CN104592128A

CN104592128A - 作为gabaa受体调节剂的取代的噌啉衍生物及其合成方法

Info

Publication number: CN104592128A
Application number: CN201410662834.9A
Authority: CN
Inventors: 马克·查普德兰; 塞勒斯·奥恩马克特; 克里斯托弗·贝克; 张蕙芳; 布鲁斯·德姆博夫斯基
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2015-05-06
Also published as: EP1966158A1; CA2634305A1; US7425556B2; JP2012255041A; JP2009520021A; RU2008122405A; UY30032A1; AU2006327300A1; BRPI0620126A2; IL191762A0; NO20083197L; ECSP088585A; NZ569607A; KR20080080206A; WO2007073283A1; US20090036454A1; US20070142328A1; EP1966158B1; EP1966158A4; JP5474153B2

Abstract

本发明涉及新颖的噌啉类化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体、它们的组合物和它们的使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防由帕金森病引起的痴呆、由阿尔茨海默病引起的痴呆及焦虑障碍、认知障碍和/或心境障碍。

Description

作为GABAA受体调节剂的取代的噌啉衍生物及其合成方法

本申请是中国申请号为200680053090.4、发明名称为“作为GABAA受体调节剂的取代的噌啉衍生物及其合成方法”且申请日为2006年12月18日的专利申请(PCT申请号为PCT/SE2006/001433)的分案申请。

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求享受美国临时申请60/752,137(提交于2005年12月20日)和60/823,693(提交于2006年8月28日)的相关权益，在此将其内容引入作为参考。

技术领域

本发明涉及新颖的噌啉化合物、其药物组合物、使用方法以及制备这类化合物的方法。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防焦虑障碍、认知障碍和/或心境障碍的治疗方法。

背景技术

本发明尤其包括噌啉化合物、其作为中枢神经系统(CNS)镇静剂(特别是作为抗焦虑剂)和作为药理学工具的用途、其制备方法、含有所述噌啉化合物的药物组合物以及用于其制备的中间体。

在以下专利中公开了一些噌啉化合物(包括经选择的4-氨基-和4-氧代-噌啉-3-羧酰胺)：东德专利123525(Verfahren zur Herstellung von substituierten4-Amino cinnolinen)、Conrad等人的美国专利号4,379,929、Resch的美国专利号4,886,800和4,925,844、Daunis等人的“Preparation et proprietes decinnolones-3 et cinnolones-4,”Bull.de la Societe Chimique de France,8:3198-3202(1972)、Lunt等人的“A New cinnoline Synthesis,”J.Chem.Soc.(C),687-695(1968)、Gewald等人的“Synthese von 4-Amino cinnolinen aus(Arylhydrazono)(cyan)-essigsaurederivaten,”Liebigs Ann.Chem.,1390-1394(1984)以及Kurihara的美国专利号3,657,241。此外，在Liebigs Ann.Chem.1390-1394(1984)(同上)和Sandison等人的“A New Heterocyclisation ReactionLeading to connoline-4(1H)-one derivatives,”J.Chem.Soc.Chem.Comm.,752-753(1974)中公开了经选择的噌啉化合物(包括3-酰基-4-取代的噌啉衍生物)。另外，在EP205272和EP328282中也公开了噌啉化合物。然而，前述文献均未公开或暗示本发明的新化合物或者暗示其作为CNS镇静剂的用途。

γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物大脑中常见的抑制性神经递质，据估计其存在于约三分之一的突触中。当GABA与GABA受体结合时，它影响表达该受体的神经元传导神经冲动的能力。在成年哺乳动物神经系统中，GABA通常抑制神经元发放(firing)(去极化)。大脑中的神经元表达三种主要类型的GABA受体即GABA A型受体(GABAA)、GABA B型受体(GABAB)和GABA C型受体(GABAC)。GABAA受体的功能是作为配体门控离子通道以介导快速抑制性突触传递，后者调节在诸如癫痫发作阈、骨骼肌紧张和情绪状态之类的响应中所涉及的神经元兴奋性。GABAA受体是多种镇静药物(例如苯并二氮杂类、巴比妥类和神经甾体类)的靶标。

GABA的内在抑制信号(intrinsic inhibitory signal)主要通过GABAA受体来转导。GABAA受体是五聚的配体门控氯离子(Cl^-)通道，其属于配体门控离子型受体超家族，其中包括烟碱性乙酰胆碱受体。GABAA受体是极其非均质的(heterogeneous)，存在至少16种不同的亚单元，其可能产生数千种不同的受体类型。

GABAA受体亚单元聚集形成复合体，后者构成氯离子选择性通道且含有与GABA及多种药理学活性物质结合的位点。当GABA与该受体结合时，所述阴离子通道被激活，导致其打开并且使得氯离子(Cl^-)进入神经元。Cl^-离子的内流使得神经元超极化，导致其兴奋性降低。激活GABAA受体复合体后所导致的神经元活性降低可以迅速改变大脑功能，甚至达到损害意识和运动控制的程度。

GABAA受体亚单元的多种可能组合以及这些受体在神经系统中的广泛分布可能是GABAA受体具有多种不同生理功能的主要原因，在多种神经障碍和精神障碍及相关病症中牵涉了GABAA受体的生理功能，这些疾病包括中风、头部创伤、癫痫、疼痛、偏头痛、心境障碍、焦虑、外伤后应激障碍、强迫性精神障碍、精神分裂症、癫痫发作、惊厥、耳鸣、神经变性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、抑郁、双相性精神障碍、躁狂症、三叉神经和其它神经痛、神经性疼痛、高血压、脑缺血、心律失常、肌强直、物质滥用、肌阵挛、特发性震颤、运动障碍和其它运动障碍、新生儿脑出血和痉挛状态。也相信GABAA受体在认知、意识和睡眠中发挥作用。

当前可用于调节GABAA受体活性的药物包括巴比妥类(例如戊巴比妥和司可巴比妥)以及苯并二氮杂类(例如地西泮、氯氮和咪达唑仑)。巴比妥类可以直接激活GABAA受体，在GABA本身没有进一步介入的情况下显著增加Cl-流，同时还可以间接增加γ-氨基丁酸能神经传递。与此相反，苯并二氮杂类作为间接变构调节剂，在不存在GABA的情况下基本不能增加Cl-流，但提高GABA激活的Cl-电导增加。上述后一特性被认为是苯并二氮杂类用于治疗多种障碍(包括一般性焦虑障碍、惊恐性障碍、癫痫发作、运动障碍、癫痫、精神病、心境障碍和肌肉痉挛)以及苯并二氮杂类与巴比妥类相比相对安全的主要原因。

巴比妥类和苯并二氮杂类都具有成瘾性，并且可能引起困倦、注意力差、共济失调、发音困难、运动不协调、复视、肌无力、眩晕和精神错乱。上述副作用可能干扰个体在接受治疗时完成日常工作(例如驾驶、操作重型机械或完成其它复杂运动任务)的能力，这使得巴比妥类和苯并二氮杂类并不最适合用于治疗涉及GABA和GABAA受体的慢性障碍。

在很多种神经障碍和精神障碍中涉及GABAA受体和γ-氨基丁酸能神经传递作为治疗性介入的靶标。目前可用的GABA和GABAA受体调节药物所显示的不利副作用(包括成瘾性)使得这些药物在多治疗中并不适合。因此，本领域仍然迫切需要可替换的组合物、方法和工具，所述可替换的组合物、方法和工具可在广泛的临床应中用于调节哺乳动物对象(包括人)中GABA和GABA受体的功能和活性和/或可在广泛的临床应中靶向于γ-氨基丁酸能神经传递。本发明正是为了实现上述目的。

发明内容

本申请提供了新颖的式I化合物：

或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体，其中：

R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个R⁷取代；

R²是H、C(＝O)R^b、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OR^a、S(＝O)₂R^b、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R⁸取代；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、Si(C_1-10烷基)₃、CN、NO₂、OR^a、SR^a、OC(＝O)R^a、OC(＝O)OR^b、OC(＝O)NR^cR^d、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^b、C(＝O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(＝O)R^a、NR^cC(＝O)OR^b、NR^cS(＝O)₂R^b、S(＝O)R^a、S(＝O)NR^cR^d、S(＝O)₂R^a、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个R⁹取代；

R⁶是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个A¹取代；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(＝O)R^b’、C(＝O)NR^c’R^d’、C(＝O)OR^a’、OC(＝O)R^b’、OC(＝O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(＝O)R^b’、NR^c’C(＝O)OR^a’、NR^c’S(＝O)₂R^b’、S(＝O)R^b’、S(＝O)NR^c’R^d’、S(＝O)₂R^b’或S(＝O)₂NR^c’R^d’；

A¹是卤素、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(＝O)R^b、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^b、OC(＝O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(＝O)R^d、NR^cC(＝O)OR^a、NR^cS(＝O)R^b、NR^cS(＝O)₂R^b、S(＝O)R^b、S(＝O)NR^cR^d、S(＝O)₂R^b、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(＝O)R^b’、C(＝O)NR^c’R^d’、C(＝O)OR^a’、OC(＝O)R^b’、OC(＝O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(＝O)R^b’、NR^c’C(＝O)OR^a’、NR^c’S(＝O)R^b’、NR^c’S(＝O)₂R^b’、S(＝O)R^b’、S(＝O)NR^c’R^d’、S(＝O)₂R^b’或S(＝O)₂NR^c’R^d’；

R^a和R^a’各自独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^b和R^b’各自独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

R^c和R^d各自独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

或者R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；以及

R^c’和R^d’各自独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；

或者R^c’和R^d’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。

在一些实施方案中，当R²、R³、R⁴和R⁵各自是H时，则R⁶不是未取代的苯基或未取代的环烷基。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个R⁷取代。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SR^a’、C(＝O)R^b’、C(＝O)NR^c’R^d’、C(＝O)OR^a’、OC(＝O)R^b’、OC(＝O)NR^c’R^d’、NR^c’C(＝O)R^b’、NR^c’C(＝O)OR^a’、NR^c’S(＝O)₂R^b’、S(＝O)R^b’、S(＝O)NR^c’R^d’、S(＝O)₂R^b’或S(＝O)₂NR^c’R^d’。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹是正丙基。

在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。

在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。

在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。

在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-3烷基。

在一些实施方案中，R²是H。

在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、CN、NO₂、OR^a、SR^a、OC(＝O)R^a、OC(＝O)OR^b、OC(＝O)NR^cR^d、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^b、C(＝O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(＝O)R^a、NR^cC(＝O)OR^b、NR^cS(＝O)₂R^b、S(＝O)R^a、S(＝O)NR^cR^d、S(＝O)₂R^a、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。

在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。

在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。

在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷氧基、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷氧基、卤素或C_1-3卤代烷基。

在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷氧基或卤素。

在一些实施方案中，R⁶是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4或5个A¹取代。

在一些实施方案中，R⁶是任选被1、2、3、4或5个A¹取代的芳基。

在一些实施方案中，R⁶是被1、2、3、4或5个A¹取代的芳基。

在一些实施方案中，R⁶是任选被1、2、3、4或5个A¹取代的杂芳基。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个A¹取代。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、2-萘基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、3-喹啉基、6-喹啉基或吲哚-5-基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个A¹取代。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个下述基团取代：卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、R^c’R^d’、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)R^c’R^d’、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)和S(＝O)₂NR^c’R^d’；

R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；以及

R^c’和R^d’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及

R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及

在一些实施方案中，R⁶是被1、2或3个下述基团取代的苯基：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及

在一些实施方案中，R⁶是萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及

本申请还提供了新颖的式II化合物：

R¹是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-6烷基；

R⁵是H、C_1-4烷氧基、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及

在一些实施方案中，当R²和R⁵各自是H时，则R⁶不是未取代的苯基。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹是正丙基。

在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R²是H。

在一些实施方案中，R⁵是H、C_1-4烷氧基或卤素。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自被1、2或3个C_1-4烷氧基或C_1-4烷基取代。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自被2个C_1-4烷氧基或C_1-4烷基取代。

在一些实施方案中，R¹是正丙基以及R²是H。

本发明还提供了组合物，其含有本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

本发明还提供了治疗或预防患者中焦虑障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体。

本发明还提供了治疗或预防患者中认知障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体。

本发明还提供了治疗或预防患者中心境障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体。

本发明还提供了本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体，其用作药物。

本发明还提供了本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体，其用于制备药物。

本发明还提供了调节GABAA受体活性的方法，所述方法包括使GABAA受体与本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体接触。

本发明还提供了制备本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体、阻转异构体或体内可水解的前体的合成方法。

本申请提供了新颖的式I化合物：

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个R⁷或其任意亚类取代。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个R⁷取代。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SR^a’、C(＝O)R^b’、C(＝O)NR^c’R^d’、C(＝O)OR^a’、OC(＝O)R^b’、OC(＝O)NR^c’R^d’、NR^c’C(＝O)R^b’、NR^c’C(＝O)OR^a’、NR^c’S(＝O)₂R^b’、S(＝O)R^b’、S(＝O)NR^c’R^d’、S(＝O)₂R^b’或S(＝O)₂NR^c’R^d’)OR^a’、NR^c’S(＝O)₂R^b’、S(＝O)R^b’、S(＝O)NR^c’R^d’、S(＝O)₂R^b’或S(＝O)₂NR^c’R^d’。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所述基团各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹是正丙基。

在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)R^b、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OR^a、S(＝O)₂R^b、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或其任意亚类，其中所述C_1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个R⁸或其任意亚类取代。在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-3烷基。在一些实施方案中，R²是H。

在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、Si(C_1-10烷基)₃、CN、NO₂、OR^a、SR^a、OC(＝O)R^a、OC(＝O)OR^b、OC(＝O)NR^cR^d、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^b、C(＝O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(＝O)R^a、NR^cC(＝O)OR^b、NR^cS(＝O)₂R^b、S(＝O)R^a、S(＝O)NR^cR^d、S(＝O)₂R^a、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或其任意亚类，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个R⁹或其任意亚类取代。在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、CN、NO₂、OR^a、SR^a、OC(＝O)R^a、OC(＝O)OR^b、OC(＝O)NR^cR^d、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^b、C(＝O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(＝O)R^a、NR^cC(＝O)OR^b、NR^cS(＝O)₂R^b、S(＝O)R^a、S(＝O)NR^cR^d、S(＝O)₂R^a、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)和S(＝O)₂NH(芳基烷基)。在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷氧基、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷氧基、卤素或C_1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷氧基或卤素。

在一些实施方案中，R⁶是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基或其任意亚类，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个A¹或其任意亚类取代。在一些实施方案中，R⁶是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4或5个A¹取代。在一些实施方案中，R⁶是任选被1、2、3、4或5个A¹取代的芳基。在一些实施方案中，R⁶是被1、2、3、4或5个A¹取代的芳基。在一些实施方案中，R⁶是任选被1、2、3、4或5个A¹取代的杂芳基。在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个A¹取代。在一些实施方案中，R⁶是苯基、2-萘基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、3-喹啉基、6-喹啉基或吲哚-5-基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个A¹取代。在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个下述基团取代：卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、R^c’R^d’、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)R^c’R^d’、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)和S(＝O)₂NR^c’R^d’。在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。在一些实施方案中，R⁶是被1、2或3个下述基团取代的苯基：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。在一些实施方案中，R⁶是萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。

在一些实施方案中，R⁷、R⁸和R⁹各自独立地是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(＝O)R^b’、C(＝O)NR^c’R^d’、C(＝O)OR^a’、OC(＝O)R^b’、OC(＝O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(＝O)R^b’、NR^c’C(＝O)OR^a’、NR^c’S(＝O)₂R^b’、S(＝O)R^b’、S(＝O)NR^c’R^d’、S(＝O)₂R^b’或S(＝O)₂NR^c’R^d’或其任意亚类。

在一些实施方案中，A¹是卤素、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(＝O)R^b、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^b、OC(＝O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(＝O)R^d、NR^cC(＝O)OR^a、NR^cS(＝O)R^b、NR^cS(＝O)₂R^b、S(＝O)R^b、S(＝O)NR^cR^d、S(＝O)₂R^b、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基或其任意亚类，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(＝O)R^b’、C(＝O)NR^c’R^d’、C(＝O)OR^a’、OC(＝O)R^b’、OC(＝O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(＝O)R^b’、NR^c’C(＝O)OR^a’、NR^c’S(＝O)R^b’、NR^c’S(＝O)₂R^b’、S(＝O)R^b’、S(＝O)NR^c’R^d’、S(＝O)₂R^b’或S(＝O)₂NR^c’R^d’或其任意亚类。

在一些实施方案中，R^a和R^a’各自独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或其任意亚类，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基或其任意亚类取代。

在一些实施方案中，R^b和R^b’各自独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或其任意亚类，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基或其任意亚类取代。

在一些实施方案中，R^c和R^d各自独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或其任意亚类，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基或其任意亚类取代。

在一些实施方案中，R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基或其任意亚类。

在一些实施方案中，R^c’和R^d’各自独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或其任意亚类，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基或其任意亚类取代。

在一些实施方案中，R^c’和R^d’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基或其任意亚类。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个下述基团取代：卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、R^c’R^d’、SH、-S-(C_1-4烷基)、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)R^c’R^d’、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)和S(＝O)₂NR^c’R^d’；R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；以及R^c’和R^d’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。

在一些实施方案中，R⁶是被1、2或3个下述基团取代的苯基：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。

在一些实施方案中，R⁶是萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；以及R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。

本申请还提供了新颖的式II化合物：

或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其中：

R¹是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R⁵是H、C_1-4烷氧基、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基或其任意亚类。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹是正丙基。

在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-6烷基或其任意亚类。在一些实施方案中，R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²是H。

在一些实施方案中，R⁵是H、C_1-4烷氧基、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基或其任意亚类。在一些实施方案中，R⁵是H、C_1-4烷氧基或卤素。

在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基或其任意亚类，所述基团各自任选被1、2或3个下述基团取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、OC(＝O)H、OC(＝O)-(C_1-4烷基)、OC(＝O)-(芳基烷基)、OC(＝O)NH₂、OC(＝O)NH(C_1-4烷基)、OC(＝O)NH-(芳基烷基)、OC(＝O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(＝O)-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHC(＝O)O-(C_1-4烷基)、NHC(＝O)O-(芳基烷基)、NHS(＝O)₂-(C_1-4烷基)、NHS(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基或其任意亚类。在一些实施方案中，R⁶是被1、2或3个下述基团取代的苯基：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、NR^cR^d、C(＝O)H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、S(＝O)₂-(C_1-4烷基)、S(＝O)₂-(芳基烷基)、S(＝O)₂NH(C_1-4烷基)、S(＝O)₂NH(芳基烷基)、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自被1、2或3个C_1-4烷氧基或C_1-4烷基取代。在一些实施方案中，R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自被2个C_1-4烷氧基或C_1-4烷基取代。

在一些实施方案中，R¹是正丙基以及R²是H。

在一些实施方案中，本发明提供了下述化合物：

4-氨基-7-氟-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氯-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-甲氧基-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氯-8-(2,5-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氮杂环丁烷-1-基羰基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-二甲氨基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(6-喹啉基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(3-喹啉基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-萘基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(1H-吲哚-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-二甲氨基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,4-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(2,3,4-三甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

3-[4-氨基-3-(丙基氨甲酰基)噌啉-8-基]苯甲酸；

4-氨基-8-(3-氮杂环丁烷-1-基羰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-吡嗪-2-基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(3-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-甲磺酰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-氰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(2-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-[2-(三氟甲基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(4-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-5-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-4-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氟-2-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；和

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

或其可药用盐或其任意亚类。

在一些实施方案中，本发明提供了下述化合物：

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；和

4-氨基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

或其可药用盐或其任意亚类。

在一些实施方案中，本发明提供了4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺或其可药用盐或其任意亚类。

在一些实施方案中，本发明提供了下述化合物：

4-氨基-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲基苯基]-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氯-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氯-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-7-氯-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-氯-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丁基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丁基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丁基-8-(2,5-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-乙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丁基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-乙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-异丁基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-(2-羟基丙基)-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-异丁基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-(2-羟基丙基)-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-异丁基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(2-羟基丙基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-异丁基噌啉-3-羧酰胺；和

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-(2-羟基丙基)噌啉-3-羧酰胺；

或其可药用盐或其任意亚类。

在一些实施方案中，本发明提供了下述化合物：

4-氨基-8-(2,3-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,4-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-(环丙基甲基)-8-苯基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(对甲苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(邻甲苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(间甲苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(3-噻吩基)噌啉-3-羧酰胺；和

4-氨基-8-(2,6-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

或其可药用盐或其任意亚类。

本发明化合物还包括本申请所述任一结构式的化合物的可药用盐、互变异构体和体内可水解的前体。本发明化合物还包括水合物和溶剂化物。

本发明化合物可用作药物。在一些实施方案中，本发明提供了本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其用作药物。在一些实施方案中，本发明提供了本申请所述化合物，其作为药物用于治疗或预防焦虑障碍、认知障碍或心境障碍。

在一些实施方案中，本发明提供了本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其用于制备用于治疗或预防焦虑障碍、认知障碍或心境障碍的药物。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗或预防焦虑障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人)施用治疗有效量的本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体。本申请所使用的短语“焦虑障碍”包括但不限于下述疾病中的一种或多种：惊恐性障碍、惊恐性障碍不伴广场恐怖、惊恐性障碍伴广场恐怖、广场恐怖不伴惊恐性障碍病史、特异性恐怖、社会性恐怖、社会性焦虑障碍、强制性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、一般性焦虑障碍、由普通疾患引起的一般性焦虑障碍等。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗或预防认知障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人)施用治疗有效量的本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体。本申请所使用的短语“认知障碍”包括但不限于下述疾病中的一种或多种：阿尔茨海默病、痴呆、由阿尔茨海默病引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆等。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗或预防心境障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人)施用治疗有效量的本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体。本申请所使用的短语“心境障碍”是抑郁障碍，其包括但不限于下述疾病中的一种或多种：重度抑郁障碍、精神抑郁障碍、双相性抑郁和/或双相性躁狂、双相性I型障碍伴有或不伴有躁狂发作、抑郁发作或混合发作、双相性II型障碍、循环情感性障碍、由普通疾患引起的心境障碍、与双相性障碍相关的躁狂发作、与双相性障碍相关的混合发作等。

