH等催化剂，制备更加简便；（b）最大吸收波长红移了10-20nm，位于近红外区（690-700nm）, 治疗光的组织穿透能力得到进一步提高，这对于光动力治疗和光动力诊断是十分有利的。

（4）本发明提供的酞菁配合物结构明确、不存在位置异构体。本发明对酞菁母体结构的化学修饰，是通过在酞菁环的轴向而不是在酞菁环的周边引入取代基团来实现，因而目标化合物结构明确、不存在异构体。如果在酞菁环的周边引入取代基，由于酞菁环的周边存在16个可能的取代位置，则可能产生多个异构体，导致产物含有异构体或分离成本增大。

（5）本发明选择硅作为酞菁配合物的中心离子，硅的生物安全性和生物相容性要佳于其它常见的离子（锌、铝、镁和镓），并且硅酞菁产生活性氧的量子产率高。

（6）本发明提供的酞菁硅是通过大量的筛选试验获得的，其具有极高的光动力活性。在红光照射下，80nM的化合物可100%抑制人胃癌细胞BGC823的生长。大量的对比试验表明，本发明提供的酞菁硅的对于人胃癌细胞BGC823的光动力活性显著高于其他类似化合物，例如，二[2-(N-吗啉)乙氧基]硅酞菁、二[2-(N-哌啶)乙氧基]硅酞菁、二[2-(N-甲基-N-哌啶)乙氧基]硅酞菁二碘化物、二[2-(N-甲基-N-吗啉)乙氧基]硅酞菁二碘化物，二(4－乙酰氨基苯氧基)硅酞菁，二[4－(4－乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁，二[4－(3－羧基丙基)苯氧基]硅酞菁，二(4－甲酸苯氧基)硅酞菁，二(3－甲酸苯氧基)硅酞菁，二(3，5－二甲酸苯氧基) 硅酞菁，二(1－金刚烷－甲氧基)硅酞菁，二(2－金刚烷－乙氧基)硅酞菁，四-α-[4－(4－乙酰基哌嗪)苯氧基]锌酞菁，四-α-(4－甲酸苯氧基)锌酞菁。

具体实施方式

本发明一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁的制备方法，其特征在于：（1）以二氯硅酞菁和上述含哌啶或吗啉基团的酸为反应物，两者的投料摩尔比为1:4~10（优选1:8）；（2）以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂，溶剂用量为1mmol二氯硅酞菁需50~125ml溶剂，在氮气的保护下，100~130℃下反应16~48小时，通过溶剂清洗和柱层析分离去除过量的原料和杂质，得到所述的一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁。

本发明提供的酞菁硅可用于制备光动力药物或光敏药剂，应用于光动力治疗或光动力诊断中，本发明所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。本发明所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。

本发明提供的酞菁硅可用于制备光敏药剂，用于光动力消毒，所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。

本发明提供的的酞菁硅在光动力治疗、光动力诊断和光动力消毒中的应用，需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为600～800nm，优选690-700nm。

利用本发明所述的酞菁硅制备光动力药物（即光敏药剂）的基本方法是：使用水，或水和其它物质的混和溶液（其它物质的含量不高于10％（wt%））作为溶剂，溶解本发明所述酞菁硅，配制成含一定浓度的光敏药剂，酞菁硅的浓度不高于其饱和浓度。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混和：蓖麻油衍生物（Cremophor EL）、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000，环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。也可先用盐酸或硫酸或等酸性物质将本发明所述的酞菁硅转化为盐的形式，然后用上述溶剂溶解。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。

对于局部给药用的制剂，可以将本发明所述的酞菁硅溶解在渗透性溶剂中，或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5－35％（wt%）二甲亚砜的水溶液。

以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

二[3-(N-哌啶)丙酯基]硅酞菁（结构如下式所示）的合成和理化性质：

在氮气保护下，将二氯硅酞菁(244.7mg, 0.4mmol)，3-(N-哌啶)丙酸1.2－2.4mmol (优选 2.0mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六环20－50ml(优选甲苯，30ml)中，回流20－36小时（优选24小时）。真空旋转蒸发除去溶剂，使用100ml二氯甲烷溶解，离心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取(3×100ml)，收集有机层，然后用稀盐酸（0.1－0.5mmol）萃取，收集水层。用1M氢氧化钠中和水层，析出蓝色沉淀，离心，水洗，真空干燥，得蓝色产物，产率45%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于 682 nm 处，在水溶液中的最大吸收波长位于693-700nm处。

产物的结构表征数据如下：HR-MS (ESI) m/z: 853.3375 [M+H]⁺；¹H NMR (CDCl₃,400MHz, ppm): δ9.61~9.79 (m, 8H, Pc-H_α), δ8.30~8.44 (m, 8H, Pc-H_β), δ0.89~1.01(s, 12H, 4,5-H), δ0.67~0.88 (s, 8H, 3-H), δ0.08~0.21 (t, 4H, 2-H), δ-0.56~-0.42 (t, 4H, 1-H).

