CN104592076A - α-胡萝卜素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α-胡萝卜素的制备方法，该制备方法包括：在氮气保护下，有机溶剂中，在碱存在下，3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环已烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯（13）在-30～30℃下进行重排反应；然后向步骤（I）的重排反应后的混合物中加入十碳双醛（12）在温度为0-30℃下进行Wittig-Horner缩合反应得到α-胡萝卜素（1）。本发明的制备方法工艺路线简捷，操作简单，收率高，成本低，绿色环保，极具工业价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种天然类胡萝卜素α-胡萝卜素（1）的制备方法。
背景技术
α-胡萝卜素（1）是一种天然类胡萝卜素，不仅是一种抗氧化剂，可以中和体内的过氧化自由基，起到了延缓衰老的作用；还能维持和促进免疫功能；特别是其抗癌效果非常显著，是β-胡萝卜素的10倍。α-胡萝卜素（1）的合成主要有2种方法。
(A)以α-紫罗兰酮（2）为原料与丙炔格氏试剂（3）反应得到十六碳炔醇（4），十六碳炔醇（4）再做成格氏试剂与八碳双酮（6）反应四十碳炔醇，再经还原氢化，脱水制备得到α-胡萝卜素（1）。反应方程式如下：
该方法合成步骤长，反应条件苛刻，且为串联反应，不易于生产控制，较难工业化。
(B)以α-紫罗兰酮（2）为原料与乙炔格氏试剂反应得到十五碳炔醇（9），再经还原氢化得到十五碳烯醇（9），十五碳烯醇（9）制备成十五碳三苯基膦盐（11），再与十碳双醛（12）反应制备得到α-胡萝卜素（1）。反应方程式如下：
本法路线短、工艺简单、收率高，但操作中的乙炔化、低温及无水等较高技术要求仍不能避免，而且该方法原料三苯基膦价格较贵，生成大量的顺式异构体和氧化三苯基膦副产物，其中副产物三苯基氧膦的回收及其在产品中的残留处理工艺比较复杂。工业化难度较大。
发明内容
本发明所要解决的问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种合成路线简捷、收率高、成本低的α-胡萝卜素（1）的制备方法。
上述α-胡萝卜素（1）的制备方法，其包括以下步骤:
（I）在氮气保护下，在有机溶剂中，在碱存在下，3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环已烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯（13）（简称十五碳膦酸酯）在-30～30℃下进行重排反应；
（II）然后向步骤（I）的重排反应后的混合物中加入十碳双醛（12）在温度为0-30℃下进行Wittig-Horner缩合反应得到α-胡萝卜素（1）；反应方程式如下：
上述反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO或六甲基膦酰三胺HMPTA、甲苯或正己烷。
上述反应在碱的存在下进行，所述碱可以为有机碱如碱金属醇盐或烷基锂，所述碱金属醇盐以采用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、烷基锂为正丁基锂等强碱为好，其它强碱也可以，并无特殊限制。所述碱的摩尔用量为十碳双醛（12）摩尔用量的2.0～2.5倍；十五碳膦酸酯（13）的摩尔用量为十碳双醛（12）摩尔用量的2.0～2.5倍。
上述的缩合反应的温度为0-30℃，最好为10-20℃；缩合反应后，向反应体系中加入水，以便分层除去副产物膦酸二乙酯的金属盐。自从胡四平等发明了Wittig-Horner缩合副产物膦酸二乙酯的金属盐废水的回收处理工艺（CN101941988）后，Wittig-Horner缩合反应越来越环保、经济、实用。
如上所述的反应原料十五碳膦酸酯（13）和十碳双醛（12）由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供，其中十五碳膦酸酯（13）可以按照沈润溥等的发明专利（CN201310405564.9）制备。
如上所述，本发明以十五碳膦酸酯（13）仅须一步反应即可制备得到α-胡萝卜素（1），工艺路线简捷，操作简单，收率高，成本低，绿色环保，极具工业价值。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。实施例中使用的分析仪器与设备：核磁共振仪，AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker公司）；气相色谱，上海天美7890F。
实施例1：十五碳膦酸酯（13）的制备