对焦虑障碍、认知障碍和心境障碍的定义参见例如American PsychiatricAssociation:Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第4版,TextRevision,Washington,DC,American Psychiatric Association,2000。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗或预防焦虑障碍、认知障碍或心境障碍(例如本申请所述的任一障碍)的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人)施用本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体和认知和/或记忆增强剂。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗或预防焦虑障碍、认知障碍或心境障碍(例如本申请所述的任一障碍)的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人)施用本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体(其中本申请提供了各组成成员)和胆碱酯酶抑制剂或抗炎剂。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗或预防焦虑障碍、认知障碍或心境障碍(例如本申请所述的任一障碍)的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人)施用本发明化合物和非典型抗精神病药物。非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(以Zyprexa上市)、阿立哌唑(以Abilify上市)、利培酮(以Risperdal上市)、喹硫平(以Seroquel上市)、氯氮平(以Clozaril上市)、齐拉西酮(以Geodon上市)和奥氮平/氟西汀(以Symbyax上市)。

在一些实施方案中，用本发明化合物治疗的哺乳动物或人已被诊断罹患某一特定疾病或障碍，例如本申请所述的疾病或障碍。在这些情况下，所治疗的哺乳动物或人需要接受上述治疗。然而，无需预先进行诊断。

本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

当用于药物组合物、药物、制备药物或者治疗或预防焦虑障碍、认知障碍或心境障碍(例如本申请所述的任一障碍)时，本发明化合物包括本申请所述任一结构式的化合物或其可药用盐、互变异构体和体内可水解的前体。本发明化合物还包括水合物和溶剂化物。

本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”指整个申请。

本申请所使用的术语“任选取代”指取代是任选的，因此就所指定的原子或基团而言可以是未取代的。在期望取代的情况下，这种取代指所指定原子或基团上的任意数目的氢用选自指定组的基团代替，条件为不能超过所指定原子或基团的正常化合价，并且取代的结果是得到稳定的化合物。例如，如果甲基(即CH₃)是任选取代的，那么碳原子上的3个氢可被代替。合适取代基的实例包括但不限于：卤素、CN、NH₂、OH、SO、SO₂、COOH、OC_1-6烷基、CH₂OH、SO₂H、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、SO₂C_1-6烷基、SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基、OC_5-6芳基、C(＝O)C_5-6芳基、C(＝O)OC_5-6芳基、C(＝O)NHC_5-6芳基、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂、SO₂C_5-6芳基、SO₂NHC_5-6芳基、SO₂N(C_5-6芳基)₂、NH(C_5-6芳基)、N(C_5-6芳基)₂、NC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基、OC_5-6杂环基、C(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)OC_5-6杂环基、C(＝O)NHC_5-6杂环基、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、SO₂C_5-6杂环基、SO₂NHC_5-6杂环基、SO₂N(C_5-6杂环基)₂、NH(C_5-6杂环基)、N(C_5-6杂环基)₂、NC(＝O)C_5-6杂环基或NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂。

本发明的多种化合物可按特定的立体异构形式存在。本发明包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(诸如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明中。本申请所描述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的，诸如通过拆分外消旋形式，或通过从具有光学活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知的方法来实现。烯烃、C＝N双键等的多种立体异构体也可存在于本申请所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都被期望在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式立体异构体进行了描述，并且可将它们分离成异构体的混合物，或分离成分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有立体异构形式都意图包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。

本发明化合物可在室温在某些溶剂(例如含有25-35％甲醇的超临界CO₂)中形成可分离的阻转异构体。本发明化合物的阻转异构体可以使用手性LC来分离。除非具体指明特定的阻转异构体，本发明包括结构的所有阻转异构体。

当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。只要取代基和/或变量的组合能得到稳定的化合物，那么这种组合就是允许的。

单独使用或作为前缀使用的术语“C_m-n”或“C_m-n基团”是指具有m至n个碳原子的任意基团。

单独使用或作为后缀或前缀使用的“烷基”是指含有1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基。烷基的示例性实例包括但不限于C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基)以及更长链的烷基(例如庚基和辛基)。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚烷基”是指包含1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，其用于将两个结构连接在一起。

本申请所使用的“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语“亚烯基”指二价的连接性烯基。

本申请所使用的“炔基”指具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。术语“亚炔基”指二价的连接性炔基。

本申请所使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族性质(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包括至多约14个碳原子的烃基。

本申请所使用的术语“芳基”指5至14个碳原子所组成的芳族环结构。包含5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环基团，其中至少一个碳为此处任意两个相邻环所共有(例如环为“稠环”)，例如萘基。芳族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基或环炔基。术语“邻”、“间”和“对”分别应用于1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯。例如，名称“1,2-二甲基苯”和“邻-二甲基苯”具有相同的意义。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环烷基”是指包含至少3个至约12个碳原子的一价含环烃基。环烷基的实例包括但不限于C_3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)以及饱和环萜和饱和二环萜。环烷基可以是未取代的或者被一个或两个适宜的取代基取代。环烷基优选为单环或二环。

本申请所使用的“环烯基”指环中具有至少一个碳-碳双键并且具有3至12个碳原子的含环烃基。

本申请所使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。

“抗衡离子”用于表示小的带负电或带正电的物质，诸如氯离子(Cl^-)、溴离子(Br^-)、氢氧根离子(OH^-)、乙酸根离子(CH₃COO^-)、硫酸根离子(SO₄ ^2-)、甲苯磺酸根离子(CH_3-苯基-SO₃ ^-)、苯磺酸根离子(苯基-SO₃ ^-)、钠离子(Na⁺)、钾离子(K⁺)、铵根离子(NH₄ ⁺)等。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环”是指在环(或多个环)中具有一个或多个多价杂原子作为环结构的一部分并且包括至少3个至约20个原子的含环结构或分子，所述杂原子独立地选自N、O、P和S。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，并且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以稠合或不稠合。稠环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有芳香性或不具有芳香性。

单独使用或作为后缀或前缀使用的“杂芳族”是指在环(或多个环)中具有一个或多个多价杂原子作为环结构的一部分并且包含至少3个至约20个原子的含环结构或分子，所述杂原子独立地选自N、O、P和S，其中所述含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环基团”、“杂环残基”、“杂环的”或“杂环”是指通过从杂环去除一个或多个氢而从杂环衍生的基团。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环基”是指通过从杂环去除一个氢而从杂环衍生的一价基团。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚杂环基”是指通过从杂环去除两个氢而从杂环衍生的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环烷基”是指含有碳原子和氢原子以及至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子(优选为1-3个杂原子)且不具有芳香性的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基、吗啉基、吗啉代、硫吗啉基、硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者被一个或两个适宜的取代基取代。杂环烷基优选为单环或二环，更优选为单环，其含有3-6个碳原子和1-3个杂原子的环在本申请中称作C_3-6杂环烷基。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚杂芳基”是指具有芳香性的亚杂环基。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚杂环烷基”是指不具有芳香性的亚杂环基。

作为前缀使用的术语“六元”是指环含有六个环原子的基团。

作为前缀使用的术语“五元”是指环含有五个环原子的基团。

五元环杂芳基是环具有五个环原子的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。

示例性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-二唑基。

六元环杂芳基是环具有六个环原子的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。

示例性的六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。

杂环基的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂二环(azabicyclo)、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮丙啶、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、二氮杂环庚烷、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氧杂环戊烷、呋喃基(furyl)、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基(furanyl)、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、环氧乙烷、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、N-氧化物-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、吡咯啉基、吡咯基、吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四甲基哌啶基、四氢喹啉、四氢异喹啉基、四氢噻吩、硫杂四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫杂环丙烷、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。

本申请所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。

作为基团前缀使用的“卤代”是指基团中的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。

本申请所使用的术语“羰基”是本领域所已知的，并且包括可通过以下通式来表示的-C(＝O)-基团：

其中X为化学键或表示氧或硫，并且R表示氢、烷基、烯基、-(CH₂)_m-R”或可药用盐，R’表示氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R”，其中m为小于或等于10的整数；并且R”为烷基、环烷基、烯基、芳基或杂芳基。在X为氧并且R和R’不是氢的情况下，以上结构式表示“酯”。在X为氧并且R如以上所定义的情况下，所述基团在本申请中指羧基，尤其是当R’为氢时，以上结构式表示“羧酸”。在X为氧并且R’为氢的情况下，以上结构式表示“甲酸酯”。通常，在以上结构式的氧原子被硫代替的情况下，以上结构式表示“硫代羰基”。在X为硫并且R和R’不是氢的情况下，以上结构式表示“硫代酯”。在X为硫并且R为氢的情况下，以上结构式表示“硫代羧酸”。在X为硫并且R’为氢的情况下，以上结构式表示“硫代甲酸酯”。在另一个方面，在X为化学键并且R不是氢的情况下，以上结构式表示“酮基”。在X为化学键并且R为氢的情况下，以上结构式表示“醛基”。

本申请所使用的术语“磺酰基”指可通过以下通式来表示的-S(＝O)₂-基团：

其中R表示但不限于氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。

将本申请所使用的一些取代基描述成两个或多个基团的组合。例如，表达式“C(＝O)C_3-9环烷基R^d”指以下结构：

其中p为1、2、3、4、5、6或7(即C_3-9环烷基)，所述C_3-9环烷基被R^d取代，并且“C(＝O)C_3-9环烷基R^d”的连接点为羰基的碳原子，其在所述表达式的左侧。

本申请所使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。这些保护基的实例包括羧酸的酯、醇的硅基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,3^rded.；Wiley:New York,1999)。

本申请所使用的“可药用”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风险比相称。

本申请所使用的“可药用盐”指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰(即也包括抗衡离子)。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(诸如羧酸)的无机碱盐或有机碱盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒的盐或季铵盐，其例如从无毒的无机酸或有机酸来制备。例如，这些常规无毒的盐包括从无机酸(诸如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(诸如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸等)制备的盐。

本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过以下方法来制备：使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应；可使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

本申请所使用的“体内可水解的前体”指包含羧基或羟基的本申请所述任意式的化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C_1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C_1-6烷酰基氧基甲酯(如新戊酰基氧基甲酯)、C_3-8环烷氧基羰基氧基C_1-6烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙酯)、乙酰氧基甲氧基酯或磷酰胺环酯。

本申请所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。

本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物足够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是具有以下特征的本发明化合物：其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子代替或取代。可结合在本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于²H(也写作D，表示氘)、³H(也写作T，表示氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常是最有用的。就放射性成像应用而言，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常是最有用的。

应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。

本申请所定义的抗痴呆治疗可作为单独的治疗来应用，或除本发明的化合物之外还可涉及常规的化学治疗。

这种联合治疗可通过各个治疗成分的同时、先后或分开给予来进行。这些组合产品使用本发明的化合物。

本发明的化合物可按以下方式来给予：口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。

当针对具体患者确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及主治医师所通常考虑的其它因素。

本发明化合物用于治疗痴呆的有效量为足以对症缓解温血动物(特别是人类)痴呆症状、减缓痴呆进展或降低痴呆症状患者恶化危险的量。

为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂，其也可以是包封材料。

在粉剂中，载体为细微分散的固体，其与细微分散的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按合适的比例混合，然后压制成所期望的形状和大小。

为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后活性成分通过例如搅拌而分散在其中。然后，将熔化的均质混合物倾倒到合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。

合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

本发明的一些化合物能与各种无机和有机酸和碱形成盐，并且这些盐也在本发明的范围内。例如，这些常规无毒的盐包括从无机酸(诸如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(诸如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸等)制备的盐。

在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的任意式的化合物或其可药用盐，其用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，其通常按照标准的药学实践来配制成药物组合物。

除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分，或与一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分联用(同时或先后给予)。

术语“组合物”意在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。例如，本发明可通过本领域所已知的方法来配制成以下形式：例如片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的细微分散的粉剂或气雾剂或雾化剂及用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输液)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。

液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的是，活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液作为适于肠胃外给药的液体制剂的实例。也可将液体组合物配制成水性聚乙二醇溶液。用于口服给药的水性溶液剂可通过以下方法来制备：将活性成分溶解在水中，并且根据需要来添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服使用的水性混悬剂可通过以下方法来制备：将细微分散的活性成分与粘性物质(诸如天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域所已知的其它助悬剂)一起分散在水中。

药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将组合物分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形式。

可将组合物配制成用于任意合适的给药途径和方法。可药用载体或稀释剂包括在适于以下给药的制剂中所使用的那些物质：口服给药、直肠给药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、阴道给药或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药。出于方便的原因，制剂可以是单位剂型，并且可通过药学领域众所周知的任意方法来制备。

就固体组合物而言，可使用常规无毒的固体载体，包括例如药物级的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可用于给药的液体组合物可例如通过以下方法来制备：将以上所定义的活性化合物及任选的药物辅料溶解、分散等在载体(诸如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少量无毒的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员所已知的，或对于本领域技术人员是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,15th Edition,1975。

可按各种方法来对本发明的化合物进行衍生。本申请所使用的化合物的“衍生物”包括盐(例如可药用盐)、任意复合物(例如与诸如环糊精那样的化合物形成的包埋复合物(inclusion complex)或包合物或与诸如Mn²⁺和Zn²⁺那样的金属离子形成的配位复合物)、酯(诸如体内可水解的酯)、游离酸或游离碱、化合物的多晶型、溶剂化物(例如水合物)、前药或脂质、偶联伴侣(couplingpartner)和保护基。例如，“前药”指可在体内转化成生物活性化合物的任意化合物。

本发明化合物的盐优选为生理上良好耐受和无毒的盐。盐的许多实例是本领域技术人员所已知的。所有这些盐都在本发明的范围内，并且所涉及的化合物包括化合物的盐形式。

具有酸性基团(诸如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可与碱金属或碱土金属(诸如Na、K、Mg和Ca)或有机胺(诸如三乙胺和三(2-羟基乙基)胺)形成盐。具有碱性基团的化合物(例如胺)可与无机酸(诸如盐酸、磷酸或硫酸)或有机酸(诸如乙酸、枸橼酸、苯甲酸、富马酸或酒石酸)形成盐。既具有酸性基团又具有碱性基团的化合物可形成内盐。

酸加成盐可用很多种酸(无机酸和有机酸)来制备。酸加成盐的实例包括与以下酸形成的盐：盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。

如果化合物为阴离子或具有可形成阴离子的官能团(例如COOH可形成COO^-)，那么盐可用合适的阳离子来制备。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(诸如Na⁺和K⁺)、碱土金属阳离子(诸如Ca²⁺和Mg²⁺)和其它阳离子(诸如Al³⁺)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵根离子(即NH₄ ⁺)和取代的铵根离子(例如NH₃R⁺、NH₂R²⁺、NHR³⁺或NR⁴⁺)。一些合适取代的铵根离子的实例为从以下物质衍生的那些铵根离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇及氨基酸(诸如赖氨酸和精氨酸)。常见的季铵离子的实例为N(CH₃)₄ ⁺。

在化合物包含胺官能团的情况下，这些化合物可例如通过以下方法来形成季铵盐：按照技术人员众所周知的方法，使所述化合物与烷化剂反应。这些季铵化合物在本发明的范围内。

包含胺官能团的化合物也可形成N-氧化物。本申请所涉及的包含胺官能团的化合物也包括N-氧化物。

在化合物包含若干胺官能团的情况下，可将一个或多个氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。

N-氧化物可通过以下方法来制备：相应的胺用氧化剂(诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸))处理，参见例如Advanced Organic Chemistry,by JerryMarch,4th Edition,Wiley Interscience,pages。更具体地，可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的方法来制备N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中反应。

可利用本领域众所周知的技术，在化合物的羟基或羧基和合适的羧酸或醇反应配对物(reaction partner)之间来制备酯。酯的实例为包含基团-C(＝O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选为C_1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。酰基氧基(反酯)的实例通过-OC(＝O)R来表示，其中R为酰氧基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选为C_1-7烷基。酰基氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH₂Ph。

作为化合物前药的衍生物可在体内或体外转化成母体化合物之一。通常，化合物的至少一种生物活性在化合物的前药形式中降低，并且可通过转化前药从而释放化合物或其代谢物来活化。一些前药为活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，从而得到活性药物。这些酯可通过例如对母体化合物的任意羧基(-C(＝O)OH)进行酯化来制备，如果需要，预先对母体化合物的任意其它反应性基团进行保护，接下来根据需要进行脱保护。

这些代谢上不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR所表示的那些酯，其中R为C_1-7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、C_1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)和酰基氧基-C_1-7烷基(例如酰基氧基甲基、酰基氧基乙基、新戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲酰基氧基)乙基、异丙氧基-羰基氧基甲基、1-异丙氧基-羰基氧基乙基、环己基-羰基氧基甲基、1-环己基-羰基氧基乙基、环己基氧基-羰基氧基甲基、1-环己基氧基-羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。

另外，一些前药通过酶来活化，从而得到活性化合物或在进一步化学反应后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。

其它衍生物包括化合物的偶联伴侣，其中化合物与偶联伴侣连接，例如通过与化合物发生化学偶联或与之发生物理结合。偶联伴侣的实例包括标记分子或报道分子、承载物质、载体或运输分子、效应子、药物、抗体或抑制剂。偶联伴侣可通过化合物的合适官能团(诸如羟基、羧基或氨基)来与本发明的化合物发生共价连接。其它衍生物包括将化合物与脂质体配制在一起。

在化合物包含手性中心的情况下，化合物的各种光学形式(诸如对映异构体、差向异构体、阻转异构体和非对映异构体及外消旋混合物)都在本发明的范围内。

化合物可按多种互变异构形式存在，并且所涉及的化合物包括所有这些形式。为了避免疑问，在化合物可按几种互变异构形式之一存在并且只具体描述或显示了一种形式的情况下，所有其它形式都仍然包括在本发明的范围内。

化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为每天10pg/kg至10mg/kg。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因而，技术人员可容易地确定组合物中化合物和任选添加剂、媒介物和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中所给药的量。

在一些实施方案中，本申请所述化合物是中枢神经系统镇静剂，并且可以用作镇定剂或安定剂来减轻例如小鼠、猫、大鼠、狗和其它哺乳动物(例如人)中的焦虑和紧张状态，其方式与氯氮相同。为此，可以将本申请所述任一结构式的化合物或其无毒性的生理学上可接受的盐(例如酸加成盐)或这些化合物的混合物以常规剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂等)来口服给药或非肠道给药。本发明化合物在哺乳动物中的剂量(以mg/kg体重计)可以随动物的大小特别是大脑/体重比例而变化。一般来说，就小动物(例如狗)而言较高的mg/kg剂量可以取得与成人中较低的mg/kg剂量相同的效果。就哺乳动物而言，式(I)化合物的最小有效剂量应该为至少约0.1mg/kg体重/天，而就小哺乳动物(例如狗)而言，最大剂量为约100mg/kg/天。对于人，约0.1-12mg/kg/天的剂量应该是有效的，例如正常男性的剂量为约5-600mg/天。上述剂量可以每天一次或多次(例如每天2-4次)来给予，并且上述剂量取决于特定化合物的活性的持续时间和最高水平。上述剂量通常可通过以下方法来配制成口服剂型或非肠道剂型：每个剂量单位混有约5-250mg药学实践所接受的常规载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等，例如参见美国专利号3,755,340。本发明化合物可在含有本申请所述任一结构式的化合物的药物组合物中使用，也可包含在具有一种或多种已知药物的同一制剂中或者与一种或多种已知药物联合给药。

可用于证实本发明化合物的抗焦虑活性的一些示例性测试包括GABAA受体的结合测试。在一些实施方案中，结合测试针对GABAA受体的亚型例如GABAA1受体(即含有α₁亚单元的受体)、GABAA2受体(即含有α₂亚单元的受体)、GABAA3受体(即含有α₃亚单元的受体)和GABAA5受体(即含有α₅亚单元的受体)。

目前可用的调节GABAA的抗焦虑剂通过与传统的苯并二氮杂结合位点相互作用而产生效果。这类抗焦虑剂在很大程度上缺乏对GABAA受体亚型的选择性。具有亚型选择性的GABAA受体调节剂可以提供更多的好处。例如，越来越多的证据表明希望的抗焦虑活性主要通过与含有α₂亚单元的GABAA受体相互作用而受到驱动。所有上市的苯并二氮杂类所共有的副作用即镇静据信是通过与含有α₁亚单元的GABAAR相互作用来介导的。为了开发出具有最小易感性(liability)(由于与其它亚单元相互作用而引起)的抗焦虑剂，开发了电生理学测定以筛选各种化合物对爪蟾卵母细胞(Xenopus oocyte)中异源(heterologously)表达的GABA亚单元组合的调节活性。

通过注射相应于人GABAA受体α₁、α₂、α₃、α₅、β₂、β₃和γ₂亚单元基因的cRNA来使GABAA受体异源表达在爪蟾卵母细胞中。特定的亚单元组合(亚型)如下：αβ₂γ₂、α₂β₃γ₂、α₃β₃γ₂和α₅β₃γ₂。GABA对每种细胞的EC₁₀是近似的。对GABA介导(EC₁₀)的流的稳定性进行评估。确定测试化合物的调节作用并且在亚型之间进行比较。所开发的测定具有重现性，这使得对调节活性的甄别度(discrimination)降至所有4种亚型的最小作用即约25％增强(在归一化至标准之前)。因此，上述测定可以表征调节作用，并且确定测试化合物对主要亚型的GABAA受体的亚型选择性。在一些实施方案中，化合物可以选择性地与一种亚型的GABAA受体结合(与另一种亚型的GABAA受体相比显示出约25％或更高的结合)。

在GABAA结合测试中通过氟硝西泮(如苯并二氮杂类所显示)的替代(displacement)或者通过结合(如卡它唑酯和曲卡唑酯所显示)的增强来给出抗焦虑活性。

在一些实施方案中，本发明化合物可以与GABAA受体结合。在一些实施方案中，本发明化合物可替代苯并二氮杂类而与GABAA受体结合。因此，本发明化合物可用于调节GABAA受体的活性。在一些实施方案中，本发明化合物可以选择性地与GABAA受体的亚型接合，这些亚型例如为GABAA1受体(即含有α₁亚单元的受体)、GABAA2受体(即含有α₂亚单元的受体)、GABAA3受体(即含有α₃亚单元的受体)或GABAA5受体(即含有α₅亚单元的受体)。在一些实施方案中，本发明化合物可替代苯并二氮杂类而选择性地与GABAA受体的亚型结合。因此，本发明化合物可用于选择性地调节GABAA受体亚型的活性，这些亚型例如为GABAA1受体、GABAA2受体、GABAA3受体或GABAA5受体。

