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CN104583234A - 毒蜥外泌肽-4肽类似物 - Google Patents

毒蜥外泌肽-4肽类似物 Download PDF

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CN104583234A
CN104583234A CN201380043356.7A CN201380043356A CN104583234A CN 104583234 A CN104583234 A CN 104583234A CN 201380043356 A CN201380043356 A CN 201380043356A CN 104583234 A CN104583234 A CN 104583234A
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M·瓦格纳
B·亨克尔
S·施滕格林
A·埃弗斯
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及毒蜥外泌肽-4肽类似物及它们的药物用途，例如在治疗包括糖尿病和肥胖症的代谢综合征病症，以及减少多余的食物摄取中的药物用途。

Description

毒蜥外泌肽-4肽类似物
说明书
发明领域
本发明涉及毒蜥外泌肽-4肽类似物以及它们的药物用途，例如在治疗包括糖尿病和肥胖症的代谢综合征病症，以及减少多余的食物摄取中的药物用途。
发明背景
毒蜥外泌肽-4是由毒蜥(美国毒蜥(Heloderma suspectum))的唾液腺产生的39个氨基酸的肽(Eng,J.et al.,J.Biol.Chem.,265:20259-62,1990；Ng,J.etal.,J.Biol.Chem.,267:7402-05,1992)。与GLP-1不同的是，毒蜥外泌肽-4是GLP-1受体的激活剂。不类似于GLP-1，毒蜥外泌肽-4在体内具有延长的降低葡萄糖作用(Eng J.,Diabetes,45(Suppl 2):152A(abstract 554),1996)。
毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
GLP-1的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR
其作用方式包括刺激胰岛素的合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，以及抑制食物摄取。GLP-1已经显示出在糖尿病中降低高血糖症。
还存在GLP-1和毒蜥外泌肽-4可以降低食物摄取和促进体重减轻的证据(Buse J.B.et al.,Lancet,374:39-47,2009)。该效果不仅对于糖尿病患者是有益的，而且对于罹患肥胖症的患者也是有益的。这样患有肥胖症的患者具有糖尿病、高血压、高血脂症、心血管疾病和肌骨骼疾病的高风险。
胰高血糖素是当循环葡萄糖低时释放到血流中的29个氨基酸的肽。胰高血糖素具有如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列：
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT
在低血糖期间，当血糖水平降低低于正常时，胰高血糖素向肝提供分解糖原并释放葡萄糖的信号，导致血糖水平向正常水平升高。低血糖是由于糖尿病患有高血糖症(升高的血糖水平)的患者中胰岛素疗法的常见副作用。因此，胰高血糖素在葡萄糖调节中最受认可的作用是抵销胰岛素作用以及保持血糖水平。
其他结合并激活胰高血糖素和GLP-1受体两者(Hjort et al.Journal ofBiological Chemistry,269,30121-30124,1994)，并且抑制体重增加和减少食物摄取的肽描述在WO 2011/075393、WO 2011/006497、WO 2011/152181和WO 2011/152182中，其内容通过引用并入本文。
已经建议使用毒蜥外泌肽-4激动剂用于治疗糖尿病、降低胃活动、延迟胃排空以及预防高血糖症(美国专利5,424,286、美国专利6,858,576、W098/05351)。在WO98/30231中描述了使用毒蜥外泌肽-4激动剂用于减少食物摄取，其内容通过引用并入本文。
已经在WO99/43708、W09/035540中描述了毒蜥外泌肽-4类似物，其内容通过引用并入本文。
发明内容
本发明提供具有式(I)的肽化合物：
R1-Z-R2   (I)
其中Z为具式(II)的肽部分
X0m-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-X35-Pro-Pro-Pro-X39-X40n   (II)
X0不存在或表示选自Gly的氨基酸残基，