实施例2

二[3-(N-甲基-N-哌啶)丙酯基]硅酞菁二碘化物（结构如下式所示）的合成和理化性质：

在氮气保护下，将二[3-(N-哌啶)丙酯基]硅酞菁(0.023mmol)，过量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1~4小时（优选2小时）后室温搅拌16~48小时（优选24小时）。过滤，滤饼用50ml氯仿洗涤三次，真空干燥即得产物，产率73%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于 684nm 处，在水溶液中的最大吸收波长位于691-700nm处。

产物的结构表征数据如下：HR-MS (ESI) m/z: 441.1888 [M-2I]²⁺；¹H NMR(DMSO-d6, 400MHz, ppm): δ9.70~9.82 (m, 8H, Pc-H_α), δ8.55~8.66 (m, 8H, Pc-H_β),δ2.14~2.25 (m, 4H, 3-H), δ1.98~2.09 (m, 4H, 3-H), δ1.74~1.85 (s, 6H, CH₃), δ1.37~1.48 (t, 4H, 2-H), δ0.99~1.13 (m, 6H, 4,5-H), δ0.78~0.90 (m, 6H, 4,5-H),δ-0.27~-0.15 (t, 4H, 1-H).

实施例3

二[3-(N-吗啉)丙酯基]硅酞菁（结构如下式所示）的合成：

在氮气保护下，将二氯硅酞菁(244.7mg, 0.4mmol)，3-(N-吗啉)丙酸1.2－2.4mmol (优选 2.0mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六环20－50ml(优选甲苯，30ml)中，回流20－36小时（优选24小时）。真空旋转蒸发除去溶剂，使用100ml二氯甲烷溶解，离心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取(3×100ml)，收集有机层，然后用稀盐酸（0.1－0.5mmol）萃取，收集水层。用1M氢氧化钠中和水层，析出蓝色沉淀，离心，水洗，真空干燥，得蓝色产物，产率43%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于 681 nm 处，在水溶液中的最大吸收波长位于691-700nm处。

产物的结构表征数据如下：MS (ESI) m/z: 856 [M]⁺

实施例4

二[3-(N-甲基-N-吗啉)丙酯基]硅酞菁二碘化物（结构如下式所示）的合成：

在氮气保护下，将二[3-(N-吗啉)丙酯基]硅酞菁(0.023mmol)，过量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1~4小时（优选2小时）后室温搅拌16~48小时（优选24小时）。过滤，滤饼用50ml氯仿洗涤三次，真空干燥即得产物，产率69%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于683nm 处，在水溶液中的最大吸收波长位于693-700nm处。

产物的表征数据如下：MS (ESI) m/z: 872.3 [M-2I]²⁺。

实施例5

二[2-(N-吗啉)乙氧基]硅酞菁（结构如下式所示）的合成和理化性质：

在氮气保护下，将二氯硅酞菁(244.7mg, 0.4mmol)，2-(N-吗啉)乙醇0.8－4.0mmol (优选 1.6mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六环20－50ml(优选甲苯，30ml)中，在氢化钠的存在下（每摩尔二氯硅酞菁需添加2～6摩尔氢化钠，优选3摩尔）回流（优选70℃）10－24小时（优选12小时）。真空旋转蒸发除去溶剂，使用100ml二氯甲烷溶解，离心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取(3×100ml)，收集有机层。真空旋转蒸发除去溶剂，利用硅胶层析柱分离纯化，收集主要组分，蒸干溶剂得到蓝色固体为目标产物，产物在DMF 中的最大吸收峰位于 674nm 处。

产物的表征数据如下：MS (ESI) m/z:800[M]⁺。

实施例6

二[2-(N-甲基-N-吗啉)乙氧基]硅酞菁二碘化物（结构如下式所示）的合成和理化性质：

在氮气保护下，将二[2-(N-吗啉)乙氧基]硅酞菁(0.023mmol)，过量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1~6小时（优选4小时），有大量不溶物析出。过滤，滤饼用50ml氯仿洗涤三次，真空干燥即得产物。产物在DMF 中的最大吸收峰位于 678 nm 处，在水溶液中的最大吸收波长位于683nm处。

产物的表征数据如下：MS (ESI) m/z: 830.3 [M-2I]²⁺。

实施例7

二[2-(N-哌啶)乙氧基]硅酞菁（结构如下式所示）的合成和理化性质：

在氮气保护下，将二氯硅酞菁(244.7mg, 0.4mmol)，2-(N-哌啶)乙醇0.8－4.0mmol (优选 1.6mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六环20－50ml(优选甲苯，30ml)中，在氢化钠的存在下（每摩尔二氯硅酞菁需添加2～6摩尔氢化钠，优选3摩尔）回流（优选70℃）10－24小时（优选16小时）。真空旋转蒸发除去溶剂，使用100ml二氯甲烷溶解，离心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取(3×100ml)，收集有机层。真空旋转蒸发除去溶剂，利用硅胶层析柱分离纯化，收集主要组分，蒸干溶剂得到蓝色固体为目标产物，产率40%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于 673nm 处。