在一些实施方案中，本发明的某些化合物是GABAA1受体的拮抗剂和GABAA2受体的激动剂。

由于本发明化合物可用于调节GABAA受体的活性或者选择性地调节GABAA受体亚型的活性，因此预期本发明化合物可用于治疗或预防由GABAA受体或GABAA受体亚型介导的疾病。这类疾病包括但不限于中风、头部创伤、癫痫、疼痛、偏头痛、心境障碍、焦虑、外伤后应激障碍、强迫性精神障碍、精神分裂症、癫痫发作、惊厥、耳鸣、神经变性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、抑郁、双相性精神障碍、躁狂症、三叉神经和其它神经痛、神经性疼痛、高血压、脑缺血、心律失常、肌强直、物质滥用、肌阵挛、特发性震颤、运动障碍和其它运动障碍、新生儿脑出血、痉挛状态、认知障碍和睡眠障碍。

已知褪黑激素受体激动剂可有效治疗抑郁。发明人发现本发明化合物可以选择性地调节褪黑激素受体亚型即褪黑激素受体1(MT-1)的活性。在某些实施方案中，本发明的某些化合物是MT1激动剂。因此，本发明化合物可以有效治疗抑郁障碍，例如重度抑郁障碍、精神抑郁障碍、双相性抑郁和/或双相性躁狂、双相性I型障碍伴有或不伴有躁狂发作、抑郁发作或混合发作、双相性II型障碍、循环情感性障碍、由普通疾患引起的心境障碍、与双相性障碍相关的躁狂发作或与双相性障碍相关的混合发作。为了治疗抑郁障碍，将有效量的一种或多种本发明化合物施用于有上述需要的患者。

在另一实施方案中，本发明的某些化合物可有效治疗失眠。

在另一实施方案中，式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解的酯或者含有式I化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种选自下述的药学活性化合物并行、同时、先后或分开给药：

(i)抗抑郁剂，例如阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、elzasonan、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙米嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、萘法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、瑞波西汀、罗巴佐坦、舍曲林、西布曲明、thionisoxetine、tranylcypromaine、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(ii)非典型抗精神病药，包括例如喹硫平及其药学活性异构体和代谢物、氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、debenzapine、双丙戊酸钠、度洛西汀、右佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、锂剂、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、喹硫平、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮及它们的等价物；

(iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿莫沙平、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、debenzapine、双丙戊酸钠、度洛西汀、佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(iv)抗焦虑剂，包括例如阿奈螺酮、氮杂螺酮类、苯并二氮杂类、巴比妥类例如阿地唑仑、阿普唑仑、哈拉西泮、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯酸盐(clorazepate)、氯氮环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、甲丙氨酯、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、三唑仑、乌达西泮、唑拉西泮及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(v)抗惊厥剂，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(vi)阿尔茨海默病治疗剂，例如多奈哌齐、美金刚烷、他克林及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(vii)帕金森病治疗剂，包括例如司来吉兰、左旋多巴、罗平尼咯(Requip)、普拉克索、MAOB抑制剂例如司来吉兰和雷沙吉兰、comP抑制剂例如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(viii)偏头痛治疗剂，包括例如阿莫曲坦、金刚烷胺、溴隐亭、布他比妥、卡麦角林、氯醛比林、依来曲普坦、夫罗曲普坦、麦角乙脲、那拉曲坦、培高利特、普拉克索、利扎曲普坦、罗匹尼罗、舒马普坦、佐米曲坦、佐米曲普坦(zomitriptan)及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(ix)中风治疗剂，包括例如阿昔单抗、阿太普酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱、克罗奈汀、去氨普酶、瑞匹诺坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(x)膀胱过动症尿失禁(over active bladder urinary incontinence)治疗剂，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、素立芬新(solifenacin)、托特罗定及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(xi)神经性疼痛治疗剂，包括例如加巴喷丁、lidoderm、pregablin及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(xii)伤害性疼痛治疗剂，例如塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔、伐地考昔、双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；

(xiii)失眠治疗剂，包括例如阿洛巴比妥、阿洛米酮、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲、水合氯醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、环庚吡喹醇、乙氯维诺、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲喹酮、咪达氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、咯来米特、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆、唑吡坦及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物；以及

(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米及它们的等价物和药学活性异构体和代谢物。

上述组合使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物以及在批准剂量范围和/或公开参考文献所述剂量范围内的其它(一种或多种)药学活性化合物。

本申请还涉及以下各项：

项1.式I化合物：

A¹是卤素、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(＝O)R^b、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^b、OC(＝O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(＝O)R^d、NR^cC(＝O)OR^a、NR^cS(＝O)R^b、NR^cS(＝O)₂R^b、S(＝O)R^b、S(＝O)NR^cR^d、S(＝O)₂R^b、S(＝O)₂NR^cR^d、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基、环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(＝O)R^b’、C(＝O)NR^c’R^d’、C(＝O)OR^a’、OC(＝O)R^b’、OC(＝O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(＝O)R^b’、NR^c’C(＝O)OR^a’、NR^c’S(＝O)R^b’、NR^c’S(＝O)₂R^b’、S(＝O)R^b’、S(＝O)NR^c’R^d’、S(＝O)₂R^b’或S(＝O)₂NR^c’R^d’；

或者R^c’和R^d’与它们所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；

条件是，当R²、R³、R⁴和R⁵各自是H时，则R⁶不是未取代的苯基或未取代的环烷基。

项2.项1的化合物，其中R¹是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_3-5杂环烷基或C_3-5杂环烷基-C_1-3烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基和C_2-8二烷基氨基。

项3.项1的化合物，其中R¹是C_1-6烷基或C_3-6环烷基。

项4.项1的化合物，其中R¹是乙基、正丙基、环丙基或环丁基。

项5.项1的化合物，其中R¹是正丙基。

项6.项1-5中任意一项的化合物，其中R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基-C_1-3烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基-C_1-3烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-3烷基。

项7.项1-5中任意一项的化合物，其中R²是H。

项8.项1-7中任意一项的化合物，其中R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、CN、NO₂、OH、卤代的C_1-3烷基或卤代的C_1-3烷氧基。

项9.项1-7中任意一项的化合物，其中R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷氧基、CN、卤素或C_1-3卤代烷基。

项10.项1-9中任意一项的化合物，其中R⁶是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4或5个选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、卤代的C_1-4烷基、-OH、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基和CN。

项11.项1-9中任意一项的化合物，其中R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、卤代的C_1-4烷基、-OH、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基和CN。

项12.项1-9中任意一项的化合物，其中R⁶是苯基，所述苯基被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

项13.项1的化合物，其中所述化合物具有式II：

其中：

R¹是C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤代烷基；

R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-6烷基；

R⁵是H、C_1-4烷氧基、CN、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自任选被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

项14.项13的化合物，其中R¹是乙基、正丙基、环丙基或环丁基。

项15.项13的化合物，其中R¹是正丙基。

项16.项13-15中任意一项的化合物，其中R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基烷基)或C_1-6烷基。

项17.项13-15中任意一项的化合物，其中R²是H。

项18.项13-17中任意一项的化合物，其中R⁵是H、CN、C_1-4烷氧基或卤素。

项19.项13-18中任意一项的化合物，其中：

R⁶是苯基，所述苯基被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

项20.项13-18中任意一项的化合物，其中R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基。

项21.项13-18中任意一项的化合物，其中R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、喹啉基或吲哚基，所述基团各自被2个选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基。

项22.项13-21中任意一项的化合物，其中R¹是正丙基以及R²是H。

项23.一种化合物，其选自：

4-氨基-7-氟-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氯-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-甲氧基-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氯-8-(2,5-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-二甲氨基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(6-喹啉基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(3-喹啉基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-萘基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(1H-吲哚-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-二甲氨基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,4-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(2,3,4-三甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

3-[4-氨基-3-(丙基氨甲酰基)噌啉-8-基]苯甲酸；

4-氨基-8-(3-氮杂环丁烷-1-基羰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-吡嗪-2-基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(3-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-甲磺酰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-氰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(2-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-[2-(三氟甲基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(4-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-5-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-4-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氟-2-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丁基-8-(2,5-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-乙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丁基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-乙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基-苯基)-噌啉-3-羧酸烯丙基酰胺；

4-氨基-N-(环丙基甲基)-8-苯基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(间甲苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-噌啉-3-羧酸丙基酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酸丙基酰胺；

4-氨基-8-(2-氯-5-甲氧基苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酸丙基酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2,4-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2,5-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氰基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-7-氟-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-氯苯基)-7-氟-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(5-氟-2-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二甲基苯基)-7-氟-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二氟苯基)-7-氟-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

或其可药用盐。

项24.一种化合物，其选自：

4-氨基-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氯-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氯-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-7-氟-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-7-氯-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-氯-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丁基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丁基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-异丁基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-(2-羟基丙基)-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-异丁基-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-(2-羟基丙基)-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-异丁基噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(2-羟基丙基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-异丁基噌啉-3-羧酰胺；

或其可药用盐。

项25.一种化合物，其选自：

4-氨基-8-(2,3-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,5-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3,4-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(对甲苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(3-氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(邻甲苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-丙基-8-(3-噻吩基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,6-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；

或其可药用盐。

项26.4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺或其可药用盐。

项27.4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺或其可药用盐。

项28.4-氨基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺或其可药用盐。

项29.4-氨基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺的阻转异构体或其可药用盐。

项30.4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺；4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；4-氨基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺；或其可药用盐。

项31.4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺的阻转异构体或其可药用盐。

项32.一种化合物，其选自：

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(3,5-二甲基苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,5-二氟苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(3-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,3-二甲氧基苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(3,5-二甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,5-二氟苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(3-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,3-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(4-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,3,4-三甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(4-氯苯基)-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(3,4-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(4-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(4-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-N-乙基-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丁基-8-(2,4-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-8-(6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-N-乙基-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2-氟-3-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-乙基-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-8-(4-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-7-氟-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-7-氟-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-7-氟-8-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-7-氟-8-(6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-7-氟-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-N-乙基-7-氟-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺；

4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-乙基-7-氟-噌啉-3-羧酰胺；

或其可药用盐。

项33.一种药物组合物，其含有项1-32中任意一项的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。

项34.项1-32中任意一项的化合物，其用作药物。

项35.项1-32中任意一项的化合物在制备用于治疗焦虑障碍的药物中的用途。

项36.项1-32中任意一项的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。

项37.项36的用途，其中所述认知障碍是阿尔茨海默病、痴呆、由阿尔茨海默病引起的痴呆或由帕金森病引起的痴呆。

项38.项1-32中任意一项的化合物在制备用于治疗心境障碍的药物中的用途。

项39.项38的用途，其中心境障碍是抑郁障碍。

项40.调节GABAA受体活性的方法，所述方法包括使所述GABAA受体与项1-32中任意一项的化合物接触。

项41.项40的方法，其中所述GABAA受体是GABAA1受体、GABAA2受体、GABAA3受体或GABAA5受体。

项42.项40的方法，其中所述GABAA受体是GABAA2受体。

项43.制备式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体的合成方法，所述式I化合物为：

其中：

R⁶是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4或5个A¹取代；

条件是，当R²、R³、R⁴和R⁵各自是H时，则R⁶不是未取代的苯基；

所述合成方法包括在催化剂和碱的存在下，在足以形成式I化合物的条件下，使式III化合物与式IV化合物反应，其持续的时间足以形成式I化合物，

所述式III化合物为：

其中X¹是溴或碘；

所述式IV化合物为：

其中：

R¹⁰¹和R¹⁰²各自独立地是氢或C_1-6烷基；

或者R¹⁰¹和R¹⁰²与它们所连接的两个氧原子以及所述两个氧原子所连接的硼原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环的成环原子包括B、O和C原子，并且所述4-7元杂环任选被1、2、3或4个C_1-6烷基取代。

项44.项43的方法，其中R¹⁰¹和R¹⁰²各自独立地是氢。

项45.项43的方法，其中式IV化合物具有式V：

项46.项43的方法，其中所述催化剂是钯催化剂。

项47.项46的方法，其中所述催化剂是二(三苯基膦)二氯化钯(II)。

项48.项46的方法，其中所述催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。

项49.项43的方法，其中所述碱是碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾。

项50.项43的方法，其中所述反应是在溶剂中进行的，所述溶剂包括有机溶剂。

项51.项50的方法，其中所述有机溶剂选自1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和乙醇。

项52.项50的方法，其中所述溶剂还包括水。

项53.制备式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体的合成方法，所述式I化合物为：

其中：

所述合成方法包括在催化剂的存在下，在足以形成式I化合物的条件下，使式VI化合物与R⁶-Sn(R²⁰¹)(R²⁰²)(R²⁰³)化合物反应，其持续的时间足以形成式I化合物，

所述式VI化合物为：

其中X²是溴或碘；

在所述R⁶-Sn(R²⁰¹)(R²⁰²)(R²⁰³)化合物中，R²⁰¹、R²⁰²和R²⁰³各自独立地是C_1-6烷基。

项54.项53的方法，其中所述催化剂包括钯催化剂。

项55.项54的方法，其中所述钯催化剂包括二(三苯基膦)二氯化钯(II)。

项56.项54的方法，其中所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯(0)。

项57.项53的方法，其中所述反应是在溶剂中进行的，所述溶剂包括有机溶剂。

项58.项57的方法，其中所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。

项59.项53的方法，其中X²是溴。

项60.制备式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体的合成方法，所述式I化合物为：

其中：

所述合成方法包括在催化剂的存在下，在足以形成式I化合物的条件下，使式VII化合物与R⁶-X³化合物反应，其持续的时间足以形成式I化合物，

所述式VII化合物为：

其中R³⁰¹、R³⁰²和R³⁰³各自独立地是C_1-6烷基；

在所述R⁶-X³化合物中，X³是溴或碘。

项61.项60的方法，其中所述催化剂包括钯催化剂。

项62.项61的方法，其中所述钯催化剂包括二(三苯基膦)二氯化钯(II)。

项63.项61的方法，其中所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯(0)。

项64.项60的方法，其中所述反应是在溶剂中进行的，所述溶剂包括有机溶剂。

项65.项60的方法，其中所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。

项66.项60的方法，还包括在第二催化剂的存在下，在足以形成式VII化合物的条件下，使式VIII化合物与式IX化合物反应，其持续的时间足以形成式VII化合物，

所述式VIII化合物为：

其中：

X⁴是溴或碘；

所述式IX化合物为：

其中R³⁰¹、R³⁰²和R³⁰³各自独立地是C_1-6烷基。

项67.项66的方法，其中所述第二催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。

用于制备本发明化合物的一般方法如下：

现在通过下面的非限制性实施例来对本发明进行说明，其中除非另有说明，为了使得本申请所公开的发明可以得到更有效的理解，提供了下面的实施例。应该理解的是，这些实施例仅仅用于说明的目的，因此不能解释为以任何方式来限制本发明。

表1中的本发明的一些实施例化合物按照本申请下面描述的方法来制备。

表1

表2中的化合物也可以按照本申请下面描述的方法来制备。

表2

表3中的化合物也按照本申请下面描述的方法来制备。

表3

表4中的本发明的其它实施例化合物按照本申请下面描述的方法来制备。

表4

合成

本发明化合物可以按照有机合成领域熟练技术人员众所周知的诸多方法来制备。本发明的化合物可利用以下方法来合成：以下所描述的方法，连同合成有机化学领域所已知的合成方法，或如本领域技术人员所理解的那样对这些方法所进行的变化。在本申请所述方法中使用的起始原料和前体既可以商购得到，也可以方便地由已知的有机合成方法来制备。有机合成领域技术人员应该理解的是，出现在分子各部分上的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。这些对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以使用各种可替换的方法。

实施例中使用的各种化学缩写定义如下：“DMSO”表示二甲基亚砜，“THF”表示四氢呋喃，“DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺。除非另有说明，反应进程通过HPLC、LC-MS或TLC来监测。除非另有说明，使用烘干的实验室标准玻璃器皿，并且在环境温度在氮气下进行常规操作。商购试剂和无水溶剂通常按原样来使用。通常在减压条件下使用旋转蒸发仪来进行蒸发。使用ICN硅胶60,32-63μ或适宜的等价物来进行制备性色谱法。在40℃或在适宜的温度对产物进行减压干燥。

使用Agilent Zorbax 5μSB-C8柱2.1mm×5cm来采集HPLC-质谱数据。柱温为30℃。溶剂：A＝98:2水:乙腈(添加有0.1％甲酸)，B＝98:2乙腈:水(添加有0.05％甲酸)。流速为1.4mL/min，注射体积为2.0μL，初始条件为5％B，使用线性梯度来洗脱，所述线性梯度为在0-3分钟从5％B变为90％B然后保持在90％B直到第4分钟。使用光敏二极管阵列UV检测，平均信号为210-400nm。使用Full Scan APCI(+)来采集质谱数据，基峰指数为150.0-900.0amu.，锥电压为30伏特，探针温度为450℃。

在Bruker 300MHz仪器上在30℃获得¹H NMR数据(δ,ppm)，使用四甲基硅烷作为内标(将其定为0.00ppm)。NMR谱吸收的多重性可以缩写为如下：s为单峰，br为宽峰，bs为宽单峰，d为二重峰，t为三重峰，q为四重峰，dd为双二重峰，dt为双三重峰，m为多重峰。在多数情况下，就在30℃在氯仿-d中记录的质子NMR谱而言，与噌啉4-氨基质子相关的质子共振由于严重变宽以致并到基线中而不容易观察到。这些质子可以通过在-20℃记录谱而清楚地观察到。

如流程1所示，化合物1-3可以通过以下方法来制备：使卤代噌啉衍生物1-1(其中X¹是卤素例如溴或碘)与硼化合物1-2偶联，在所述硼化合物1-2中，R⁶可以是任选取代的芳基或杂芳基(适宜的取代基可以是烷基、CN等)，R¹⁰¹和R¹⁰²各自独立地是氢或C_1-6烷基，或者R¹⁰¹和R¹⁰²与它们所连接的两个氧原子以及这两个氧原子所连接的硼原子一起形成4-7元杂环，其中所述4-7元杂环的成环原子包括B、O和C原子，并且所述4-7元杂环任选被1、2、3或4个C_1-6烷基取代(所述4-7元杂环即1-2B-R所示基团，其中t1是0、1、2或3；t2是0、1、2、3或4；以及R⁴⁰⁰各自独立地是C_1-6烷基)。硼化合物1-2的两个实例是1-2A(硼酸衍生物)和1-2B(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷衍生物)。可以在适宜的催化剂例如金属催化剂的存在下进行上述偶联反应。一些示例性的金属催化剂包括钯催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)和四(三苯基膦)钯(0)。可以在适宜的碱例如无机碱的存在下进行上述偶联反应。一些示例性的适宜的无机碱包括碳酸铯、碳酸钠和磷酸钾。可以在适宜的溶剂例如有机溶剂中进行所述偶联反应。一些适宜的有机溶剂包括极性有机溶剂例如醚和醇。适宜的醚包括1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃。适宜的醇包括乙醇、丙醇和异丙醇。适宜的溶剂还包括两种或多种单独溶剂的混合物。适宜的溶剂还可以含有水。可以在适宜的温度进行上述偶联反应以得到化合物1-3。在一些实施方案中，将反应混合物加热至高温(即高于室温)。在一些实施方案中，将反应混合物加热至约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃、约130℃、约140℃、约150℃、约160℃。反应进程可以通过常规方法例如TLC或NMR来监测。

流程1

如流程2所示，化合物2-3可以通过以下方法来制备：使卤代噌啉衍生物2-1(其中X²是卤素例如溴或碘)与锡化合物2-2偶联，在所述锡化合物2-2中，R⁶可以是任选取代的芳基或杂芳基(适宜的取代基可以是烷基、CN等)，R²⁰¹、R²⁰²和R²⁰³各自独立地是C_1-6烷基。可以在适宜的催化剂例如金属催化剂的存在下进行上述偶联反应。一些示例性的金属催化剂包括钯催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)和四(三苯基膦)钯(0)。可以在适宜的有机溶剂中进行上述偶联反应。一些适宜的有机溶剂包括极性有机溶剂。一些适宜的有机溶剂包括疏质子溶剂。一些适宜的有机溶剂包括极性疏质子有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺。可以在适宜的温度进行上述偶联反应，其持续的时间足以得到化合物2-3。在一些实施方案中，将反应混合物加热至高温(即高于室温)。在一些实施方案中，将反应混合物加热至约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃、约130℃、约140℃、约150℃、约160℃。反应进程可以通过常规方法例如TLC或NMR来监测。

流程2

如流程3所示，化合物3-3可以通过以下方法来制备：使三烷基锡基-噌啉衍生物3-1(其中R³⁰¹、R³⁰²和R³⁰³各自独立地是C_1-6烷基)与卤代化合物R⁶X³3-2偶联，在所述卤代化合物R⁶X³3-2中，X³是卤素例如溴或碘，以及R⁶可以是任选取代的芳基或杂芳基(适宜的取代基可以是烷基、CN等)。可以在适宜的催化剂例如金属催化剂的存在下进行上述偶联反应。一些示例性的金属催化剂包括钯催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)和四(三苯基膦)钯(0)。可以在适宜的有机溶剂中进行上述偶联反应。一些适宜的有机溶剂包括极性有机溶剂。一些适宜的有机溶剂包括疏质子有机溶剂。一些适宜的有机溶剂包括极性疏质子有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺。可以在适宜的温度进行上述偶联反应，其持续的时间足以得到化合物2-3。在一些实施方案中，将反应混合物加热至高温(即高于室温)。在一些实施方案中，将反应混合物加热至约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃、约130℃、约140℃、约150℃、约160℃。反应进程可以通过常规方法例如TLC或NMR来监测。

还如流程3所示，三烷基锡基-噌啉衍生物3-1可以通过以下方法来制备：在适宜的催化剂例如钯催化剂的存在下，使卤代噌啉衍生物3-0-1(其中X⁴是卤素例如溴或碘)与二-锡化合物3-0-2(其中R³⁰¹、R³⁰²和R³⁰³各自独立地是C_1-6烷基)偶联。一些示例性的钯催化剂包括二(三苯基膦)二氯化钯(II)和四(三苯基膦)钯(0)。

流程3

应该注意的是，在本申请所描述的所有流程中，如果在取代基(例如R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶等)上存在官能团(反应基团)，则可以在适宜和/或需要的情况下进行进一步的修饰。例如，可以对CN基团进行水解以得到酰胺基团；可以将羧酸转化为酰胺；可以将羧酸转化为酯，所述酯接下来可以还原成醇，所述醇接下来可以进一步修饰。在另一实例中，可以将OH基团转化为更好的离去基团例如三氟甲磺酸酯基团，后者接下来适合于亲核取代，例如被CN亲核取代。本领域技术人员可进一步理解这些修饰。因此，可以将具有含官能团的取代基的式I化合物(例如流程1的化合物1-3、流程2的化合物2-3以及流程3的化合物3-3)转化为具有不同取代基的另一种式I化合物。