X1表示选自His、D-His和Des-氨基-His的氨基酸残基，
X2表示选自Gly、Ser或官能化-Ser例如Ser(OCH3)、D-Ser或官能化D-Ser例如D-Ser(OCH3)、Aib、Ala或D-Ala的氨基酸残基，其中Ser可以通过OH侧链基团的H被C1-4烷基，例如甲基取代而官能化，
X3表示选自Glu、Gln、His和α-氨基-官能化Gln的氨基酸残基，α-氨基-官能化Gln例如Gln(NHCH3)，其中Gln可以通过α-NH2基团的H被C1-4烷基，例如甲基取代而官能化，
X14表示选自Met、Phe、Aib、Nle或环烷基-Ala的氨基酸残基，环烷基-Ala例如环己基(Chx)-Ala、环戊基(Cp)-Ala或环丁基(Cb)-Ala，其中Ala可以通过CH3侧链基团中的一个H被C3-8环烷基取代而官能化，
X15表示选自Glu或Asp的氨基酸残基，
X16表示选自Ser、Glu和Lys的氨基酸残基，
X17表示选自Arg、Glu、Gln、Aib和Lys的氨基酸残基，
X18表示选自Arg、Ala和Lys的氨基酸残基，
X19表示选自Ala和Val的氨基酸残基，
X20表示选自Gln、Arg、Lys、His和Aib的氨基酸残基，
X21表示选自Asp、Leu和Glu的氨基酸残基，
X28表示选自Asn、Arg、Lys、Aib、Ser、Glu和Ala的氨基酸残基，
X29表示选自Gly、Ala、D-Ala或Thr的氨基酸残基，并且
X35表示选自Ala、Glu、Arg和Lys的氨基酸残基，
X39表示选自下述的氨基酸残基：Ser，
具有带有-NH2基团的侧链的氨基酸残基，尤其是Lys、Orn、Dab或Dap，其中-NH2侧链基团任选被官能化，以及
具有带有-SH基团的侧链的氨基酸残基，尤其是Cys，其中-SH侧链基团任选被官能化，并且
X40表示选自下述的氨基酸残基：
具有带有-NH2基团的侧链的氨基酸残基，尤其是Lys、Orn、Dab或Dap，其中-NH2侧链基团任选被官能化，以及
具有带有-SH基团的侧链的氨基酸残基，尤其是Cys，其中-SH侧链基团任选被官能化，
R1表示肽化合物的N-端基团，并且选自NH2或单或双官能化NH2，
R2表示肽化合物的C-端基团，并且选自：
(i)OH或官能化OH，以及
(ii)NH2或单-或双官能化NH2，
在每种情况中m和n独立地选自0或1，
条件是不包括毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:1)。
本发明的化合物是典型的GLP-1和/或胰高血糖素受体激动剂，优选GLP-1和胰高血糖素双受体激动剂，如通过观察其能够通过结合针对GLP-1以及胰高血糖素的受体至少之一刺激胞内cAMP形成所确定。该化合物可以例如显示针对GLP1受体的如下EC50值(如通过如实施例中描述的体外细胞测定确定)，其小于5nM，优选小于1nM，更优选小于500pM，以及甚至更优选小于200pM。进一步，该化合物可以显示针对胰高血糖素受体的如下EC50值(如通过实施例确定)，其小于5nM，优选小于1nM，更优选小于500pM以及甚至更优选小于200pM。另外，该化合物可以显示针对GLP1受体的如下EC50值，以及针对胰高血糖素受体的如下EC50值，其小于5nM，优选小于1nM，更优选小于500pM，以及甚至更优选小于200pM。
另外，本发明的化合物优选在pH4.5和/或在pH 7.4在25℃具有高溶解度(如通过实施例确定)，优选至少0.5mg/ml和更优选至少1.0mg/ml。
进一步，本发明的化合物优选当在25℃存储7天时具有高稳定性(如通过实施例中描述的色谱分析确定)，优选至少80％，更优选至少85％，甚至更优选至少90％和甚至更优选至少95％的剩余肽量。
优选，本发明的化合物包括肽部分Z(II)，其为通过肽即羧酰胺键连接的39-41个氨基羧酸，尤其是α-氨基羧酸的线性序列。
肽部分Z具有可变位点X0,X1,X2,X3,X14,X15,X16,X17,X18,X19,X20,X21,X28,X29,X35,X39和X40，在每种情况中其独立地表示上述氨基酸残基，条件是X0和/或X40可以不存在。在可变位点的氨基酸残基优选为具有可以为非官能化或官能化的侧链的α-氨基羧酸残基。在非可变位点的氨基酸残基为具有对应于式(II)中指出的含义的侧链的氨基羧酸，尤其是L-氨基羧酸。
在可变位点的至少一个氨基酸残基与毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO.1)中的对应氨基酸残基不同。该不同可以构成不同侧链的存在，例如Ser或官能化Ser代替Gly，或官能化侧链的存在代替非官能化侧链，例如N-官能化Lys代替Lys。