产物的表征数据如下：MS (ESI) m/z:797.6[M+H]⁺。

实施例8

二[2-(N-甲基-N-哌啶)乙氧基]硅酞菁二碘化物（结构如下式所示）的合成和理化性质：

在氮气保护下，将二[2-(N-哌啶)乙氧基]硅酞菁(0.023mmol)，过量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1~3小时（优选1小时），冷却至室温搅拌8~24小时（优选12小时），有大量不溶物析出。过滤，滤饼用50ml氯仿洗涤三次，真空干燥即得产物，产率66%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于 678 nm 处，在水溶液中的最大吸收峰位于 683 nm 处。

产物的表征数据如下：MS (ESI) m/z: 938.8 [M-Me-I]^-。

实施例9

利用本发明所述的酞菁硅制备光动力药物（即光敏药剂）的方法是：使用水，或水和其它物质的混合溶液（其它物质的含量不高于10％（wt%））作为溶剂，溶解本发明所述酞菁硅，配制成蓝色均匀的溶液（即光敏药剂），光敏药剂中酞菁硅的浓度为0.08mM。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混合：蓖麻油衍生物（Cremophor EL）、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000，环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。也可先用盐酸或硫酸或等酸性物质将本发明所述的酞菁硅转化为胺盐的形式，然后用上述溶剂溶解。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。

将本发明所述的酞菁硅溶解在5－35％（wt%）二甲亚砜的水溶液，可作为局部给药用的制剂。

实施例10

本发明所制备的光动力药物、光敏药剂或光敏剂，在光动力治疗，或光动力诊断，或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光敏药剂或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300－800nm，优选690-700nm。

实施例11

将酞菁硅溶于1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中，制成0.08mM的光敏药剂。测试它们对人胃癌细胞BGC823的暗毒性和光动力活性。

将0.08mM的光敏药剂稀释到细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁硅配合物的细胞培养液。将癌细胞分别在含有不同浓度的酞菁硅配合物的培养液中培养2小时，尔后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含酞菁硅配合物）。光照实验组，对细胞进行红光照射（所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw·cm^-2）；不照光组，将细胞置于暗处20分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》, 2006, 16，2450－2453。

上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。

结果表明，当将实施例1-4所述酞菁硅溶液稀释到浓度为1000-80nM(即1-0.08×10^-6 mol/L)时，若不进行光照，则对人胃癌细胞BGC823没有杀伤和生长抑制作用，表明它们没有暗毒性；但如果进行红光照射，本发明权利要求1所述的酞菁硅当药物浓度大于80nM时，均可100％杀伤癌细胞。说明本发明权利要求1所述的酞菁硅具有极高的光动力活性。在同样条件下，实施例5-8所述的硅酞菁，100％杀伤癌细胞所需的药物浓度需大于300nM。这说明本发明提供的轴向通过酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁（实施例1-4所述化合物），相对于轴向通过醚键连接哌啶或吗啉衍生物的相应硅酞菁（实施例5-8所述化合物）具有显著更高的光动力抗癌活性。

将上述1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液换成1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）磷酸盐缓冲溶液(PBS)，也可得到同样的实验结果。

实施例12

将本发明权利要求1所述的酞菁硅配合物溶于1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）PBS缓冲液中，制成0.050mM的光敏药剂，测试它们对真菌的光动力抑制活性。所用真菌为白色念珠菌CMCC(F)C1a（Candida albicans，C. albicans）。在红光照射下（所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw·cm^-2），本发明权利要求1所述的酞菁硅配合物可以100%杀灭白色念珠菌，而溶剂对照组、只给药不照光组、只照光不给药组均不影响白色念珠菌的生长。

实施例13

测试了本发明权利要求1所述的酞菁硅配合物作为光敏剂用于光动力消毒的效果。

首先，将所述酞菁配合物溶于1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中，制成0.1mM的光敏药剂的光敏药剂。然后将其加入到含有大肠杆菌的水中，使酞菁的含量为0.01mM，2小时后用红光照射含有大肠杆菌的水。检查照光前后大肠杆菌的存活情况，结果表明在红光照射下，本发明权利要求1所述的两种酞菁硅配合物能杀灭95％的大肠杆菌。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁，其特征在于：其结构式如下：

，

其中轴向取代基R分别选自以下基团：

。

2.一种制备如权利要求1所述的轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁的方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）以二氯硅酞菁和含哌啶或吗啉基团的酸为反应物，两者的投料摩尔比为1:4~10；

（2）以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂，溶剂用量为1mmol二氯硅酞菁需50~125mL溶剂，在氮气的保护下，100~130℃下反应16~48小时，通过溶剂清洗和萃取分离去除过量的原料和杂质，得到所述的轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（1）中二氯硅酞菁和含哌啶或吗啉基团的酸的投料摩尔比为1:8。

4.一种如权利要求1所述的轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁的应用，其特征在于：用于制备光动力药物或光敏剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：制备光动力药物或光敏剂的方法是：用水，或水和其它物质的混合溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解硅酞菁，配制成光敏药剂，硅酞菁的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；

所述的其它物质是蓖麻油衍生物、二甲亚砜、乙醇、甘油、N,N—二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。