本申请所使用的术语“反应”是指将指定的化学反应物放在一起，发生化学转化，生成与最初引入到体系中的化合物不同的化合物。可以在存在或不存在溶剂的情况下进行反应。

本申请下面进一步描述了如流程1-3所概述的一些更详细的方法、步骤和前体以及有关某些上述示例性化合物的其它详细的方法和表征数据。

前体1

4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

配备有机械搅拌器的1L三颈烧瓶装有(2E)-2-氰基-2-[(3-氟-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺(43.9g,117mmol)的无水甲苯(Aldrich,600mL)溶液，在N₂下历时20分钟向所述烧瓶分批加入氯化铝(Aldrich,46.8g,352mmol)。将混合物加热至60℃，同时剧烈搅拌2小时，然后冷却至约15℃。小心地加入乙酸乙酯(30mL)，同时保持内部温度为20-25℃。然后加入额外的乙酸乙酯(900mL)，再小心地加入罗谢尔盐(Rochelle’s salt)(饱和酒石酸钾钠水溶液,500mL)。加入最初的50mL后，温度从20℃升高至36℃。加热反应混合物，同时在60℃搅拌30分钟。水层含有稠密的白色沉淀物，有机层缓慢地溶解上述呈褐色的黄色固体。注意：如果非白色(褐色/黄色)固体仍然存在于水层/有机层界面，则重复进行热萃取。将混合物置于分液漏斗中，然后除去水层。有机层用罗谢尔盐(500mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到38g产物(86.5％)。如果需要，通过与乙酸乙酯/己烷一起研磨来进一步纯化。在乙酸乙酯中进行重结晶，得到分析纯的样品。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),7.84(dd,J＝5.3,9.2Hz,1H),7.39(dd,J＝7.0,9.2Hz,1H),3.47(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.68(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝375(M+H)。HPLC 2.13min。

中间体化合物如下来制备：

3-氟-2-碘苯胺盐酸盐

向配备有机械搅拌器的1L三颈圆底烧瓶中加入3-氟-2-碘硝基苯(3BMedical,47.7g,179mmol)和500mL无水乙醇。向上述搅拌的溶液中加入铁粉(325目,Aldrich,30g,537mmol)，再逐滴加入浓HCl(30mL,360mmol)。在加料过程中，内部温度由23℃升高至约60℃。给烧瓶配备加热套，然后加热，同时剧烈搅拌90分钟。冷却至室温后，先后加入1N碳酸钠(300mL)和乙酸乙酯(200mL)。将混合物搅拌30分钟后，用硅藻土垫过滤。硅藻土用乙酸乙酯(3×150mL)洗涤。将滤液置于分液漏斗中，然后除去水层。将有机层减压浓缩至体积为约200mL，置于分液漏斗中，用乙酸乙酯(400mL)稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩至干。粗产物用乙醚(300mL)吸收，使用2M盐酸/乙醚(Aldrich)来酸化至pH为1。1小时后，通过过滤来分离黄褐色固体(39.2g,80％)。上述水层用乙醚(300mL)萃取，用硫酸钠干燥，与第一批滤液合并，酸化至pH为1，分离同上，又得到黄褐色固体(9.0g,18％)，总得率为98％。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.06(m,1H),6.58(m,1H),6.39(m,1H),5.73(bm,1H)。MS APCI,m/z＝238(M+H)。HPLC 2.19min。

(2E)-2-氰基-2-[(3-氟-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺

使用美国专利4,886,800实施例89b中所概述的方法，用3-氟-2-碘苯胺盐酸盐(8.8g,32.5mmol)替代2-碘苯胺，得到标题化合物(2E)-2-氰基-2-[(3-氟-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺(8.5g,70％得率)，为浅褐色固体。在乙酸乙酯中进行重结晶，得到分析纯的样品，为黄色结晶固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ14.39,(s,1H),8.67(bm,1H),7.45(m,1H),7.32(m,1H),7.03(m,1H),3.1(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.53(明显的六重峰,J＝7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。

前体2

4-氨基-7-氯-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用类似于合成4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺的方法，由(2E)-2-氰基-2-[(3-氯-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺(4.1g,10.5mmol)，得到标题化合物4-氨基-7-氯-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(2.75g,67％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(bs,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),3.47(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.68(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.03(t,7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝391(M+H)。HPLC 2.38min。

中间体化合物如下来制备：

(2E)-2-氰基-2-[(3-氯-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺

按照美国专利4,886,800实施例89b中所描述的方法来制备，用3-氯-2-碘苯胺(7.1g,28.1mmol)替代2-碘苯胺，得到标题化合物(2E)-2-氰基-2-[(3-氯-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺(4.2g,38％得率)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ14.30(s,1H),7.48(m,1H),7.24-7.33(m,3H),6.28(bm,1H),3.37(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.64(明显的六重峰,J＝7.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝391(M+H)。HPLC 3.00min。

3-氯-2-碘苯胺

按照美国专利4,822,781方法1中所描述的方法来制备，用2-氯-6-硝基苯酚替代2-氟-6-硝基苯酚，由2-氯-6-硝基苯酚，得到标题化合物3-氯-2-碘苯胺(7.1g,三步总得率为55％)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.60(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),4.31(bs,2H)。MS APCI,m/z＝254(M+H)。HPLC 2.38min。

前体3

4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

配备有机械搅拌器、温度计、氮气进口、回流冷凝器和加料漏斗的22L三颈烧瓶装有N-丙基-2-氰基-2-[(2-溴苯基)肼叉]乙酰胺(195.4g,0.632mol)的甲苯(4L)溶液。分三批加入氯化铝(295g,2.21mol)。混合物用加热套在约30分钟内加热至90℃。2.5小时后，移开加热套，使反应混合物冷却至室温，过夜。在冰浴中将反应混合物冷却至≤10℃，然后加入硅藻土。在≤10℃历时1小时逐滴加入水(680mL)。搅拌30分钟后，加入二氯甲烷(8L)。将反应混合物冷却至≤10℃，然后在≤10℃历时在45分钟逐滴加入10％氢氧化钠(5.8L)。搅拌30分钟后，加入四氢呋喃(2L)，然后分离各相。取出水层，用硅藻土过滤，滤饼用2:1二氯甲烷:四氢呋喃(4L)洗涤。注意：加入新的二氯甲烷部分，以有助于加快冗长的过滤。分离各相，然后将有机相转移至分液漏斗。尽快地将有机相与碱性水相(aqueous base)分离，以有助于避免产物中的丙基酰胺发生不当的水解。残留在反应烧瓶中的固体用2:1四氢呋喃:甲醇(4L)溶解，然后用10％甲醇的氯仿溶液(4L)溶解。分离各层，有机层用盐水(500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到深褐色固体。将固体浆化在乙醚中，过滤收集，然后干燥。然后将粗固体(188g)溶解在热甲醇(6L)中，用活性碳(19g)处理，在回流下搅拌15分钟，趁热用硅藻土过滤，浓缩至约3L，然后使之结晶，过夜。收集固体，用乙醚(400mL)洗涤，然后在真空烘箱中在50℃进行干燥，得到白色结晶固体。将滤液浓缩至约1L，得到第二批产物。对母液进行汽提(strip)，再次进行重结晶，得到第三批和第四批产物，得到总共164.6g所期望的化合物，为白色结晶固体(84％)。¹HNMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.57(bs,1H),8.12(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),3.48(q,J＝6.7Hz,2H),1.69(六重峰,J＝7.3Hz,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝309/311(M+H)。HPLC 1.66min。

前体4

4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

按照美国专利4,886,800实施例36a中所描述的方法来制备。

前体5

4-氨基-8-氟-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

向N-丙基-2-氰基-2-[(2-氟苯基)肼叉]乙酰胺(11.1g,44.71mmol)的甲苯(275mL)混悬液中加入氯化铝(20.90g,156.74mmol)。将混合物在90℃搅拌2.5小时。使反应混合物冷却至0℃，然后用氯仿(1L)稀释。在0℃加入少量的水以猝灭反应。在0℃缓慢地向混合物中倾入氢氧化钠水溶液(750mL,20％w/v溶液)，然后将混合物在环境温度搅拌1小时。逐渐形成沉淀物。混合物用氯仿(2L)稀释，直到溶解所有沉淀物，用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，然后浓缩至体积为约200mL，得到产物的混悬液。过滤收集标题化合物，为浅米色固体(11.06g)，然后用二氯甲烷(50mL×2)、甲醇(50mL)和己烷(100mL×2)洗涤。对母液进行浓缩后，通过快速色谱法(使用梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)来纯化，又得到400mg标题化合物，为米色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.55-7.70(m,2H),3.49(m,2H),1.71(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。MSAPCI,m/z＝249(M+H)。HPLC 1.30min。

中间体化合物如下来制备：

N-丙基2-氰基-2-[(2-氟苯基)肼叉]乙酰胺

溶液A：在环境温度向机械搅拌的2-氟苯胺(11.51g,100.34mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入水(30mL)。将混合物冷却至0℃，然后加入浓HCl水溶液(25mL)。在加入浓HCl时立刻形成沉淀物，然后将混悬液在0℃搅拌20分钟。向上述混悬液中逐滴加入亚硝酸钠(7.72g,111.88mmol)的水(30mL)溶液，保持内部温度低于5℃。将所得到的透明橙色溶液在0℃再搅拌30分钟。

溶液B：向机械搅拌的N-丙基-2-氰基乙酰胺(15.69g,124.37mmol)的乙醇(220mL)溶液中加入乙酸钠(136.00g,1.66mol)的水(600mL)溶液，并且冷却至0℃至-5℃。

将溶液A倾入溶液B中，保持内部温度低于0℃。10分钟后逐渐形成橙色沉淀物。将混合物在0℃之下再搅拌1小时，然后用水(500mL)稀释。30分钟后，橙色沉淀物通过过滤来收集，用水(100mL×3)洗涤，在50℃高真空干燥以除去水。得到橙色固体(9.50g)，为“E”异构体，其在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ14.18(br,1H),7.68(td,1H,J＝7.94Hz,J’＝1.47Hz),7.00-7.20(m,3H),6.28(s,1H),3.34(m,2H),1.64(m,2H),0.99(t,3H,J＝7.40Hz)。

前体6

4-氨基-8-三甲基锡基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

在环境温度在氮气下向搅拌的4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(3.4g,9.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(800mg,0.69mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入六甲基二锡(5.0g,15.2mmol)。将反应混合物加热至150℃，保持1-1.5小时。反应混合物用硅藻土过滤，然后对溶液进行蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤2次，用MgSO₄干燥，然后蒸发溶剂。残余物通过快速色谱法(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液)来纯化，得到黄色固体，为标题化合物(2.4g,68.4％得率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(br,1H),7.99(dd,J＝6.6Hz,J’＝1.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4Hz,J’＝1.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3Hz,J’＝6.6Hz,1H),3.47(q,J＝6.8Hz,2H),1.70(m,J＝7.3Hz,2H),1.02(t,3H,J＝7.40Hz),0.44(s,9H)。MS APCI,m/z＝391/392/395(M+H)。HPLC 2.75min。

前体7

4-氨基-8-溴-N-乙基-噌啉-3-羧酰胺

向搅拌的2-[(2-溴苯基)-肼叉]-N-乙基-2-氰基乙酰胺(260mg,0.88mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中加入氯化铝(370mg,2.78mmol)。对反应混合物进行加热，同时在90℃下剧烈搅拌1.5小时，冷却，用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用罗谢尔盐(饱和水溶液)处理。搅拌30分钟后，将有机层滗入分液漏斗中。(白色沉淀物用乙酸乙酯清洗3次)。有机层用1:1盐水:罗谢尔盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到浅褐色固体。将固体浆化在乙醚中，然后过滤，得到标题化合物，为褐色固体(180mg,69％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),8.13(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),3.56(dq,J＝5.8,7.3Hz,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝395/397(M+H)。HPLC 1.90min。

中间体化合物如下来制备：

2-[(2-溴苯基)-肼叉]-N-乙基-2-氰基乙酰胺

向[(2-溴苯基)-肼叉]-氰基乙酸乙酯(1.0g,3.4mmol)的甲醇(14mL)溶液中先后加入70％乙胺的水(16mL,20.2mmol)溶液和三乙胺(468μL,3.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，浓缩，然后真空干燥。所得到的物质按常规以粗产物的形式来使用。在硅胶上进行纯化(使用梯度为10-50％的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物，为黄色固体。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ14.33(s,1H),7.67(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.34(tq,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.01(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.45(dq,J＝5.9,7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)。HPLC 4.66min。

前体8

2-(联苯-2-基-肼叉)-2-氰基-N-环丙甲基-乙酰胺

在冷却的条件下向搅拌的2-氨基联苯(2.95g,17.4mmol)的冰醋酸(16mL)和水(14mL)溶液中逐滴加入浓盐酸(10mL)。加入额外的水(10mL)并且保持搅拌。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入亚硝酸钠(1.44g,20.7mmol)的水(10mL)溶液，保持内部温度<5℃。完成加料后，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，分批倾入机械搅拌的三颈圆底烧瓶中，后者装有预先溶解的2-氰基-N-环丙甲基乙酰胺(2.8g,20.3mmol)、乙酸钠(12.0g,146mmol)和碳酸钠(12.8g,121mmol)的2:1水:乙醇(180mL)溶液。观察到CO₂(气体)剧烈逸出。在0℃过1小时后，反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(400mL)萃取。有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。对混合物进行过滤，浓缩，然后通过在乙酸乙酯/己烷中进行重结晶来纯化，得到标题化合物，为黄色固体(2.0g,36％)。¹H NMR(500.133MHz,CDCl₃)δ9.23(t,J＝5.3Hz,1H),9.13(bs,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(bs,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(t,J＝7.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),3.30(s,0H),3.23(t,J＝6.1Hz,2H),1.12(七重峰,J＝6.4Hz,1H),0.45(d,J＝8.0Hz,2H),0.29(d,J＝4.1Hz,2H)。MS APCI,m/z＝319(M+H)。HPLC 1.84min。

中间体化合物如下来制备：

2-氰基-N-环丙甲基乙酰胺

向冰冷的装有环丙甲基胺(cyclopropyl methyl amine)(4.25g,59.8mmol)的烧瓶中加入氰基乙酸乙酯(3.17mL,29.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.75小时，此时形成沉淀物，然后加入1:1乙醚:己烷(40mL)。将混合物搅拌15分钟，过滤，然后固体用己烷洗涤，得到标题化合物，为白色固体(3.44g,84％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ6.17(s,1H),3.37(s,2H),3.17(dd,J＝7.1,5.4Hz,2H),1.06-0.92(m,1H),0.62-0.51(m,2H),0.24(q,J＝5.1Hz,2H)。

前体9

4-氨基-8-溴-N-丁基-噌啉-3-羧酰胺

在N₂下历时5分钟向2-[(2-溴苯基)-肼叉]-N-丁基-2-氰基乙酰胺(2.5g,7.7mmol)的无水甲苯(Aldrich,50mL)溶液中分批加入氯化铝(Aldrich,3.1g,23.2mmol)。将混合物加热至90℃，同时剧烈搅拌1.5小时，然后冷却至约0℃。逐滴加入水(3mL)，然后小心地加入罗谢尔盐(饱和酒石酸钾钠水溶液,50mL)。将反应混合物搅拌25分钟，随后倾入分液漏斗中。水层含有稠密的白色沉淀物，将其快速除去。有机层用罗谢尔盐和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到2.6g略粗的产物，在硅胶上对其进行纯化(使用梯度为20-60％的乙酸乙酯的己烷溶液)。在乙酸乙酯/己烷(各10mL,0℃过夜)中进行重结晶，得到标题化合物，为白色固体(650mg,26％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.55(bs,1H),8.13(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),3.52(q,J＝6.6Hz,2H),1.65(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.47(六重峰,J＝7.3Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝323/325(M+H)。HPLC 1.93min。

中间体化合物如下来制备：

2-[(2-溴苯基)-肼叉]-N-丁基-2-氰基乙酰胺

向装有[(2-溴苯基)-肼叉]-氰基乙酸乙酯(387mg,1.31mmol)的微波瓶中加入甲醇(3mL)和正丁胺(520μL,5.24mmol)。反应温度升高约30℃，所有反应物都溶入溶液中。25分钟后，加入额外的正丁胺(260μL,189.8mg,2.6mmol)和三乙胺(182μL,1.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，得到标题化合物(420mg,99％)，其在不进一步纯化的情况下来使用。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ14.33(s,1H),7.67(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.34(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.01(dt？ddd,J＝6.1Hz,,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz,1H),6.22(bs,1H),3.40(dt,J＝5.9,7.2Hz,2H),1.65-1.35(m,4H),0.96(td,J＝7.3,1.9Hz,3H)。MS APCI,m/z＝323/325(M+H)。HPLC 2.94min。

前体10

4-氨基-8-溴-N-甲基-噌啉-3-羧酰胺盐酸盐

250mL圆底烧瓶装有2-[(2-溴苯基)-肼叉]-N-甲基-2-氰基乙酰胺(2.00g,7.12mmol)、氯化铝(3.46g,25.97mmol)和无水甲苯(68mL)。使反应混合物温和回流45分钟，然后冷却至室温，用2N HCl(68mL)缓慢地处理。形成沉淀物。将混合物加热至90℃，保持10分钟，冷却至室温，然后过滤。在50℃对固体进行高真空干燥，得到标题化合物(2.02g,90％)。¹H NMR(300.132MHz,DMSO)δ9.08(d,J＝4.7Hz,1H),8.56(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.28(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),2.89(d,J＝4.7Hz,3H)。MS APCI,m/z＝281/283(M+H)。HPLC 1.61min。

中间体化合物如下来制备：

2-[(2-溴苯基)-肼叉]-N-甲基-2-氰基乙酰胺

将[(2-溴苯基)-肼叉]-氰基乙酸乙酯(15.28g,51.60mmol)溶解在40％甲胺的水(67.5mL)溶液中，在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，浆化在乙醚中，然后过滤。在40℃高真空干燥后，得到标题化合物，为黄色固体(11.16g,77％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ7.68(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.29(s,1H),2.98(d,J＝4.9Hz,3H)。MS APCI,m/z＝281/283(M+H)。HPLC4.08min。

前体11

4-氨基-8-溴-噌啉-3-羧酸烯丙基酰胺

向冰冷的4-氨基-8-溴-噌啉-3-羧酸(360mg,1.34mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)混悬液中加入1,1’-羰基二咪唑(CDI)(370mg,2.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。加入额外的DMF(14mL)，以能够进行搅拌。在室温再过1小时后，混合物一次性地用烯丙胺(120μL,91mg,1.60mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。在硅胶上进行纯化(使用梯度为20-80％的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(300mg,73％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.14(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),6.04-5.91(m,1H),5.33(dq,J＝17.1,1.6Hz,1H),5.21(dq,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.15(ddt,J＝6.2,5.8,1.6Hz,2H)。MS APCI,m/z＝307/309(M+H)。HPLC 1.59min。

前体12

2,4-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶

向装有分子筛(约1g)的100mL圆底烧瓶中加入2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(5.34g,29.0mmol)和无水四氢呋喃(25mL)。加入频哪醇(2.98g,25.3mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入额外的2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(662.2mg,3.6mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。加入分子筛和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(1.53g,8.3mmol)，并且将反应混合物搅拌0.5小时。然后加入频哪醇(0.613g,5.2mmol)。2小时后，过滤除去分子筛，然后对滤液进行浓缩。高真空干燥后，得到标题化合物，为细微的黄色固体(8.61g,79％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),4.01(d,J＝1.5Hz,6H),1.34(s,12H)。

前体13

4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺

配备有机械搅拌器、温度计、氮气进口、回流冷凝器和加料漏斗的500mL三颈烧瓶装有N-环丙基-2-氰基-2-[(2-溴苯基)肼叉]乙酰胺(1.7g,5.6mmol)的无水甲苯(0.2L)溶液。使反应混合物在冰浴中冷却，同时搅拌。分三批加入氯化铝(1.6g,12.0mmol)。移开冰浴，然后在70-75℃加热60小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，加入饱和罗谢尔盐(100mL)，剧烈搅拌1小时(直到紫色消散为橙色/黄色)。将有机层从稠密的白色水层滗出，用额外的罗谢尔盐、盐水洗涤，干燥，然后浓缩成橙色残余物。将残余物浆化在乙醚(20mL)中，得到标题化合物(930mg,52％得率)。MS APCI,m/z＝307/309(M+H)。

(2E)-2-氰基-2-[(2-溴苯基)肼叉]-N-环丙基乙酰胺

使用美国专利4,886,800实施例89b中所概述的方法，用2-溴苯胺替代2-碘苯胺并且用2-氰基-N-环丙基乙酰胺替代2-氰基-N-丙基乙酰胺，得到11.1g(85％得率)标题化合物，为黄色固体。MS APCI,m/z＝307/309(M+H)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ14.39,(s,1H),8.67(bm,1H),7.45(m,1H),7.32(m,1H),7.03(m,1H),3.1(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.53(明显的六重峰,J＝7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。

中间体化合物如下来制备：

2-氰基-N-环丙基乙酰胺

向装有环丙胺(12.3g,215.3mmol)的烧瓶中加入氰基乙酸乙酯(9.8g,86.1mmol)。将反应混合物在45℃搅拌1.5小时，冷却，然后减压浓缩，得到10.7g标题化合物(约100％)，为浅黄色固体。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ6.20(bs,1H),3.34(s,2H),2.75(m,2H),0.83(m,2H),0.59(m,2H)。

前体14

4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用就4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(前体13)所概述的方法，用N-环丙基-2-氰基-2-[(3-氟-2-碘苯基)肼叉]乙酰胺(5.8g,15.6mmol)替代N-环丙基-2-氰基-2-[(2-溴苯基)肼叉]乙酰胺，得到标题化合物(3.3g,57％得率)。MS APCI,m/z＝373(M+H)。

(2E)-2-氰基-2-[(3-氟-2-碘苯基)肼叉]-N-环丙基乙酰胺

使用美国专利4,886,800实施例89b中所概述的方法，用3-氟-2-碘苯胺替代2-碘苯胺并且用2-氰基-N-环丙基乙酰胺替代2-氰基-N-丙基乙酰胺，得到8.9g(94％得率)标题化合物，为黄色固体。MS APCI,m/z＝373(M+H)。