在氮气保护的250毫升四口瓶中加入4.0克(0.1mol)钠氢（60%含量），用每次20毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入31.5克亚甲基二膦酸四乙基酯（0.11mol）于80毫升甲苯中的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后滴加入18.5克2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛（0.09mol）溶于30毫升甲苯的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入80毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用80毫升10%氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到32.3克十五碳膦酸酯粗品，为浅棕色液体，气相含量94.3%，产率90.1%。
产物结构验证：
1HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl3）：0.795,0.875(s,6H,2CH3);1.182(d,3H,J=4.8,2O-CH2-CH3);1.334(t,6H,J=6.8,2O-CH2-CH3);1.564(s,3H,CH-C-CH3-);1.409-1.429,1.728-1.736(m,2H,CH-CH2-CH* 2);1.985-2.035(m,2H,CH-CH* 2-CH2);2.066(d,1H,J=8.8,C-CH*-CH);2.994-3.027(m,1H,CH*-CH3);4.028-4.101(m,4H,2O-CH2);5.288-5.304,5.310-5.320(m,2H,CH-CH*=CH*-CH);5.378-5.385(m,1H,CH2-CH*);5.618(m,1H,CH=CH*-P);6.700-6.770(m,1H,CH*=CH-P).
13CNMR(δppm,100MHz,CDCl3):157.28;134.10;133.08,133.04;132.20,131.96;120.91;61.68,61.62;54.38,54.36;41.03,40.82;31.94;31.69,31.62;27.64,27.60;27.00,26.95;23.06;23.00,22.88;19.39;16.40,16.33.
DEPT135(δppm,100MHz,CDCl3):157.28;133.08,133.04;132.20,131.96;120.91;61.68,61.62(D);41.03,40.82;31.69,31.62(D);27.64,27.60;27.00,26.95;23.06(D);23.00,22.88;19.39;16.40,16.33.
实施例2：α-胡萝卜素的制备
在氮气保护的1000毫升四口瓶中加入10.0克(0.25mol)钠氢（60%含量），用每次20毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入50毫升DMSO，磁力搅拌下滴加入25.0克叔丁醇，控制温度在50℃以下反应，得到叔丁醇钠的DMSO强碱溶液。取3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环已烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯94.0g(0.275mol)溶于甲苯250mL，搅拌下冷却到-20℃，滴加上述制备的叔丁醇钠的DMSO强碱溶液，控制在-15℃左右滴加，滴加完毕，仍然控制在-15℃左右搅拌反应3h，重排完毕，继续滴加十碳三烯双醛20.5g(0.125mol)溶于50mL THF的溶液，滴加完毕，继续自然升温反应，控制在10℃下反应12h。反应完毕，向反应物中加入500mL水终止反应，过滤得部分粗品，滤液分出有机相，水相用100mL甲苯萃取两次，合并有机相，用水、饱和氯化钠水溶液各洗涤三次，无水硫酸镁干燥，脱除溶剂，加乙醇浸泡，再次得到紫红色粉末状粗品固体。合并两部分粗品二氯甲烷重结晶得到51.2克紫红色粉末为α-胡萝卜素。液相含量96.8%，收率74.5%。
产物结构验证：
1HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl3）：0.821,0.903(s,12H,4CH3);1.154-1.211,1.417-1.490(m,4H,2CH2);1.585(s,6H,2CH3);1.912,1.962(s,12H,4CH3);2.010-2.050(m,4H,2CH2);2.180(dd,2H,J1=1.2,J2=4.0,2CH);5.390-5.430,5.495-5.557,6.091-6.159,6.234-6.258,6.323-6.360,6.580-6.644(m,16H,16CH).