详细的合成方法/步骤：

方法A：将噌啉-卤化物、任选取代的芳基硼酸、任选取代的杂芳基硼酸或流程2的任选取代的硼化合物1-2B(通常是2-3摩尔当量)、碳酸铯(2摩尔当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.025摩尔当量)置于微波反应容器中，然后在环境温度溶解在7:3:2(v/v/v)1,2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(5mL/mmol噌啉-卤化物)中。将反应容器盖上盖子，顶空用干燥的氮气净化，然后将搅拌的混合物在Biotage Optimizer(300W)微波体系上加热，保持反应温度为150℃，持续30-90分钟，通常观察到的反应压力为7巴。然后使反应混合物冷却至环境温度，随后用乙酸乙酯萃取。来自有机萃取液的残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液来洗脱)，得到所期望的化合物。

方法B：在氮气下在环境温度向噌啉-卤化物的1,2-二甲氧基乙烷溶液(10mL/mmol噌啉-卤化物)中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05-0.15摩尔当量)。搅拌10-20min后，加入芳基硼酸、杂芳基硼酸或流程2的硼化合物1-2B(1-4摩尔当量)，再加入碳酸钠(2.5摩尔当量)的水溶液(3mL/mmol卤化物)。将所得到的混合物回流加热2-24h。然后将反应混合物冷却至环境温度，随后用乙酸乙酯萃取。来自有机萃取液的残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液来洗脱)，得到所期望的化合物。

方法C：在环境温度向搅拌的噌啉-卤化物的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL/mmol噌啉-卤化物)中加入任选取代的芳基-或杂芳基-锡试剂(1.2摩尔当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05摩尔当量)。将混合物在100℃加热8-48h。然后将反应混合物冷却至环境温度，随后用乙酸乙酯萃取。来自有机萃取液的残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液来洗脱)，得到所期望的化合物。

方法D：将噌啉-卤化物、任选取代的芳基-或杂芳基-锡试剂(1.2-3摩尔当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05-0.10摩尔当量)置于微波反应容器中，然后在环境温度溶解在2-4mL无水N,N-二甲基甲酰胺中。反应容器用氮气净化，盖上盖子，然后将搅拌的混合物在Biotage Optimizer(300W)微波体系上加热，保持反应温度为150℃，持续30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液来洗脱)，得到所期望的化合物。

方法E：在氮气下在环境温度向搅拌的8-三甲基锡基-噌啉衍生物和四(三苯基膦)钯(0)(0.05-0.10摩尔当量)的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入任选取代的芳基-或杂芳基溴化物(1.2-3摩尔当量)。将反应混合物加热至150℃，保持4-16小时。对反应混合物进行减压蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤2次，用MgSO₄干燥，然后蒸发溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液来洗脱)，得到所期望的化合物。

方法F：在氮气下在环境温度向噌啉-卤化物的无水四氢呋喃溶液(10mL/mmol噌啉-卤化物)中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.10摩尔当量)，再加入任选取代的芳基硼酸、任选取代的杂芳基硼酸或流程2的任选取代的硼化合物1-2B(2-4摩尔当量)，再加入现磨的磷酸钾(2.0摩尔当量)。将所得到的混合物回流加热2-40h。然后使反应混合物冷却至环境温度，用饱和碳酸氢钠稀释，然后用乙酸乙酯萃取。来自有机萃取液的残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用5％乙醚的氯仿溶液来洗脱)，得到所期望的化合物。

方法G：将噌啉-卤化物、任选取代的芳基硼酸、任选取代的杂芳基硼酸或流程2的任选取代的硼化合物1-2B(4-5摩尔当量)、碳酸铯(4-5摩尔当量)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.24摩尔当量)和三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(0)(0.06摩尔当量)在N₂下置于三颈烧瓶中，然后在环境温度溶解在7:3:2(v/v/v)THF:水:2-丙醇(5mL/mmol噌啉-卤化物)中。反应容器配备有回流冷凝器，盖上盖子，真空脱气(3×)，用N₂回充，然后置于预热的油浴(70℃)中，加热20小时。(*如果反应不完全，那么加入更多的相等比例的硼酸和碳酸铯，同时延长加热时间)。然后使反应混合物冷却至环境温度，滗出有机层，随后减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠(水溶液)之间分配。来自有机萃取液的残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液(或1％甲醇/二氯甲烷)来洗脱)，得到所期望的化合物。

方法H：将噌啉-卤化物、任选取代的芳基硼酸、任选取代的杂芳基硼酸或流程2的任选取代的硼化合物1-2B(3-5摩尔当量)、碳酸钠(4-5摩尔当量)、与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.075摩尔当量)在N₂下置于三颈烧瓶中，然后在环境温度溶解在7:3:2(v/v/v)THF:水:2-丙醇(5mL/mmol噌啉-卤化物)中。反应容器在N₂下配备有回流冷凝器，将反应容器置于预热的油浴(85℃)中，并且回流2-20小时。(*如果反应不完全，那么加入更多的硼酸，同时延长加热时间)。然后使反应混合物冷却至环境温度，在减压下使体积减小，在乙酸乙酯和水之间分配。来自有机萃取液的残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液来洗脱)，得到所期望的化合物。

实施例1：4-氨基-7-氟-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法F，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(291mg,0.78mmol)和苯基硼酸(379mg,3.11mmol)反应(回流4小时)，得到标题化合物(65mg,26％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(bs,1H),7.89(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.42-7.60(m,6H),3.45(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝325(M+H)。HPLC 1.92min。

实施例2：4-氨基-7-氯-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法F，使4-氨基-7-氯-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(184mg,0.47mmol)和苯基硼酸(229mg,1.89mmol)反应(回流40小时)，得到标题化合物(90mg,56％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.49(bs,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.42-7.55(m,5H),3.43(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.63(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝341(M+H)。HPLC 2.04min。

实施例3：4-氨基-7-甲氧基-8-苯基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法F，使4-氨基-7-甲氧基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(311mg,0.81mmol)和苯基硼酸(394mg,3.24mmol)反应(回流过夜)，得到标题化合物(140mg,52％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.51(bm,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.36-7.50(m,5H),3.92(s,3H),3.43(明显的q,J＝6.4Hz,2H),1.63(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝337(M+H)。HPLC 1.76min。

实施例4：4-氨基-7-氯-8-(2,5-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氯-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(78mg,0.20mmol)和(2,5-二甲基苯基)硼酸(63mg,0.417mmol)反应，得到标题化合物(33mg,45％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.48(bm,1H),7.85(bm,1H),7.75(m,1H),7.15-7.24(m,2H),6.98(s,1H),3.43(明显的q,J＝6.7Hz,2H),2.36(s,3H),1.95(s,3H),1.63(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝369(M+H)。HPLC 2.15min。

实施例5：4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.324mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(125mg,0.68mmol)反应，得到标题化合物(33mg,28％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(bm,1H),8.33(s,1H),7.91(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),7.70-7.77(m,2H),4.06(s,3H),3.93(s,3H),3.46(明显的q,J＝6.5Hz,2H),1.67(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝369(M+H)。HPLC 1.69min。

实施例6：4-氨基-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.324mmol)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(160mg,0.68mmol)反应，得到标题化合物(84mg,77％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.49-8.60(m,2H),8.39(m,1H),7.93(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.73-7.84(m,2H),7.66(m,1H),3.93(s,3H),3.47(明显的q,J＝6.7Hz,2H),1.68(明显的六重峰,J＝7.4Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝338(M+H)。HPLC 1.52min。

实施例7：4-氨基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.324mmol)和(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(104mg,0.68mmol)反应，得到标题化合物(84mg,77％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.1-9.3(m,1.5H),8.96(s,2H),8.47(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.1-8.4(bm,0.5H),7.99(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.32(明显的q,J＝7.4Hz,2H),1.60(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝339(M+H)。HPLC 1.75min。

实施例8：4-氨基-8-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(116mg,0.375mmol)和(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(127mg,0.75mmol)反应，得到标题化合物(117mg,88％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(t,J＝6.0Hz,1H),8.45(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.74-7.81(m,2H),7.28-7.37(m,1H),7.12-7.21(m,2H),3.54(s,3H),3.31(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.56(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝355(M+H)。HPLC1.86min。

实施例9：4-氨基-8-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(116mg,0.375mmol)和[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]硼酸(164mg,0.75mmol)反应，得到标题化合物(124mg,82％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,J＝6.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.67-7.78(m,2H),7.26-7.38(m,3H),3.91(s,3H),3.29(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.57(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝405(M+H)。HPLC 2.11min。

实施例10：4-氨基-8-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(116mg,0.375mmol)和(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(140mg,0.75mmol)反应，得到标题化合物(93mg,67％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(t,J＝6.0Hz,1H),8.46(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),7.44(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),7.22(dd,J＝11.3,7.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.29(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.59(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝373(M+H)。HPLC 2.03min。

实施例11：4-氨基-8-(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(126mg,0.408mmol)和(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(138mg,0.81mmol)反应，得到标题化合物(70mg,48％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(t,J＝6.0Hz,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(dd,J＝11.9,1.9Hz,1H),7.95(明显的d,J＝7.0Hz,1H),7.80(明显的t,J＝8.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.31(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.60(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝356(M+H)。HPLC 1.99min。

实施例12：4-氨基-8-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(119mg,0.385mmol)和(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(144mg,0.77mmol)反应，得到标题化合物(59mg,42％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.43-8.46(m,2H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(明显的d,J＝7.0,Hz,1H),7.80(明显的t,J＝7.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.31(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.59(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝372(M+H)。HPLC 2.17min。

实施例13：4-氨基-8-(3,5-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法B，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和3,5-二氯苯基硼酸(252mg,1.32mmol)反应，得到标题化合物(65mg,52.5％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(br,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.74-7.85(m,3H),7.67(t,J＝2.0Hz,1H),3.31(m,与H₂O重叠),1.60(m,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝375/377(M+H)。HPLC 2.52min。

实施例14：4-氨基-8-(3,5-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法B，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(200mg,0.65mmol)、3,5-二氟苯基硼酸(300mg,1.90mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(24mg,0.034mmol)反应，得到标题化合物(200mg,89.7％得率)，为灰白色固体。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.92(dd,J＝8.1,Hz,J’＝1.4Hz,1H),7.67-7.82(m,2H),7.22(m,2H),6.88(m,1H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),1.68(m,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝343(M+H)。HPLC2.14min。

实施例15：4-氨基-8-(5-氮杂环丁烷-1-基羰基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法D，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.28mmol)和3-三甲基锡基-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-吡啶(182mg,of80％,0.45mmol)反应，得到标题化合物(48mg,44.0％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),8.89(s,1H),8.51(br,1H),8.40(s,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.72-7.88(m,2H),4.46(br,2H),4.28(br,2H),3.48(q,J＝6.7Hz,2H),2.40(m,J-7.8Hz,2H),1.69(m,J＝7.3Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝391(M+H)。HPLC 1.74min。

试剂3-三甲基锡基-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-吡啶通过下述方法来合成：

在0℃在氮气下向搅拌的5-溴烟酸(1.0g,4.95mmol)的15mL无水二氯甲烷混悬液中加入草酰氯(817mg,6.44mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后缓慢地加入三乙胺(1.25g,12.38mmol)，再在0℃加入氮杂环丁烷(565mg,9.90mmol)。将反应混合物温热至环境温度，并且再搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水淬灭，用10％碳酸钾水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂至干。残余物通过快速色谱法来纯化(使用梯度的甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色液体，为3-溴-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-吡啶(846mg,70.9％得率)。随后在环境温度在氮气下向搅拌的3-溴-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-吡啶(600mg,2.50mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(240mg,0.21mmol)的40mL二甲苯溶液中加入六甲基二锡(1.58g,4.50mmol)。将反应混合物加热至150℃过夜。反应混合物用硅藻土过滤，然后对滤液进行真空处理至干。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤2次，用MgSO₄干燥，然后蒸发溶剂。沉淀物通过快速色谱法来纯化(使用梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黄色固体，为3-三甲基锡基-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-吡啶(846mg,83.0％得率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.65-8.70(m,2H),8.04(t,J＝1.9Hz,1H),4.31(t,J＝7.63Hz,2H),4.00-4.10(m,与H₂O重叠),2.27(m,J＝6.2Hz,2H)。MS APCI,m/z＝323/325/327(M+H)。HPLC 1.61min。

实施例16：4-氨基-8-(2,3-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2,3-二甲氧基苯基硼酸(148mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(106mg,89.5％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.89(d,J＝8.1,Hz,1H),7.78(dd,J＝7.1Hz,J’＝1.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(m,2H),3.92(s,3H),3.53(s,3H),3.45(q,J＝6.7Hz,2H),1.65(m,J＝7.2Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝367(M+H)。HPLC 1.86min。

实施例17：4-氨基-8-(4-二甲氨基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和4-二甲氨基苯基硼酸(160mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(105mg,93.0％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.61(br,1H),7.58-7.85(m,5H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),3.02(s,6H),1.67(m,J＝7.3Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝350(M+H)。HPLC 2.67min。

实施例18：4-氨基-8-(3-甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(147mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(69mg,64.2％得率)，为灰白色晶体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.58(br,1H),7.87(dd,J＝8.3Hz,J’＝1.4Hz,1H),7.81(dd,J＝7.1Hz,J’＝1.4Hz,1H),7.72(t,J＝8.1Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.35(m,与CHCl₃重叠),6.98(dd,J＝8.1Hz,J’＝1.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),1.67(m,J＝7.3Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝337(M+H)。HPLC 1.89min。

实施例19：4-氨基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(148mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(91mg,77.7％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.58(br,1H),7.76-7.88(m,2H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(m,与CHCl₃重叠),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.02(d,J-8.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),1.68(m,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝367(M+H)。HPLC 1.78min。

实施例20：4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法B，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(13.0g,42.1mmol)、2,5-二甲氧基苯基硼酸(15.4g,84.6mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(886mg,1.3mmol)反应，得到标题化合物(13.51g,87.7％得率)，为灰白色针状物。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.59(br,1H),7.89(dd,J＝7.8Hz,J’＝1.9Hz,1H),7.65-7.77(m,2H),6.85-7.20(m,3H),3.79(s,3H),3.64(s,3H),3.35-3.55(m,与H₂O重叠),1.64(m,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝367(M+H)。HPLC 1.72min。

实施例21：4-氨基-8-(3,5-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二氧杂硼杂环戊烷(256mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(110mg,93.9％得率)，为灰白色固体。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.57(br,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(dd,J＝7.2Hz,J’＝1.3Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,3H),3.83(s,6H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),1.67(m,J＝7.3Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝367(M+H)。HPLC 1.98min。

实施例22：4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2,4-二甲氧基苯基硼酸(148mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(88mg,75.1％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.57(br,1H),7.84(dd,J＝8.2Hz,J’＝1.4Hz,1H),7.75(dd,J＝7.1Hz,J’＝1.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(m,与CHCl₃重叠),6.58-6.60(m,2H),3.87(s,3H),3.69(s,3H),3.45(q,6.7Hz,2H),1.65(m,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝367(M+H)。HPLC 1.94min。

实施例23：4-氨基-8-(2-氟-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法E，使4-氨基-8-三甲基锡基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(170mg,90％纯度,0.37mmol)和3-溴-2-氟-吡啶(195mg,1.11mmol)反应，得到标题化合物(45mg,37.7％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(br,1H),8.52(dd,J＝8.4Hz,J’＝1.2Hz,1H),8.33(m,1H),8.11(m,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(m,1H),3.20-3.35(m,与H₂O重叠),1.58(m,J＝7.2Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝326(M+H)。HPLC 1.74min。

实施例24：4-氨基-8-(2,3-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2,3-二氟苯基硼酸(153mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(63mg,57.6％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.95(dd,J＝8.0Hz,J’＝1.7Hz,1H),7.70-7.85(m,2H),7.15-7.30(m,与CHCl₃重叠),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),1.66(m,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝343(M+H)。HPLC 2.08min。

实施例25：4-氨基-8-(2,3-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2,3-二氯苯基硼酸(185mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(99.8mg,83.1％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(br,1H),7.96(dd,J＝7.6Hz,J’＝2.1Hz,1H),7.66-7.78(m,2H),7.53(dd,J＝6.3Hz,J’＝3.3Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),3.45(q,J＝6.7Hz,2H),1.64(m,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝375/377(M+H)。HPLC 2.19min。

实施例26：4-氨基-N-丙基-8-(6-喹啉基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(247mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(105mg,91.9％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.96(dd,J＝4.2Hz,J’＝1.7Hz,1H),8.56(br,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.05-8.15(m,2H),7.88-7.96(m,2H),7.78(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2Hz,J’＝4.2Hz,1H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),1.67(m,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝358(M+H)。HPLC 1.47min。

实施例27：4-氨基-N-丙基-8-(3-喹啉基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和3-喹啉硼酸(168mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(93mg,80.5％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.50-8.60(m,2H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.88-7.98(m,3H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(m,1H),7.59(m,1H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),1.68(m,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝358(M+H)。HPLC 1.88min。

实施例28：4-氨基-8-(2-萘基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2-萘硼酸(167mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(99mg,86.9％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.58(br,1H),8.11(s,1H),7.83-7.99(m,6H),7.76(dd,J＝8.0Hz,J’＝7.1Hz,1H),7.46-7.55(m,2H),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),1.66(m,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝357(M+H)。HPLC 2.11min。

实施例29：4-氨基-8-(1H-吲哚-5-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和5-吲哚基硼酸(156mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(105mg,95.1％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.60(br,1H),8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝7,7Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.61(s,1H),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),1.66(m,J＝7.2Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝346(M+H)。HPLC 1.88min。

实施例30：4-氨基-8-(4-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

在85℃在氮气下向搅拌的4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(1.00g,2.81mmol)、碳酸氢钠(473mg,5.62mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(974mg,0.84mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(180mL)/水(30mL)溶液中逐滴加入4-甲氧基-吡啶-3-硼酸的水溶液(25mg/mL)，保持内部温度为80℃-85℃。反应通过HPLC来监测，直到反应完成。完成后，施用2.42当量的4-甲氧基-吡啶-3-硼酸(1.16g,6.80mmol)。反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，用水洗涤2次，用MgSO₄干燥，然后蒸发溶剂。残余物通过快速色谱法来纯化(使用梯度的甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色固体。在二氯甲烷/甲醇(2/1)中对上述黄色固体进行结晶，得到灰白色针状晶体，为标题化合物(570mg,60.2％得率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝5.8Hz,1H),8.53(br,1H),5.11(m,6H),8.46(s,1H),7.94(t,J＝4.9Hz,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,2H),6.96(d,J＝5.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.45(q,J＝6.7Hz,2H),1.66(m,与H₂O重叠),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝338(M+H)。HPLC 1.28min。

实施例31：4-氨基-8-(3-二甲氨基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和3-二甲氨基苯基硼酸(160mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(99mg,88.6％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.60(br,1H),7.83(m,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(m,1H),6.82(dd,J＝8.3Hz,J’＝2.3Hz,1H),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),2.99(s,6H),1.67(m,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝350(M+H)。HPLC 1.60min。

实施例32：4-氨基-N-丙基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(206mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(116mg,91.5％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(br,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(dd,J＝7.2Hz,J’＝1.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),6.87(s,2H),3.92(s,3H),3.90(s,6H),3.47(q,J＝6.5Hz,2H),1.68(m,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝397(M+H)。HPLC 1.83min。

实施例33：4-氨基-8-(2,4-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2,4-二氟苯基硼酸(202mg,1.28mmol)反应，得到标题化合物(101mg,92.3％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.92(dd,J＝8.0Hz,J’＝1.7Hz,1H),7.70-7.80(m,2H),7.49(m,1H),6.90-7.05(m,2H),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),1.66(m,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝343(M+H)。HPLC 1.84min。

实施例34：4-氨基-8-(3,4-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和3,4-二氟苯基硼酸(202mg,1.28mmol)反应，得到标题化合物(108mg,98.7％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.89(dd,J＝7.9Hz,J’＝1.9Hz,1H),7.68-7.80(m,2H),7.48-7.59(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.23-7.33(m,与CHCl₃重叠),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),1.68(m,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝343(M+H)。HPLC 2.01min。

实施例35：4-氨基-N-丙基-8-(2,3,4-三甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(106mg,0.34mmol)和2,3,4-三甲氧基苯基硼酸(206mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(124mg,92.1％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(br,1H),7.88(dd,J＝8.2Hz,J’＝1.5Hz,1H),7.76d,J＝6.3Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.62(s,3H),3.45(q,J＝6.7Hz,2H),1.65(m,J＝7.2Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝397(M+H)。HPLC 1.70min。

实施例36：4-氨基-8-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2-甲氧基-吡啶基-3-硼酸(148mg,0.97mmol)反应，得到标题化合物(92mg,85.3％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.53(br,1H),8.26(dd,J＝5.0Hz,J’＝1.9Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1Hz,J’＝1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝7.1Hz,J’＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝7.3Hz,J’＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝6.8Hz,J’＝5.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.45(q,J＝6.7Hz,2H),1.66(m,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝338(M+H)。HPLC 1.49min。

实施例37：4-氨基-8-(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2,6-二甲氧基-吡啶基-3-硼酸(120mg,0.64mmol)反应，得到标题化合物(110mg,92.6％得率)，为浅黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.85(dd,J＝8.3Hz,J’＝1.4Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.73(m,2H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),3.45(q,J＝6.7Hz,2H),1.66(m,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝368(M+H)。HPLC 1.77min。

实施例38：4-氨基-8-(2,5-二甲基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法B，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(250mg,0.702mmol)和2,5-二甲基苯基硼酸(150mg,1.00mmol)反应，得到标题化合物(195mg,83％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.87(m,1H),7.75-7.64(m,2H),7.23-7.07(m,3H),3.44(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),2.35(s,3H),2.01(s,3H),1.64(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝335 HPLC 1.98min。

实施例39:3-[4-氨基-3-(丙基氨甲酰基)噌啉-8-基]苯甲酸盐酸盐

使用方法B，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.421mmol)和3-(二羟基硼基)苯甲酸(77mg,0.464mmol)反应，得到标题化合物(117mg,79％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.58-8.52(m,1H),8.30-8.22(m,2H),8.07-7.92(m,2H),7.86-7.73(m,2H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.67(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝351(M+H)。HPLC 1.65min。