13CNMR(δppm,100MHz,CDCl3):137.19;136.40;136.22;135.55;134.48;132.38;131.04;130.32;129.97;124.97;120.80;54.94;32.55;31.74;29.01;27.73;27.06;23.15;23.09;13.16;12.84.
DEPT135(δppm,100MHz,CDCl3):137.18;136.20;132.38;131.05;130.31;129.97;124.97;120.80;54.94;31.86(D);29.01;27.74;27.05;23.15(D);23.09;13.16;12.84.
实施例3～9：不同碱、溶剂和温度条件下的缩合反应制备α-胡萝卜素
在氮气保护的250毫升四口瓶中加入一定量碱和某种溶剂（碱和溶剂种类见下表），磁力搅拌、在冷浴保温于-30～30℃的条件下滴加入50毫升溶有一定量十五碳膦酸酯（13）（摩尔量见下表）的溶剂（同上述溶剂），约半小时加完，重排反应半小时，然后在冷水浴保温于一定温度下滴加入30毫升溶有3.28g(0.02mol)十碳双醛（12）的溶剂（同上述溶剂），滴加完毕，继续自然升温反应，控制在0～30下反应12h。反应完毕，向反应物中加入500mL水终止反应，过滤得部分粗品，滤液分出有机相，水相用100mL甲苯萃取两次，合并有机相，用水、饱和氯化钠水溶液各洗涤三次，无水硫酸镁干燥，脱除溶剂，加乙醇浸泡，再次得到紫红色粉末状粗品固体。二氯甲烷重结晶，烘干称重，液相分析，计算产率，结果如下表。
表1：采用不同的碱和不同溶剂替代钠氢和甲苯，并调节碱用量，结果如下表：（注：碱金属烷氧化物即指甲醇钠或乙醇钠等，正丁基锂是2.5摩尔/升的正己烷溶液）
实施例3～9所得到的产品核磁谱图与实施例2相同。具体数据如下：
产物结构验证：
1HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl3）：0.821,0.903(s,12H,4CH3);1.154-1.211,1.417-1.490(m,4H,2CH2);1.585(s,6H,2CH3);1.912,1.962(s,12H,4CH3);2.010-2.050(m,4H,2CH2);2.180(dd,2H,J1=1.2,J2=4.0,2CH);5.390-5.430,5.495-5.557,6.091-6.159,6.234-6.258,6.323-6.360,6.580-6.644(m,16H,16CH).
13CNMR(δppm,100MHz,CDCl3):137.19;136.40;136.22;135.55;134.48;132.38;131.04;130.32;129.97;124.97;120.80;54.94;32.55;31.74;29.01;27.73;27.06;23.15;23.09;13.16;12.84.
DEPT135(δppm,100MHz,CDCl3):137.18;136.20;132.38;131.05;130.31;129.97;124.97;120.80;54.94;31.86(D);29.01;27.74;27.05;23.15(D);23.09;13.16;12.84.
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
Claims (6)
1.一种α-胡萝卜素的制备方法，所述制备方法包括以下步骤:
（I）在氮气保护下，有机溶剂中，在碱存在下，3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-环已烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯（13）在-30～30℃下进行重排反应；
（II）然后向步骤（I）的重排反应后的混合物中加入十碳双醛（12）在温度为0-30℃下进行Wittig-Horner缩合反应得到α-胡萝卜素（1），反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为：乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO、六甲基膦酰三胺HMPTA、甲苯或正己烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碱金属醇盐或烷基锂或二甲基亚砜钠盐；所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述烷基锂为正丁基锂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱的摩尔用量为十碳双醛（12）摩尔用量的2.0～2.5倍；十五碳膦酸酯（13）的摩尔用量为十碳双醛（12）摩尔用量的2.0～2.5倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为10-20℃。
6.根据权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，缩合反应后，向反应体系中加入水，以便分层除去副产物膦酸二乙酯的金属盐。
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