实施例40：4-氨基-8-(3-氮杂环丁烷-1-基羰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

在环境温度在氩气下向搅拌的3-[4-氨基-3-(丙基氨甲酰基)噌啉-8-基]苯甲酸(67mg,0.191mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入氮杂环丁烷(16.4mg,0.287mmol)、N-甲基吗啉(29mg,0.287mmol)、1-羟基苯并三唑(44mg,0.287mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(55mg,0.287mmol)。将混合物在环境温度搅拌19小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。来自有机萃取液的残余物通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度极性增加的乙酸乙酯的己烷溶液来洗脱)，得到标题化合物(61mg,82％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),8.03-7.64(m,6H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),4.38(br,2H),4.25(br,2H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),2.34(明显的五重峰,J＝7.5Hz,2H),1.67(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝390(M+H)。HPLC 1.70min。

实施例41：4-氨基-N-丙基-8-吡嗪-2-基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法C，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.500mmol)和2-(三丁基锡基)吡嗪(219mg,0.600mmol)反应，得到标题化合物(70mg,45％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.41(m,1H),8.74(m,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.54(br,1H),8.22(m,1H),7.99(m,1H),7.85-7.78(m,1H),3.48(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.69(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝309(M+H)。HPLC 1.49min。

实施例42：4-氨基-N-丙基-8-(3-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(200mg,0.647mmol)和吡啶-3-基硼酸(160mg,1.301mmol)反应，得到标题化合物(153mg,74％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.89(m,1H),8.68(m,1H),8.54(br,1H),8.13(m,1H),7.93(m,1H),7.85-7.73(m,2H),7.44(m,1H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.68(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝308(M+H)。HPLC 1.46min。

实施例43：4-氨基-8-(3-甲磺酰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(200mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(155mg,83％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.51(br,1H),8.21(m,1H),8.11-7.67(m,6H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),3.12(s,3H),1.67(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝385(M+H)。HPLC 1.75min。

实施例44：4-氨基-8-(3-氰基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和3-氰基苯基硼酸(147mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(138mg,86％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),8.06-7.89(m,3H),7.85-7.69(m,3H),7.65-7.57(m,1H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.68(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝332(M+H)。HPLC 1.93min。

实施例45：4-氨基-N-丙基-8-(2-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法C，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.500mmol)和2-(三丁基锡基)吡啶(220mg,0.600mmol)反应，得到标题化合物(60mg,39％得率)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.79(m,1H),8.52(br,1H),8.26-8.21(m,1H),8.14-8.09(m,1H),8.05-7.98(m,1H),7.88-7.75(m,2H),7.34(m,1H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.68(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝308(M+H)。HPLC 1.53min。

实施例46：4-氨基-8-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸(258mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(200mg,94％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.50(br,1H),8.13(s,2H),7.99-7.93(m,2H),7.84-7.73(m,2H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.68(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝443(M+H)。HPLC 2.85min。

实施例47：4-氨基-N-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(194mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(35mg,25％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(br,1H),9.20(宽三重峰,1H),8.48(br,2H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝6.6Hz,1H),7.70(m,1H),3.32(m,2H),1.62(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝297(M+H)。HPLC 1.43min。

实施例48：4-氨基-8-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)苯基硼酸(224mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(85mg,44％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.51(br,1H),7.98(m,1H),7.81-7.63(m,5H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝409(M+H)。HPLC 2.46min。

实施例49：4-氨基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-甲氧基-5-甲基-苯基硼酸(166mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(141mg,83％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(br,1H),7.88-7.82(m,1H),7.76-7.65(m,2H),7.22-7.12(m,2H),6.93(m,1H),3.67(s,3H),3.45(明显的q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝351(M+H)。HPLC 1.96min。

实施例50：4-氨基-N-丙基-8-[2-(三氟甲基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-三氟甲基-苯基硼酸(190mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(115mg,64％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.50(br,1H),7.93(m,1H),7.82(m,1H),7.71(m,1H),7.66-7.50(m,2H),7.41(m,1h),3.43(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.63(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝375(M+H)。HPLC 2.05min。

实施例51：4-氨基-8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-甲氧基-5-氯-苯基硼酸(186mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(137mg,77％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),7.89(m,1H),7.71(m,2H),7.40-7.29(m,2H),6.95(m,1H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝371(M+H)。HPLC 2.00min。

实施例52：4-氨基-N-丙基-8-(4-吡啶基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法C，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.500mmol)和4-(三丁基锡基)吡啶(220mg,0.600mmol)反应，得到标题化合物(47mg,30％得率)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.75(m,2H),8.54(br,1H),7.95(m,1H),7.86-7.72(m,2H),7.66(m,2H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.68(m,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝308(M+H)。HPLC1.47min。

实施例53：4-氨基-8-(2,5-二氯苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2,5-二氯-苯基硼酸(190mg,1.00mmol)反应，得到标题化合物(85mg,47％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(br,1H),7.99-7.91(m,1H),7.78-7.67(m,2H),7.48-7.31(m,3H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝375(M+H)。HPLC 2.24min。

实施例54：4-氨基-8-(2,5-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2,5-二氟-苯基硼酸(160mg,1.00mmol)反应，得到标题化合物(116mg,70％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),7.97-7.91(m,1H),7.83-7.69(m,2H),7.27-7.05(m,3H),3.46(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.74-1.59(m,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝343(M+H)。HPLC2.01min。

实施例55：4-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(212mg,1.020mmol)反应，得到标题化合物(123mg,82％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),8.50(s,1H),8.05(s,1H),8.02-7.95(m,1H),7.75-.60(m,2H),4.01(s,3H),3.49(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.71(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝311(M+H)。HPLC 1.56min。

实施例56：4-氨基-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(170mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(99mg,57％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.93(m,1H),7.83-7.69(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.10-7.00(m,2H),3.93(s,3H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝355(M+H)。HPLC 1.74min。

实施例57：4-氨基-8-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(200mg,0.647mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(288mg,1.297mmol)反应，得到标题化合物(45mg,21％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),7.95(m,1H),7.80-7.68(m,2H),6.25(s,1H),3.68(s,3H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),2.35(s,3H),1.67(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝325(M+H)。HPLC 1.55min。

1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

所述前体按照A.V.Ivanchatchenko在Journal of Heterocyclic Chemistry(2004)vol.41p.931中所描述的方法来制备。

实施例58：4-氨基-8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(208mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(148mg,78％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(br,1H),7.97(m,1H),7.83-7.67(m,4H),7.32(m,1H),3.46(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.66(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝393(M+H)。HPLC 2.30min。

实施例59：4-氨基-8-(2-氟-5-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-氟-5-甲基-苯基硼酸(154mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(127mg,77％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(br,1H),7.91(m,1H),7.81-7.68(m,2H),7.28(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.05(m,1H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝339(M+H)。HPLC 1.86min。

实施例60：4-氨基-8-(2-氟-4-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-氟-4-甲基-苯基硼酸(154mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(141mg,86％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(br,1H),7.91(m,1H),7.81-7.69(m,2H),7.28(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.13-7.04(m,1H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝339(M+H)。HPLC 1.86min。

实施例61：4-氨基-8-(5-氟-2-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和5-氟-2-甲基-苯基硼酸(154mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(142mg,86％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.53(br,1H),7.91(m,1H),7.77-7.63(m,2H),7.26(m,1H),7.07-6.97(m,2H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),2.01(s,3H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝339(M+H)。HPLC 1.77min。

实施例62：4-氨基-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和4-氟-2-甲氧基-苯基硼酸(170mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(143mg,83％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.87(m,1H),7.74-7.67(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.83-6.72(m,2H),3.69(s,3H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,3H,J＝7.0Hz)。MS APCI,m/z＝355(M+H)。HPLC 1.66min。

实施例63：4-氨基-8-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和3-氟-4-甲氧基-苯基硼酸(170mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(135mg,78％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.57(br,1H),7.88-7.66(m,3H),7.52-7.41(m,2H),7.10(m,1H),3.96(s,3H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.67(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MSAPCI,m/z＝355(M+H)。HPLC 1.76min。

实施例64：4-氨基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-氟-6-甲氧基-苯基硼酸(170mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(73mg,42％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),7.93(m,1H),7.78-7.69(m,2H),7.42-7.31(m,1H),6.89-6.80(m,2H),3.70(s,3H),3.44(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.64(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝355(M+H)。HPLC 1.68min。

实施例64A：大规模合成4-氨基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺

配备有回流冷凝器、机械搅拌器和250mL加料漏斗的2L三颈烧瓶在氩气下在环境温度装有4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(36.80g,119.09mmol)、2-氟-6-甲氧基-苯基硼酸(60.70g,357.06mmol)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(7.40g,9.06mmol)。进行温和的真空处理，然后装置用氩气回充2次。加入四氢呋喃(515mL,无水)和异丙醇(147mL,无水)，然后将所得到的红色混悬液在室温搅拌15分钟。通过加料漏斗迅速地加入碳酸钠(57.0g,537.7mmol)的水(220mL)溶液，然后立即将所得到的混合物置于预热的80℃油浴中。回流(观察到的内部温度为65℃)90分钟后，将反应混合物冷却至室温，然后过滤经过支撑在垂熔玻璃漏斗上的硅藻土床(用Norite脱色碳(30g)加盖)。残余的盐和滤饼用4:1(v/v)THF:异丙醇洗涤，直到在洗脱液中通过TLC(硅胶,1:1(v/v)己烷:乙酸乙酯,UV检测,R_f＝0.25)再也检测不到任何物质。将暗红色溶液减压浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯(250mL)稀释。分离有机相，然后水相用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。使残余物通过垂熔玻璃上的小硅胶垫，用乙酸乙酯洗涤，直到在洗脱液中再也检测不到任何物质。对溶液进行蒸发，得到粗产物，为泡沫状红褐色固体。此物质通过硅胶快速色谱法来纯化(使用梯度为40-50％的乙酸乙酯的己烷溶液)。将含有产物的馏分合并，然后蒸发。残余物在二氯甲烷中通过在室温加入己烷而沉淀出来。在热的1:1(v/v)乙醇:水中对上述物质进行重结晶，得到标题化合物，为灰白色晶体(32.78g,78％得率)。通过对来自结晶液体的残余物进行酸碱萃取操作而分离到额外的标题化合物(4.30g,10％得率)。¹H NMR(500.3MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),7.90(dd,J＝8,1Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.37-7.31(m,1H),6.86-6.80(m,2H),3.69(s,3H),3.44(qd,J＝7,1Hz,2H),1.64(明显的六重峰,J＝7Hz,2H),0.99(t,J＝7Hz,3H)。就所报道的在30℃记录的质子NMR谱而言，4-氨基质子由于严重变宽以致并到基线中而没有观察到。这些质子可以通过在-20℃记录波谱来清楚地观察到。HRMS(C₁₉H₁₉FN₄O₂)计算值＝355.1570,观察值＝355.1531。HPLC 1.68min。

发现可利用超临界流体色谱法来将标题化合物分离成两种阻转异构体。一般来说，在用甲醇改良的超临界CO₂中，这些阻转异构体是稳定的，因此可在手性支持剂上分离。然而，特别是在水性介质和酸性水性介质中极大地促进了这些阻转异构体的相互转化。

4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

按照美国专利4,886,800实施例35a中所描述的方法来制备。

实施例65：4-氨基-8-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和2-氟-5-甲氧基-苯基硼酸(170mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(142mg,83％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(br,1H),7.92(m,1H),7.82-7.69(m,2H),7.12(m,1H),7.02-6.89(m,2H),3.81(s,3H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.66(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝355(M+H)。HPLC 1.78min。

实施例66：4-氨基-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和5-氟-2-甲氧基-苯基硼酸(170mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(140mg,81％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),7.89(m,1H),7.75-7.67(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.99-6.92(m,1H),3.67(s,3H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝355(M+H)。HPLC 1.67min。

实施例67：4-氨基-8-(4-甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法F，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.50mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(303mg,2.00mmol)反应(回流14小时)，得到标题化合物(118mg,70％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.58(bm,1H),7.69-7.83(m,3H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.45(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝337(M+H)。HPLC 1.71min。

实施例68：4-氨基-8-(4-氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法F，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.50mmol)和4-氟苯基硼酸(280mg,2.00mmol)反应(回流24小时)，得到标题化合物(76mg,47％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃))δ8.56(bm,1H),7.86(dd,J＝7.7Hz,1H),7.65-7.80(m,4H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),3.45(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.67(明显的六重峰,J＝7.4Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝325(M+H)。HPLC 1.74min。

实施例69：4-氨基-N-丙基-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺

使用方法F，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.42mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(347mg,1.68mmol)反应(回流16小时)，得到标题化合物(119mg,73％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(bs,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.71-7.82(m,4H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),3.45(明显的q,J＝6.8Hz,2H),1.67(明显的六重峰,J＝7.3Hz,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝391(M+H)。HPLC 2.21min。

实施例70：4-氨基-N-丙基-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]-噌啉-3-羧酰胺

使用方法F，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.42mmol)和3-三氟甲氧基苯基硼酸(347mg,1.68mmol)反应(回流16小时)，得到标题化合物(94mg,57％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(bs,1H),7.90(d,J＝8.3,1H),7.71-7.81(m,2H),7.67(d,J＝7.9,1H),7.49-7.57(m,2H),7.28(m,1H),3.47(明显的q,J＝6.7Hz,2H),1.67(明显的六重峰,J＝7.3Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝391(M+H)。HPLC 2.20min。

实施例71：4-氨基-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.49mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(153mg,1.00mmol)反应，得到标题化合物(117mg,72％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(bs,1H),8.43(d,J＝1.65Hz,1H),8.05(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.71-7.81(m,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.46(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.67(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝338(M+H)。HPLC 1.73min。

实施例72：4-氨基-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(125mg,0.40mmol)和(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)硼酸(144mg,0.80mmol)反应，得到标题化合物(121mg,82％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.57(bs,1H),7.66-7.85(m,3H),7.32(s,2H),3.78(s,3H),3.46(明显的q,J＝6.6Hz,2H),2.36(s,6H),1.67(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。MSAPCI,m/z＝365(M+H)。HPLC 2.08min。

实施例73：4-氨基-8-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(125mg,0.40mmol)和(4-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸(133mg,0.80mmol)反应，得到标题化合物(105mg,75％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.59(bs,1H),7.76-7.82(m,2H),7.67-7.72(m,1H),7.53(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.46(m,1H),6.96(d,J＝8.2,1H),3.89(s,3H),3.46(明显的q,J＝6.7Hz,2H),2.30(s,3H),1.67(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝351(M+H)。HPLC 1.88min。

实施例74：4-氨基-8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(125mg,0.40mmol)和(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(136mg,0.80mmol)反应，得到标题化合物(93mg,66％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(bs,1H),7.88(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.69-7.77(m,2H),7.43(t,J＝8.3Hz,1H),6.76-6.86(m,2H),3.86(s,3H),3.45(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝355(M+H)。HPLC 1.79min。

实施例75：4-氨基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺

使用方法C，使4-氨基-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.500mmol)和2-甲基-5-(三甲基锡基)吡啶(270mg,1.058mmol)反应，得到标题化合物(123mg,76％得率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.75(bs,1H),8.55(br,1H),8.03(m,1H),7.910(m,1H),7.84-7.70(m,2H),7.30(m,1H),3.47(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.67(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝322(M+H)。HPLC 1.41min。

2-甲基-5-(三甲基锡基)吡啶

按照Li et.al.,J.Med.Chem.,1996,39,1846-1856所描述的方法来制备。

实施例76：4-氨基-8-(4-甲基吡啶-3-基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和(4-甲基吡啶-3-基)硼酸(274mg,2.000mmol)反应，得到标题化合物(134mg,86％得率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.59-8.45(m,3H),7.98-7.92(m,1H),7.80-7.66(m,2H),7.27(m,1H),3.44(m,2H),2.11(s,3H),1.65(m,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝322(M+H)。HPLC 1.27min。

实施例77：4-氨基-8-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N-丙基噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.485mmol)和5-甲氧基-2-甲基-苯基硼酸(125mg,1.000mmol)反应，得到标题化合物(125mg,73％得率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.88(m,1H),7.76-7.64(m,2H),7.21(m,1H),6.92-6.81(m,2H),3.79(s,3H),3.45(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.97(s,3H),1.65(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝351(M+H)。HPLC 1.77min。

实施例78：4-氨基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺

制备化合物78的合成方案：

配备有机械搅拌器的2L三颈烧瓶装有4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基噌啉-3-羧酰胺(40.5g,108.2mmol)、DME(700mL,无水)和乙醇(200mL,无水)。将通氮气管(nitrogen dispersion tube)插入混悬液中，并且对混合物进行搅拌，直至得到溶液。加入水(300mL)和PdCl₂(PPh₃)₂(7.6g,10mol％)。5分钟后，先后加入2,4-二甲氧基苯基硼酸(39.4g,216.5mmol)和碳酸铯(70.3g,216.5mmol)。使氮气鼓泡经过混悬液，持续5分钟。将混合物加热至约80℃。当回流开始时，加入额外的7:3:2 DME:H₂O:EtOH(340mL)。使反应混合物回流18小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(1.5L)稀释，随后用水(3×500mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层与40g DARCO一起搅拌1小时，用硫酸钠干燥，然后用硅藻土过滤。固体用5％甲醇的氯仿溶液(3×200mL)洗涤，然后将滤液浓缩成深色的半固体。将其吸收在200mL 1％甲醇的氯仿溶液中，然后温热以使上述物质溶解。将溶液分成两份。每份都用Whatman带凹槽的滤纸(fluted filter paper)过滤到330g硅胶柱上，然后使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液来洗脱。(注意：一些固体催化剂似乎借助滤纸来除去)。将来自各硅胶柱的最纯馏分合并在5-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液中。将溶液浓缩至约200mL，用己烷(200mL)稀释，然后在室温放置过夜。所得到的固体通过过滤来分离，用乙醚洗涤(3次)，然后在室温真空干燥，得到所期望的产物(26.4g,63％)。¹H NMR(500.333MHz,CDCl₃)δ8.51(bs,1H),7.86(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝9.2,1H),6.66(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.71(s,3H),3.44(q,J＝6.7Hz,2H),1.64(六重峰,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MSAPCI,m/z＝385(M+H)。HPLC 2.61min。

4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

在N₂下历时20分钟向配备有机械搅拌器的装有(2E)-2-氰基-2-[(3-氟-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺(43.9g,117mmol)的无水甲苯(Aldrich,600mL)溶液的1L三颈烧瓶中分批加入氯化铝(Aldrich,46.8g,352mmol)。将混合物加热至60℃，同时剧烈搅拌2小时，然后冷却至约15℃。小心地加入乙酸乙酯(30mL)，同时保持内部温度为20-25℃。然后加入额外的乙酸乙酯(900mL)，再小心地加入罗谢尔盐(饱和酒石酸钾钠水溶液,500mL)。加入最初的50mL后，温度从20℃升高至36℃。对反应混合物进行加热，同时在60℃搅拌30分钟。水层含有稠密的白色沉淀物，有机层缓慢地溶解上述呈褐色的黄色固体。(注意：如果非白色(褐色/黄色)固体仍然存在于水层/有机层界面，则重复进行热萃取)。将混合物置于分液漏斗中，然后除去水层。有机层用罗谢尔盐(500mL)洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到38g略粗的产物(86.5％)。如果需要，通过与乙酸乙酯/己烷一起研磨来进一步纯化。在乙酸乙酯中进行重结晶，得到分析纯的样品。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(br,1H),7.84(dd,J＝5.3,9.2Hz,1H),7.39(dd,J＝7.0,9.2Hz,1H),3.47(明显的q,J＝7.0Hz,2H),1.68(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝375(M+H)。HPLC 2.13min。

(2E)-2-氰基-2-[(3-氟-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺

使用美国专利4,886,800实施例89b中所概述的方法，用3-氟-2-碘苯胺盐酸盐(8.8g,32.5mmol)替代2-碘苯胺，得到标题化合物(2E)-2-氰基-2-[(3-氟-2-碘苯基)肼叉]-N-丙基乙酰胺，为浅褐色固体(8.5g,70％得率)。在乙酸乙酯中进行重结晶，得到分析纯的样品，为黄色结晶固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ14.39,(s,1H),8.67(bm,1H),7.45(m,1H),7.32(m,1H),7.03(m,1H),3.1(明显的q,J＝6.6Hz,2H),1.53(明显的六重峰,J＝7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。

3-氟-2-碘苯胺盐酸盐

向配备有机械搅拌器的1L三颈圆底烧瓶中加入3-氟-2-碘硝基苯(3BMedical,47.7g,179mmol)和500mL无水乙醇。向上述搅拌的溶液中加入铁粉(325目,Aldrich,30g,537mmol)，再逐滴加入浓HCl(30mL,360mmol)。在加料过程中，内部温度由23℃升高至约60℃。给烧瓶配备加热套，然后加热，同时剧烈搅拌90分钟。冷却至室温后，先后加入1N Na₂CO₃(300mL)和EtOAc(200mL)。将混合物搅拌30分钟，然后用硅藻土垫过滤。硅藻土用EtOAc(3×150mL)洗涤。将滤液置于分液漏斗中，然后除去水层。对有机层进行减压浓缩，使体积减小至约200mL，置于分液漏斗中，用EtOAc(400mL)稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩至干。将粗产物吸收在乙醚(300mL)中，然后使用2M HCl/乙醚(Aldrich)来酸化至pH为1。1小时后，黄褐色固体通过过滤来分离(39.2g,80％)。上述水层用乙醚(300mL)萃取，用硫酸钠干燥，与第一批滤液合并，酸化至pH为1，然后如上分离，得到额外的黄褐色固体(9.0g,18％)，总得率为98％。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.06(m,1H),6.58(m,1H),6.39(m,1H),5.73(bm,1H)。MS APCI,m/z＝238(M+H)。HPLC 2.19min。

发现标题化合物可在室温在某些有机溶剂(例如25-35％甲醇)中形成可分离的阻转异构体。可以利用手性LC来分离标题化合物的两种阻转异构体。然而，这些异构体可在中性或酸性水溶液中迅速地外消旋化。

实施例79：4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺

按照方法A由4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基噌啉-3-羧酰胺(200mg,0.535mmol)和2,5-二甲氧基苯基硼酸(194mg,1.07mmol)制备标题化合物。将得自色谱法的灰白色固体浆化在乙醚中，过滤，然后在室温真空干燥，得到所期望的产物(147mg,71％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.50(t,J＝4.7Hz,1H),7.89(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.52(t,J＝8.8Hz,1H),6.98(m,2H),6.91(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.67(s,3H),3.44(q,J＝6.7Hz,2H),1.64(六重峰,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝385(M+H)。HPLC 2.62min。

实施例80：4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-氟-N-丙基噌啉-3-羧酰胺

按照方法B由4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基噌啉-3-羧酰胺(220mg,58.8mmol)和2,4-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(312mg,1.62mmol)制备标题化合物，得到白色固体(123mg,54％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.47(t,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.93(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),7.53(dd,J＝9.2,8.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.94(s,3H),3.45(q,J＝6.7Hz,2H),1.66(六重峰,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝387(M+H)。HPLC 1.87min。

实施例81：4-氨基-N-乙基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

按照方法A，不同的是，使用二氯甲烷而不是乙酸乙酯来进行萃取并且快速柱用梯度为10-60％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，由4-氨基-8-溴-N-乙基-噌啉-3-羧酰胺(70.0mg,0.237mmol)和4-甲氧基-3-吡啶硼酸(153.0mg,0.3439mmol)制备标题化合物。然后在氯仿(含有几滴甲醇)和己烷中对浓缩的产物进行重结晶，得到标题化合物，为黄色固体(19.6mg,26％得率)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝5.7Hz,1H),8.52-8.43(bm,1H),8.46(s,1H),7.92(明显的五重峰,J＝4.0Hz,1H),7.74(dd,J＝4.9,0.9Hz,2H),6.96(d,J＝5.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.53(dq,J＝5.8,7.3,Hz,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝324(M+H)。HPLC 1.42min。

实施例82：4-氨基-N-丁基-8-(2,5-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

按照方法A由4-氨基-8-溴-N-丁基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.31mmol)和2,5-二甲氧基苯基硼酸(112.6mg,0.62mmol)制备标题化合物，得到白色固体(96.3mg,82％)。¹H NMR 300.132MHz,CDCl₃)δ8.54(t,J＝4.7Hz,1H),7.86(dd,J＝7.6,2.2Hz,1H),6.96(t,J＝3.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),3.79(s,3H),3.64(s,3H),3.48(q,J＝6.6Hz,2H),1.61(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.43(六重峰,J＝7.3Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝381.2(M+H)。HPLC 2.83min。

实施例83：4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-乙基噌啉-3-羧酰胺

按照方法A由4-氨基-8-溴-N-乙基-噌啉-3-羧酰胺(100.0mg,0.339mmol)和2,5-二甲氧基苯基硼酸(123.3mg,0.678mmol)制备标题化合物。色谱法得到的固体用乙醚洗涤，然后在40℃干燥过夜，得到标题化合物，为绒状白色固体(64.4mg,54％得率)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.51(bt,J＝5.2Hz,1H),7.86(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),6.97-6.91(m,3H),3.79(s,3H),3.64(s,3H),3.52(dq,J＝5.7,7.3Hz,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝353(M+H)。HPLC 2.41min。

实施例84：4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-N-甲基噌啉-3-羧酰胺

按照方法B，不同的是，使用碳酸钾作为碱并且使用四氢呋喃:乙醇:水(1:1:1)作为溶剂系统，由4-氨基-8-溴-N-甲基-噌啉-3-羧酰胺(20.0g,63.1mmol)和2,5-二甲氧基苯基硼酸(22.3g,122.4mmol)制备标题化合物。对反应混合物进行过滤，然后将黄色固体浆化在10％甲醇的氯仿溶液中，随后过滤。将合并的滤液浓缩成固体，浆化在热的乙酸乙酯中，然后过滤。合并的固体在硅胶上进一步纯化(使用5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂)。在回流的乙酸乙酯中进行最后的结晶，然后在45℃进行高真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(12.65g,59％)。¹H NMR(500.333MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.03(d,J＝9.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.87(d,J＝3.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.55(s,3H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H)。HPLC 2.23min。MP＝279.1-279.8。

实施例85：4-氨基-N-丁基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噌啉-3-羧酰胺

按照方法B由4-氨基-8-溴-N-丁基-噌啉-3-羧酰胺(200.0mg,0.62mmol)和2,4-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(987.9mg,3.72mmol)制备标题化合物，得到白色固体(162.1mg,69％)。¹HNMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.49(t,J＝5.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.90(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H),7.77-7.69(m,3H),4.07(s,3H),3.93(s,3H),3.50(q,J＝6.6Hz,2H),1.63(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.44(六重峰,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝383.1(M+H)。HPLC 2.52min。

实施例86：4-氨基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-乙基噌啉-3-羧酰胺

按照方法B，不同的是，将反应混合物在90℃加热以使起始原料完全溶解，由4-氨基-8-溴-N-乙基-噌啉-3-羧酰胺(200.0mg,0.678mmol)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(363.1mg,1.362mmol)制备标题化合物。4小时后，加入额外的2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(363.1mg,1.362mmol)，然后使反应混合物回流过夜。为了使反应完全，需要第三次加入2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(363.1mg,1.362mmol)以及额外的5mol％四(三苯基膦)钯(0)。然后如方法B中所描述的那样来处理反应混合物，使用二氯甲烷而不是乙酸乙酯来进行萃取，在氯仿/己烷中对得自快速柱的物质进行结晶，得到标题化合物，为白色固体(89.5mg,37％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.32(s,1H),7.90(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),4.07(s,3H),3.93(s,3H),3.53(dq,J＝5.7,7.3Hz,2H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H)。MSAPCI,m/z＝354(M+H)。HPLC 2.07min。

实施例87：4-氨基-8-(2,5-二甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酸烯丙基酰胺

按照方法A由4-氨基-8-溴-噌啉-3-羧酸烯丙基酰胺(273mg,0.89mmol)和2,5-二甲氧基苯基硼酸(201.1mg,1.11mmol)制备标题化合物，得到灰白色固体(105mg,32％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.64(bs,1H),7.87(d,J＝7.3Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),6.96(t,J＝2.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),6.00-5.88(m,1H),5.29(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.17(dq,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.12(tt,J＝5.7,1.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.64(s,3H)。MSAPCI,m/z＝365(M+H)。HPLC 1.76min。

实施例88：4-氨基-N-(环丙基甲基)-8-苯基-噌啉-3-羧酰胺

向2-(联苯-2-基-肼叉)-2-氰基-N-环丙甲基乙酰胺(1.9g,6.0mmol)的无水甲苯(30mL)混悬液中加入氯化铝(1.72g,13.0mmol)。将混合物在70℃加热1小时，冷却至室温，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释。逐滴加入水，直到不再形成沉淀物。加入10％氢氧化钠水溶液(150mL)，然后分离各层。有机层用10％氢氧化钠(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩成半固体。将上述物质溶解在氯仿中，然后在硅胶上进行纯化，得到500mg物质，然后所述物质先在乙酸乙酯/己烷中再在热的甲苯(2次)中进行重结晶，得到纯的产物，为固体(117mg,6.2％)。¹H NMR(500.133MHz,CDCl₃)δ9.23(t,J＝5.3Hz,1H),9.13(bs,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(bs,1H),7.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.81(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(t,J＝7.3Hz,2H),7.43(td,J＝7.2,0.9Hz,1H),3.23(t,J＝6.3Hz,2H),1.12(t,J＝5.6Hz,1H),0.45(dd,J＝6.5,1.5Hz,2H),0.29(d,J＝4.4Hz,2H)。MS APCI,m/z＝319(M+H)。HPLC 1.83min。

实施例89：4-氨基-8-(间甲苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

按照方法A由4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(450mg,1.46mmol)和3-甲基苯基硼酸(408mg,3.00mmol)制备标题化合物，得到灰白色固体(321mg,69％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.58(t,J＝5.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.79(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.1,7.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.48(s,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),2.44(s,3H),1.67(六重峰,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝321(M+H)。HPLC 1.90min。

实施例90：4-氨基-8-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-噌啉-3-羧酸丙基酰胺

按照方法A由4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(300.0mg,0.97mmol)和2-氟-6-甲基吡啶-3-硼酸(426.7mg,2.75mmol)制备标题化合物，得到白色固体(124.2mg,38％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.53(bs,1H),7.94(t,J＝1.4Hz,1H),7.92(dt,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(dt,J＝7.1,1.2Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),7.19(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),3.46(q,J＝6.7Hz,2H),2.59(s,3H),1.66(六重峰,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝340(M+H)。HPLC 2.28min。

实施例91：4-氨基-7-氟-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-噌啉-3-羧酸丙基酰胺

按照方法A由4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基噌啉-3-羧酰胺(200.0mg,0.53mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(181.7mg,1.07mmol)制备标题化合物，得到黄色结晶固体(111.0mg,56％)。¹H NMR(300.132MHz,CDCl₃)δ8.49(t,J＝5.3Hz,1H),7.91(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.52(t,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),6.98(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.44(q,J＝6.7Hz,2H),1.64(六重峰,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝373(M+H)。HPLC2.66min。

实施例92：4-氨基-8-(2-氯-5-甲氧基苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酸丙基酰胺

按照方法A由4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基噌啉-3-羧酰胺(250mg,0.67mmol)和2-氯-5-甲氧基苯基硼酸(279mg,1.50mmol)制备标题化合物，得到固体(181mg,72％)。¹H NMR(500.333MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),7.90(dd,J＝9.1,5.1Hz,1H),7.49(t,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),6.94-6.92(m,2H),3.79(s,3H),3.44(q,J＝6.7Hz,2H),1.65(六重峰,J＝7.2Hz,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝389/391(M+H)。HPLC 2.13min。

实施例93：4-氨基-N-环丙基-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和2,6-二甲氧吡啶-3-硼酸(170mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(132mg,77％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.77(s,3H),2.96(m,1H),0.70(m,4H)。MSAPCI,m/z＝366。

实施例94：4-氨基-N-环丙基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(155mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(120mg,74％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),3.57(s,3H),2.96(m,1H),2.28(s,3H),0.70(m,4H)。MS APCI,m/z＝349。

实施例95：4-氨基-N-环丙基-8-(2,4-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和2,4-二甲氧基苯基硼酸(171mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(136mg,80％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.68(ad,J＝7.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.59(ad,J＝8.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.61(s,3H),2.96(m,1H),0.70(m,4H)。MS APCI,m/z＝365。

实施例96：4-氨基-N-环丙基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(171mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(133mg,78％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.51(bm,1H),8.31(s,1H),7.89(a dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),7.75(m,2H),4.06(s,3H),3.92(s,3H),2.96(m,1H),0.88(m,2H),0.65(m,2H)。MS APCI,m/z＝367。HPLC2.07min。

实施例97：4-氨基-N-环丙基-8-(2,5-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(100mg,0.33mmol)和2,5-二甲氧基苯基硼酸(118mg,0.65mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(101mg,85％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(bm,1H),7.85(a dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),7.73(m,2H),6.95(m,2H),6.91(m,1H),3.77(s,3H),3.63(s,3H),2.96(m,1H),0.88(m,2H),0.65(m,2H)。MS APCI,m/z＝365。HPLC 2.42min。

实施例98：4-氨基-N-乙基-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-乙基-噌啉-3-羧酰胺和2-氟-6-甲氧基-苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.50(br,1H),7.90(m,1H),7.74(m,2H),7.36(m,1H),6.84(m,2H),3.70(s,3H),3.52(m,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。MSAPCI,m/z＝341(M+H)。

实施例99：4-氨基-7-氟-8-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法G，使4-氨基-8-溴-7-氟-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺和2-氟-6-甲氧基-苯基硼酸反应，得到标题化合物，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(br,1H),9.06(m,1H),8.58(m,1H),8.32(br,1H),7.76(m,1H),7.50(m,1H),7.02(m,1H),6.94(m,1H),3.68(s,3H),3.31-3.25(m,2H),1.57(m,2H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝373(M+H)。

实施例100：4-氨基-7-氰基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法G，使4-氨基-8-溴-7-氰基-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺和2,4-二甲氧基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.51(br,1H),7.87(m,2H),7.27(m,1H),6.66(m,2H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.45(m,2H),1.64(明显的六重峰,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝392(M+H)。

实施例101：4-氨基-N-环丁基-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(145mg)和2-氟-6-甲氧基-苯基硼酸(191mg)反应，得到标题化合物(32mg)，为白色固体。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,1H),8.44(m,1H),7.76(m,2H),7.44(m,1H),6.99(d,1H),6.90(t,1H),4.49(m,1H),3.65(s,3H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝367(M+H)。

实施例102：4-氨基-N-环丙基-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法H，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(120mg,0.39mmol)和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(250mg,1.47mmol)反应(回流2小时)。纯化后，得到标题化合物(82mg,60％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(bm,1H),7.93(m,1H),7.75(m,1H),7.36(明显的q,J＝7.0Hz,1H),6.84(m,2H),3.69(s,3H),2.96(m,1H),0.85(m,2H),0.63(m,2H)。MS APCI,m/z＝353(M+H)。HPLC 1.74min。

实施例103：4-氨基-8-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法G，使4-氨基-8-溴-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(600mg)和2-氯-6-甲氧基-苯基硼酸(1051mg)反应，得到标题化合物(263mg)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),7.94-7.88(m,1H),7.79-7.65(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.15(m,1H),6.94(m,1H),3.65(s,3H),3.44(明显的四重峰,J＝7.0Hz,2H),1.64(明显的六重峰,J＝7.0Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。MS APCI,m/z＝371(M+H)。HPLC 1.86min。

实施例104：4-氨基-7-氟-8-(2-氟-3-甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(250mg,0.67mmol)和(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(193.4mg,1.136mmol)反应，得到标题化合物(72.0mg,29％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.49(bs,1H),7.94(dxd,J＝4.9Hz,J＝9.2Hz,1H),7.55(t,J＝8.5Hz,1H),7.21(m,1H),7.03-7.10(m,2H),3.94(s,3H),3.44(q,J＝6.7Hz,J＝13.4Hz,2H),1.64(明显的六重峰,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝373(M+H)。HPLC 2.72min。

实施例107：4-氨基-7-氟-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(250mg,0.67mmol)和(2-甲氧基-4-氟苯基)硼酸(227.1mg,1.336mmol)反应，得到标题化合物(131.7mg,53％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.49(bs,1H),7.89(dxd,J＝5.5Hz,J＝9.2Hz,1H),7.52(明显的三重峰,J＝8.9Hz,1H),7.30(m,1H),6.82(dxd,J＝2.4Hz,J＝8.5Hz,1H),6.79(dxd,J＝2.4Hz,J＝12.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.44(q,J＝6.7Hz,J＝13.4Hz,2H),1.64(明显的六重峰,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。MS APCI,m/z＝373(M+H)。HPLC2.70min。

实施例108：4-氨基-7-氟-8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(250.0mg,0.67mmol)和(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(227.1mg,1.336mmol)反应，得到标题化合物(165.4mg,67％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.51(bs,1H),7.90(dxd,J＝5.5Hz,J＝9.2Hz,1H),7.53(明显的三重峰,J＝8.9Hz,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,1H),6.86(dxd,J＝2.4Hz,J＝8.5Hz,1H),6.80(dxd,J＝2.4Hz,J＝11.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.44(q,J＝6.7Hz,J＝12.8Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)。MS APCI,m/z＝373(M+H)。HPLC 2.78min。

实施例110：4-氨基-7-氟-8-(2-甲基-5-氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(300mg,0.80mmol)和(2-甲基-5-氟苯基)硼酸(246.8mg,1.60mmol)反应，得到标题化合物(164.7mg,58％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.48(bs,1H),7.93(dxd,J＝5.3Hz,J＝9.4Hz,1H),7.54(明显的t,J＝8.6Hz,1H),7.30(dxd,J＝5.6Hz,J＝8.3Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),3.44(明显的q,J＝7.0Hz,2H),2.03(s,3H),1.64(明显的六重峰,J＝7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。MSAPCI,m/z＝357(M+H)。HPLC 2.78min。

实施例113：4-氨基-7-氟-8-(2,5-二氟苯基)-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法B，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-丙基-噌啉-3-羧酰胺(150mg,0.40mmol)和(2,5-二氟苯基)硼酸(519.0mg,3.29mmol)反应，得到标题化合物(50.5mg,35％得率)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.48(bs,1H),7.96(dxd,J＝5.3Hz,J＝9.3Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.13-7.23(m,3H),3.45(明显的q,J＝6.9Hz,J＝13.1Hz,2H),1.65(明显的六重峰,J＝7.3Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。MS APCI,m/z＝361(M+H)。HPLC 2.98min。

实施例124：4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-7-氟-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(175mg)和2-甲氧基-5-甲基-苯基硼酸(187mg)反应，得到标题化合物(128mg)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,1H),8.50(m,1H),7.71(m,1H),7.24(m,1H),7.07(m,1H),7.03(m,1H),4.49(m,1H),3.61(s,3H),2.29(s,3H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝381(M+H)。

实施例125：4-氨基-N-环丁基-7-氟-8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-7-氟-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(175mg)和5-氟-2-甲氧基-苯基硼酸(191mg)反应，得到标题化合物(141mg)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,1H),8.53(m,1H),7.74(m,1H),7.28(m,1H),7.17(m,2H),4.49(m,1H),3.64(s,3H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝385(M+H)。

实施例128：4-氨基-N-环丁基-8-(2,4-二甲氧基苯基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-7-氟-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(175mg)和2,4-二甲氧基-苯基硼酸(205mg)反应，得到标题化合物(133mg)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,1H),8.47(m,1H),7.70(m,1H),7.18(m,1H),6.70(m,1H),6.64(m,1H),4.49(m,1H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝397(M+H)。

实施例130：4-氨基-N-环丁基-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-7-氟-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(175mg)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸(207mg)反应，得到标题化合物(88mg)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,1H),8.57(m,1H),8.38(s,1H),7.77(m,1H),4.49(m,1H),4.00(s,3H),3.84(s,3H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝399(M+H)。

实施例131：4-氨基-N-环丁基-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-氟-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-7-氟-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(175mg)和2,6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸(206mg)反应，得到标题化合物(122mg)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,1H),8.50(m,1H),7.73(t,1H),7.67(d,1H),6.53(d,1H),4.49(m,1H),3.95(s,3H),3.80(s,3H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝398(M+H)。

实施例139：4-氨基-N-环丁基-8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(145mg)和2-甲氧基-5-甲基-苯基硼酸(186mg)反应，得到标题化合物(94mg)，为白色固体。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,1H),8.38(d,1H),7.76-7.66(m,2H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),7.00(m,1H),4.50(m,1H),3.58(s,3H),2.29(s,3H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝363(M+H)。

实施例142：4-氨基-N-环丁基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(145mg)和4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(172mg)反应，得到标题化合物(31mg)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,1H),8.52(m,1H),8.44(m,1H),8.33(s,1H),7.78(m,2H),7.18(d,1H),4.49(m,1H),3.72(s,3H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝350(M+H)。

实施例147：4-氨基-N-环丁基-8-(3,5-二甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(145mg)和3,5-二甲基苯基硼酸(169mg)反应，得到标题化合物(59mg)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,1H),8.38(d,1H),7.78(m,2H),7.28(s,2H),7.06(s,1H),4.52(m,1H),2.35(s,6H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝347(M+H)。

实施例154：4-氨基-8-(4-氯苯基)-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丁基-噌啉-3-羧酰胺(145mg)和4-氯苯基硼酸(176mg)反应，得到标题化合物(112mg)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,1H),8.43(d,1H),7.86(m,1H),7.79(m,1H),7.73(m,2H),7.54(m,2H),4.52(m,1H),2.26-2.10(m,4H),1.72-1.62(m,2H)。MSAPCI,m/z＝353(M+H)。

实施例156：4-氨基-N-环丙基-8-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(61mg,0.20mmol)和2-氟-6-甲基吡啶-3-硼酸(62mg,0.36mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(41mg,60％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(bm,1H),7.92(a t,J＝7.5Hz,2H),7.85(m,1H),7.75(a t,J＝7.7Hz,1H),7.18(a d,J＝7.5Hz,1H),2.96(m,1H),2.58(s,3H),0.88(m,2H),0.65(m,2H)。MS APCI,m/z＝338。HPLC 2.17min。

实施例157：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(175mg,0.48mmol)和5-氟-6-甲氧基吡啶-3-硼酸(162mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(106mg,61％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.48(bm,1H),8.15(m,1H),7.92(a dd,J＝5.2,9.0Hz,1H),7.65(a d,J＝10.7Hz,1H),7.56(a t,J＝9.0Hz,1H),4.10(s,3H),2.96(m,1H),0.88(m,2H),0.65(m,2H)。MS APCI,m/z＝372。HPLC 2.59min。

实施例158：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(188mg,0.50mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(155mg,1.01mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(110mg,62％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.48(bm,1H),8.29(ad,J＝5.0Hz,1H),7.91(a dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.67(a d,J＝7.3Hz,1H),7.56(a t,J＝8.9Hz,1H),7.05(a dd,J＝5.0,7.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.96(m,1H),0.88(m,2H),0.65(m,2H)。MS APCI,m/z＝354。HPLC 2.23min。

实施例159：4-氨基-N-环丙基-8-(4-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(128mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(96mg,64％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.50(bm,1H),8.47(s,1H),7.95(a d,J＝8.3Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(明显的d,J＝7.0Hz,1H),2.96(m,1H),2.10(s,3H),0.88(m,2H),0.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝320。HPLC 1.55min。

实施例160：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(4-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和4-甲基吡啶-3-硼酸(150mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(100mg,62％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.56(d,J＝5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.46(bm,1H),7.99(a dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),2.96(m,1H),2.11(s,3H),0.88(m,2H),0.65(m,2H)。MS APCI,m/z＝338。HPLC 1.68min。

实施例161：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和2,6-二甲氧吡啶-3-硼酸(176mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(124mg,67％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝4.8Hz,1H),8.51(m,1H),7.73(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),2.93(m,1H),0.70(m,4H)。MS APCI,m/z＝384。

实施例162：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和6-甲基吡啶-3-硼酸(150mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(18mg,11％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝4.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.56(dd,J＝5.6,9.3Hz,1H),7.86(a d,J＝8.1Hz,1H),7.80(t,J＝9.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),2.96(m,1H),2.56(s,3H),0.70(m,4H)。MS APCI,m/z＝338。

实施例163：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(176mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(73mg,39％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝4.9Hz,1H),,8.57(dd,J＝5.6,9.3Hz,1H),8.37(s,1H)7.77(t,J＝9.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.84(s,3H),2.93(m,1H),0.70(m,4H)。MS APCI,m/z＝385。

实施例164：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2,5-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和2,5-二甲氧基苯基硼酸(174mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(142mg,77％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝4.8Hz,1H),8.51(a dd,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.72(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(a d,J＝9.0Hz,1H),7.00(m,1H),6.86(a d,J＝3.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.58(s,3H),2.93(m,1H),0.68(m,4H)。MS APCI,m/z＝383。

实施例165：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(162mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(150mg,84％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(a dd,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.74(t,J＝9.1Hz,1H),7.27(a t,J＝8.7Hz,1H),7.15(m,2H),3.64(s,3H),2.95(m,1H),0.67(m,4H)。MS APCI,m/z＝371。

实施例166：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法G，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(372mg,1.00mmol)和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(1.40g,8.24mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(117mg,33％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.50(bm,1H),7.94(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.53(a t,J＝8.7Hz,1H),7.40(明显的q,J＝7.8Hz,1H),6.86(m,2H),3.72(s,3H),2.96(m,1H),0.88(m,2H),0.62(m,2H)。MS APCI,m/z＝371。

实施例167：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(160mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(134mg,76％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝4.8Hz,1H),8.50(a dd,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.71(t,J＝9.1Hz,1H),7.23(m,1H),7.106(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.60(s,3H),2.95(m,1H),2.28(s,3H),0.67(m,4H)。MS APCI,m/z＝367。

实施例168：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2,4-二甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和2,4-二甲氧基苯基硼酸(175mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(110mg,60％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(a dd,J＝5.6,9.3Hz,1H),7.70(t,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.63(a d,J＝8.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.64(s,3H),2.95(m,1H),0.67(m,4H)。MS APCI,m/z＝383。

实施例174：4-氨基-N-环丙基-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(158mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(125mg,76％得率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(bm,1H),7.87(a dd,J＝3.1,6.6Hz,1H),7.73(m,2H),7.10(m,2H),6.95(m,1H),3.66(s,3H),2.96(m,1H),0.86(m,2H),0.64(m,2H)。MS APCI,m/z＝353。

实施例175：4-氨基-N-环丙基-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和4-甲氧基吡啶-3-硼酸(640mg,4.20mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(52mg,33％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝5.8Hz,1H),8.57(bm,1H),8.44(s,1H),7.91(m,1H),7.74(m,2H),6.94(d,J＝5.8Hz,1H),3.77(s,3H),2.96(m,1H),0.86(m,2H),0.64(m,2H)。MS APCI,m/z＝336。

实施例176：4-氨基-N-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和2-甲氧基吡啶-3-硼酸(142mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(118mg,76％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝4.9Hz,1H),8.43(m,1H),8.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(m,2H),7.71(a d,J＝7.2Hz,1H),7.71(a dd,J＝5.1,7.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.95(m,1H),0.67(m,4H)。MS APCI,m/z＝336。

实施例180：4-氨基-N-环丙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和5-氟-6-甲氧基吡啶-3-硼酸(159mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(146mg,88％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝4.9Hz,1H),8.45(d,J＝7.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.11(a d,J＝13.8Hz,1H),7.95(a d,J＝7.2Hz,1H),7.81(a t,J＝7.8Hz,1H),4.03(s,3H),2.95(m,1H),0.67(m,4H)。MS APCI,m/z＝354。

实施例181：4-氨基-N-环丙基-8-(2-氟-3-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(158mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(128mg,78％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝4.9Hz,1H),8.48(dd,J＝2.6,7.2Hz,1H),7.79(m,2H),7.23(m,2H),7.02(m,1H),3.90(s,3H),2.95(m,1H),0.67(m,4H)。MS APCI,m/z＝353。

实施例182：4-氨基-N-环丙基-8-(6-甲基吡啶-3-基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-8-溴-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(143mg,0.47mmol)和6-甲基吡啶-3-硼酸(128mg,0.94mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(119mg,80％得率)，为白色固体。MS APCI,m/z＝320。

实施例185：4-氨基-N-环丙基-7-氟-8-(2-氟-3-甲氧基苯基)噌啉-3-羧酰胺

使用方法A，使4-氨基-7-氟-8-碘-N-环丙基-噌啉-3-羧酰胺(178mg,0.48mmol)和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(162mg,0.96mmol)反应。纯化后，得到标题化合物(100mg,56％得率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(m,1H),7.26(m,2H),7.02(m,1H),3.90(s,3H),2.93(m,1H),0.69(m,4H)。MS APCI,m/z＝371。

方法AA

制备爪蟾卵母细胞

使用0.15％三卡因来麻醉非洲爪蟾(Xenopus laevis frog)(Xenopus I,Kalamazoo,MI)。将手术剥离的卵巢裂片(ovarian lobe)挑出，置于OR2溶液(82mM NaCl,2.5mM KCl,5mM HEPES,1.5mM NaH₂PO₄,1mM MgCl₂,0.1mM EDTA,pH7.4)中。卵母细胞通过以下方法来去卵泡(defolliculate)：在平台振荡器上在含有0.2％胶原酶1A(SIGMA)的25mL OR2中孵育两次持续约60分钟，然后贮存在Leibovitz’s L-15培养基中。次日将卵母细胞注射在0.5×Leibovitz’s L-15培养基中，所述培养基含有50mg/ml庆大霉素、10单位/ml青霉素和10mg/ml链霉素。

方法BB

制备cRNA和注射cRNA

将来自含有人GABAA受体α₁、β₂和γ₂亚单元基因的线性化载体(linearized vector)的戴帽cRNA以1:1:30的比例混合。卵母细胞用25-50nL混合的RNA注射，α₁、β₂和γ₂的大致摩尔比例为1:1:10。注射后2-10天进行卵母细胞记录。将相同的方法应用于α₂β₃γ₂、α₃β₃γ₂和α₅β₃γ₂所衍生的亚型，不同的是，就α、β和γ亚单元而言使用1:1:1的比例。

方法CC

双电极电压钳测量

在含有ND-96的培养基(96mM NaCl,2mM KCl,1.8mM CaCl₂.2H₂O,1mM MgCl₂.6H₂O,5mM HEPES,pH7.5)中进行所有测量。使用OpusXpress放大器(Axon Instruments,Foster City,CA)来进行双电极电压钳记录，所述放大器可同时对8个卵母细胞进行记录。使用尖梢电阻为1-2MΩ的两个电极来钉住卵母细胞，此时所述电极装填有3M KCl。当膜电位稳定在负电势即-50至-60mV时开始进行记录。膜电位保持在-60mV。典型的泄漏电流为0-40nA，在罕见的情况下，如果少数细胞具有相对高的泄漏电流(>100nA)，则不使用这些细胞。为了确定GABA EC₁₀，向上述细胞施用一系列含有增加浓度的GABA的30s脉冲，每5分钟进行一次。在对每个卵母细胞的GABAEC₁₀进行计算后，以5分钟的间隔施用一系列30s GABA脉冲，同时增加调节剂的剂量。就每个卵母细胞而言，GABA的浓度相应于计算的EC₁₀值。在GABA脉冲之前30s开始调节剂脉冲，从而用调节剂进行预孵育。在含有调节剂的脉冲之前给予一组只有GABA而无调节剂的3次脉冲，以定义基线GABA响应。每次实验使用两个卵母细胞来观察地西泮对GABA响应的影响，从而确保γ₂亚单元存在于GABAA五聚复合体中，所述γ₂亚单元使复合体敏感于地西泮。

方法DD

计算电流振幅并且拟合曲线

使用Clampfit(Axon Inst.,Foster City,CA)来测量基线至峰的电流振幅(i)。将增强计算为相对于基线GABA电流的变化百分比即100×(i_mod/i_control)-1)，其中i_mod＝由调节剂+GABA介导的电流，i_control＝单独由GABA介导的电流。100％的增强表明调节剂使得对照电流加倍。类似地，-50％的增强表明调节剂的存在使得对照电流降低50％。使用GraphPadPrism(GraphPad Software,Inc.San Diego,CA)来对这里所显示的各种其它数据进行拟合和描点。通过增强百分比除以由使用地西泮作为对照的相同测定得到的增强百分比来将前一增强百分比转化为相对的增强。

方法EE

GABAA1结合方法

试剂

测定和洗涤缓冲液：50mM Tris-柠檬酸盐,200mM NaCl,pH7.8

化合物的10mM DMSO溶液：将75μl置于化合物板的列1中

氟马西尼的10mM溶液(用于NSB)

膜(将α₁、β₂、γ₂受体亚单元转染到Sf9细胞中然后收集，通过Cell Trends来制备，贮存在-80℃)(在Brinkman超声波仪上以第3档对解冻的膜进行超声处理约5-10秒，然后膜以1:71稀释在测定缓冲液中(工作浓度＝100μg/ml蛋白质))(保持在冰上)

[³H]-氟硝西泮(Cat#NET567)：制备10×储备液＝30nM，测定中的[F]＝约3nM

测定(参见下面的自动程序)

1.在PlateMate上，在DMSO中制备1:3连续稀释液(30μl+60μl)，最终测定浓度为10μM至170pM(自动程序1和2)。向孔12 D-E中加入5μl 30μM氟马西尼作为50％对照孔。

2.将2μl化合物稀释液点样到干燥的板中(自动程序3)。将2μl 10mM氟马西尼手动点样到孔12 F-H中作为非特异性对照。

3.在测定缓冲液中制备1:100稀释液(将2μl稀释成200μl)，然后将25μl化合物分发到测定板中(自动程序4)。

4.将200μl膜分发到测定板中(自动程序5)。

5.加入25μl[³H]-氟硝西泮(自动程序6)。在4℃孵育1小时。

6.在细胞采集器上将膜收集到GF/B过滤板(用dH₂O预先润湿)上，然后用冷的测定缓冲液洗涤(5×400μl/孔)(前3次洗涤是热的，后2次是冷的)。

7.在RT对板进行干燥，持续2-3小时。

8.加入40μl Microscint 40/孔(自动程序7)；将板密封。在TopCount上进行计数。

自动程序

1.用PlateMate程序加入60μl DMSO，用于对96孔进行稀释：96/300μl头(head)，5516个枪头(tip)，在列2-12中，化合物板在左侧储库(stacker)A中，DMSO储器(reservoir)在2号台(stage2)。

2.用PlateMate程序对三分之一GABAA进行11次稀释：96/300μl头，5516个枪头，在列1中，对贮库(magazine)进行连续稀释，化合物板在左侧储库A中。

3.用PlateMate程序加入2μl化合物的无水新鲜溶液(dry new wash)：96/30μl头，5506个枪头，化合物板在左侧储库A中，稀释板在右侧储库A中，100％DMSO储器在2号台，每4-6块板必须更换成新的DMSO。

4.用PlateMate程序更换枪头，混合并且分发25μl到测定板96孔：96/300μl头，5516个枪头，稀释板在左侧储库A中，测定板在右侧储库A中，自动填充测定缓冲液储器在2号台，每块板之后都需要更换枪头。

5.用PlateMate程序向96孔加入200μl膜：96/300μl头，5516个枪头，测定板在左侧储库A中，膜储器在2号台。

6.用RapidPlate程序加入25μl热的溶液(板的数目)：100μl(黄色盒)枪头在位置1，热的溶液储器在位置2，板开始于位置3。

7.用RapidPlate程序加入Microscint 40μl(板的数目)：200μl(酒红色盒)枪头在位置1，Microscint 40储器在位置2，板开始于位置3。

数据分析

通过在XLfit模板中计算相对于对照的百分比、IC₅₀和K_i来对数据进行分析。在模板中使用下式：

K_i＝IC₅₀/(1+[配体]/K_D)

方法FF

GABAA2结合方法

试剂

测定和洗涤缓冲液：50mM Tris-柠檬酸盐,200mM NaCl,pH7.8

化合物的10mM DMSO溶液：将75μl置于化合物板的列1中

氟马西尼的10mM溶液(用于NSB)

膜(将α₂、β₃、γ₂受体亚单元转染到Sf9细胞中然后收集，通过Paragon(12.5mg/ml)来制备，贮存在-80℃)(在Brinkman超声波仪上以第3档对解冻的膜进行超声处理约5-10秒，然后膜以1:50稀释在测定缓冲液中(工作浓度＝250μg/ml蛋白质))(保持在冰上)

[³H]-氟硝西泮(Cat#NET567)：制备10×储备液＝20nM，测定中的[F]＝约2nM

测定(参见下面的自动程序)

4.将200μl膜分发到测定板中(自动程序5)。

5.加入25μl[³H]-氟硝西泮(自动程序6)。在4℃孵育1小时。

7.在RT对板进行干燥，持续2-3小时。

自动程序

1.用PlateMate程序加入60μl DMSO，用于对96孔进行稀释：96/300μl头，5516个枪头，在列2-12中，化合物板在左侧储库A中，DMSO储器在2号台。

2.用PlateMate程序对三分之一GABAA进行11次稀释：96/300μl头，5516个枪头，在列1中，对贮库进行连续稀释，化合物板在左侧储库A中。

3.用PlateMate程序加入2μl化合物的无水新鲜溶液：96/30μl头，5506个枪头，化合物板在左侧储库A中，稀释板在右侧储库A中，100％DMSO储器在2号台，每4-6块板必须更换成新的DMSO。

数据分析

K_i＝IC₅₀/(1+[配体]/K_D)

方法GG

GABAA3结合方法

试剂

测定和洗涤缓冲液：50mM Tris-柠檬酸盐,200mM NaCl,pH7.8

化合物的10mM DMSO溶液：将75μl置于化合物板的列1中

氟马西尼的10mM溶液(用于NSB)

膜(将α₃、β₃、γ₂受体亚单元转染到Sf9细胞中然后收集，通过Cell Trends来制备，贮存在-80℃)(在Brinkman超声波仪上以第3档对解冻的膜进行超声处理约5-10秒，然后膜以1:125稀释从而在测定缓冲液中制备200μg/ml的溶液)(保持在冰上)

测定(参见下面的自动程序)

4.将200μl膜分发到测定板中(自动程序5)。

5.加入25μl[³H]-氟硝西泮(自动程序6)。在4℃孵育1小时。

7.在RT对板进行干燥，持续2-3小时。

自动程序

数据分析

K_i＝IC₅₀/(1+[配体]/K_D)

方法HH

GABAA5结合方法

试剂

测定和洗涤缓冲液：50mM Tris-柠檬酸盐,200mM NaCl,pH7.8

化合物的10mM DMSO溶液：将75μl置于化合物板的列1中

氟马西尼的10mM溶液(用于NSB)

膜(将α₅、β₃、γ₂受体亚单元转染到Sf9细胞中然后收集，通过Cell Trends来制备，贮存在-80℃)(在Brinkman超声波仪上以第3档对解冻的膜进行超声处理约5-10秒，然后膜以1:31稀释在测定缓冲液中(工作浓度＝500μg/ml蛋白质))(保持在冰上)

测定(参见下面的自动程序)

4.将200μl膜分发到测定板中(自动程序5)。

5.加入25μl[³H]-氟硝西泮(自动程序6)。在4℃孵育1小时。

7.在RT对板进行干燥，持续2-3小时。

自动程序

数据分析

K_i＝IC₅₀/(1+[配体]/K_D)

方法II

MT1 GTPγ³⁵S-SPA测定

测试验证标准品

在测定开发期间使用具有已知活性的2-碘褪黑激素和6-氯褪黑激素作为验证标准品。在hMT1重组细胞膜的GTPγS测定中，2-碘褪黑激素和6-氯褪黑激素的EC₅₀分别为约3E-11M和约1.5E-10M。

细胞和/或微生物

将HEK293F(人胚肾293漂浮细胞系(floating cell line))悬浮培养在FreeStyle 293表达培养基中，自行进行扩增(expanded in house)，然后在液氮中贮存在细胞冷冻培养基中。

缓冲液、溶液、细胞培养基

制备测试化合物

自行合成测试化合物。将固体化合物以10mM溶解在DMSO中，然后在测定当天使用PlateMate在96孔U形底培养板中以1:3进一步稀释在DMSO中。将2μl稀释的化合物转移至Opti测定板。

制备对照化合物

对照化合物即2-碘褪黑激素按照与测试化合物相同的方法来制备。

用于对实验结果进行归一化的化合物

将用于归一化的2-碘褪黑激素以50×3nM的浓度稀释在DMSO中(其EC₁₀₀浓度＝3nM)。然后将2μl 150nM 2-碘褪黑激素转移至Opti测定板。

细胞系和微生物

在转染后48小时收集短暂表达人褪黑激素受体1(MT1)的HEK293F(人胚肾293漂浮细胞系)细胞。使用Polytron来对细胞沉淀物进行匀浆；制备细胞膜用于GTPγS测定。

制备含有靶标的蛋白质/膜

使用Polytron在冰冷的缓冲液(20mM HEPES,3mM MgCl2,1mM EGTA,pH7.4)中对细胞沉淀物进行匀浆。(现加入蛋白酶抑制剂鸡尾酒片(cocktailtable)(Roche))。样品在Sorvall SS-34转子中在4℃以18,500rpm离心30min。收集膜沉淀物，用冰冷的缓冲液洗涤。样品再次在4℃以18,500rpm离心30min。将膜再次悬浮在含有蛋白酶抑制剂的冰冷缓冲液中。确定膜的蛋白质浓度。对膜进行等分，然后贮存在-80℃。

测试方法

板布局(如果使用板则如下表所示)

*数字表示“化合物编号、稀释度、平行试验份数(Replicate#)”

*板由最高浓度向最低浓度移动

每块板的化合物的数目：8

每种化合物的平行试验的数目：1

每种化合物的稀释度的数目：11

测试板：DR96_02_C12[LR.1]

	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
													A	1,1,1	1,2,1	1,3,1	1,4,1	1,5,1	1,6,1	1,7,1	1,8,1	1,9,1	1,10,1	1,11,1	最大
B	2,1,1	2,2,1	2,3,1	2,4,1	2,5,1	2,6,1	2,7,1	2,8,1	2,9,1	2,10,1	2,11,1	最大
													C	3,1,1	3,2,1	3,3,1	3,4,1	3,5,1	3,6,1	3,7,1	3,8,1	3,9,1	3,10,1	3,11,1	最大
D	4,1,1	4,2,1	4,3,1	4,4,1	4,5,1	4,6,1	4,7,1	4,8,1	4,9,1	4,10,1	4,11,1	最大
													E	5,1,1	5,2,1	5,3,1	5,4,1	5,5,1	5,6,1	5,7,1	5,8,1	5,9,1	5,10,1	5,11,1	最小
F	6,1,1	6,2,1	6,3,1	6,4,1	6,5,1	6,6,1	6,7,1	6,8,1	6,9,1	6,10,1	6,11,1	最小
													G	7,1,1	7,2,1	7,3,1	7,4,1	7,5,1	7,6,1	7,7,1	7,8,1	7,9,1	7,10,1	7,11,1	最小
H	8,1,1	8,2,1	8,3,1	8,4,1	8,5,1	8,6,1	8,7,1	8,8,1	8,9,1	8,10,1	8,11,1	最小

确定最大响应(100％作用)为3nM 2-碘褪黑激素的作用。

确定最小响应(0％作用)为媒介对照的作用。

关于实验步骤的描述

将人MT1/HEK293F膜(10μg/孔)与WGA-SPA珠子(300μg/孔)和GDP(10μM)混合在一定体积的Lazareno测定缓冲液(20mM HEPES,100mMNaCl,10mM MgCl2,pH7.4)中。将膜组合物(membrane combo)保持在冰上持续30-60分钟。将来自10mM储备液的测试化合物以1:3稀释在DMSO中，然后使用PlateMate将2μl稀释的化合物转移至Opti测定板-96。将100μl膜组合物分发到测定板-96，之后向膜混合物中加入GTPγ³⁵S。GTPγ³⁵S的最终浓度为200pM。测定板在室温在板振摇器上振摇1.5小时。测定板在台式离心机(bench top centrifuge)中以2000rpm旋转5min。在TopCount中对测定板进行测量，在4小时内采集数据。

不同实验条件的概述(各种结果类型的作用)

组分的最终浓度

在不同实验条件下所使用的处理方法

如果测试化合物不能以10mM溶解在DMSO中，那么可以将测试化合物加热至65℃。起始浓度通常为10μM，但是可以根据其效力来调整。必须验证每个单独批次的膜的最佳测定条件，例如确定最佳GDP浓度、SPA珠子用量和归一化化合物的EC₁₀₀浓度。

对结果进行计算

评价了化合物的激动剂潜能(EC₅₀)和效力(E_max)。对浓度-响应曲线进行分析，通过ActivityBase使用方程式模型#205来确定EC₅₀。根据在与样品数据相同的板上定义的100％和0％活性来计算化合物的％活性。使用孔A12-C12来定义100％活性，使用D12-G12来定义0％活性。更多的细节可以参见前面的板布局。

结果(从属变量、从属测量结果)及其计算方法

对最小对照实验条件下的平行试验的原始值进行平均。对最大对照实验条件下的平行试验的原始值进行平均。平均最大对照减去平均最小对照，这得到了数据窗(Data Window)。化合物数据实验条件下的每个原始值减去最小对照的平均值，这得到了化合物数据条件下的每个数据的特异性响应。化合物数据条件下的每个特异性响应除以数据窗再乘以100，这得到了响应百分比。EC₅₀和坡度因子(SlopeFactor)通过以下方法来确定：将抑制百分比和测试化合物的浓度拟合至XLfit中的模型205即＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D))，其中参数A趋近于0而参数B趋近于100。

使用上述测定(方法II)测试了本发明的某些化合物。结果如下表所示。

除本申请所描述的那些实施例之外，基于以上描述，对本发明的各种修改对于本领域技术人员是显而易见的。这些修改也在所附权利要求书的范围内。在此将本申请所引用的每份文献(包括但不限于期刊论文、美国和非美国专利、专利申请出版物、国际专利申请出版物等)都全文引入作为参考。

Claims

1.式I化合物：

2.权利要求1的化合物，其中R¹是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_3-5杂环烷基或C_3-5杂环烷基-C_1-3烷基，所述基团各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基和C_2-8二烷基氨基。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是C_1-6烷基或C_3-6环烷基。

4.权利要求1的化合物，其中R¹是乙基、正丙基、环丙基或环丁基。

5.权利要求1的化合物，其中R¹是正丙基。

6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R²是H、C(＝O)-(C_1-4烷基)、C(＝O)-(芳基-C_1-3烷基)、C(＝O)O-(C_1-4烷基)、C(＝O)O-(芳基-C_1-3烷基)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-4烷基)、C(＝O)N(C_1-4烷基)₂或C_1-3烷基。

7.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R²是H。

8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、CN、NO₂、OH、卤代的C_1-3烷基或卤代的C_1-3烷氧基。

9.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、C_1-4烷氧基、CN、卤素或C_1-3卤代烷基。

10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R⁶是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4或5个选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、卤代的C_1-4烷基、-OH、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基和CN。