R1表示N-端基团，并且选自NH2或单-或双官能化NH2。对于R1的术语“单-或双官能化NH2”是指NH2基团的至少一个H被不同的基团取代，例如最多至20或最多至30个碳原子和任选包括杂原子的有机基团，所述杂原子例如卤素(F、Cl、Br或I)、N、O、S和/或P，或有机聚合物，尤其是亲水有机聚合物。优选的聚合物为基于(聚)氧化烯的聚合物，其包括最多至2000个氧化烯基，尤其是基于(聚)氧化乙烯的聚合物。R1官能团的例子为烷基、甲酰基、(聚)烷氧基烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-(聚)烷氧基烷基，其中各个烷氧基或烷基可以包括1-12、优选1-8和更优选1-5C-原子，以及可以被卤素和/或OH取代，以及其中(聚)烷氧基烷基基团可以包括最多至2000个氧化烯基团，尤其是CH2-CH2-O基团。官能团的具体例子为甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基。
R2表示肽化合物的C-端基团，并且选自OH或官能化OH和NH2或单-或双官能化NH2。对于R2的术语“官能化OH”和“单-或双官能化NH2”表示OH基团的H被不同的基团取代，例如有机基团，或NH2基团的至少一个H被不同的基团取代，例如有机基团，例如最多至30或最多至40个碳原子以及任选包括杂原子的有机基团，所述杂原子例如卤素(F、Cl、Br或I)、N、O、S和/或P，或有机聚合物，尤其是亲水有机聚合物。优选的聚合物为基于(聚)氧化烯的聚合物，其包括最多至2000个氧化烯基，尤其是基于(聚)氧化乙烯的聚合物。R2官能团的例子为式R3-R4基团，其中R3为亚烷基或(聚)烷氧基-亚烷基，其中每个烷氧基或亚烷基可以包括1-12、优选1-8和更优选1-5个C-原子，以及可以被卤素和/或OH取代，其中(聚)烷氧基-亚烷基可以包括最多至2000个氧化烯基团，尤其是CH2-CH2-O基团，以及R4为H、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-C4烷基)、N(C1-4烷基)2、OH、O(C1-4烷基)、SH、S(C1-4烷基)。备选地，氨基基团还可以被OH或NH2官能化。官能团的具体的例子为2-巯基-乙基、2-叔丁基硫基-乙基、5-羟基-戊基、4-氨基-丁基、5-氨基-戊基或3-{2-[2-(5-氨基-戊氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基。
在一实施方式中，N-端基团R1为NH2。在另一实施方式中，C-端基团R2为NH2。在还另一实施方式中，N-端基团R1和C-端基团R2为NH2。
在还另外的实施方式中，选自X2、X3、X19的1、2或3个氨基酸残基为与毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:1)中的对应氨基酸残基不同的氨基酸残基。
在还另外的实施方式中，选自X1,X2,X3,X14,X15,X16,X17,X18,X19,X20,X21,X28,X29,X35和X39的至少2,3,4,5,6,7,8,9,10,11或12个氨基酸残基为与毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:1)中的对应氨基酸残基不同的氨基酸残基。
例如，选自X1,X2,X3,X14,X15,X16,X17,X18,X19,X20,X21,X28,X29,X35和X39的至少3,4,5,6,7,8,9,10,11或12个氨基酸残基为与毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:1)中的对应氨基酸残基不同的氨基酸残基。
在本发明的一实施方式中，X0不存在。在另外的实施方式中，X40不存在。在还另外的实施方式中，X0不存在且X40不存在。在还另外的实施方式中X0存在且X40不存在。在还另外的实施方式中，X0存在且X40存在。
如果X40不存在，X39优选表示Ser或具有非官能化或官能化-NH2侧链基团的氨基酸残基，例如Lys或官能化Lys、Orn、官能化Orn、Dab、官能化Dab、Dap或官能化Dap，更优选Lys或官能化Lys和甚至更优选官能化Lys。
如果X40存在，X39优选表示Ser。如果X40存在，其优选表示具有非官能化或官能化-NH2侧链基团的氨基酸残基或具有官能化-SH侧链基团的氨基酸残基，例如Lys或官能化Lys、Orn、官能化Orn、Dab、官能化Dab、Dap、官能化Dap、或官能化Cys、更优选Lys或官能化Lys和甚至更优选官能化Lys。
具有-NH2侧链基团的氨基酸残基，例如Lys、Orn、Dab或Dap可以通过其中-NH2侧链基团的至少一个H原子被-C(O)-R5、-S(O)2-R5或R5取代，优选被-C(O)-R5取代而被官能化，其中R5可以为(i)包括最多至50或最多至100个碳原子以及任选包括选自卤素、N、O、S和/或P的杂原子的基团，和/或(ii)有机聚合物，尤其亲水有机聚合物。优选的基团R5可以包括亲脂基团，例如非环状线性或支链C12-30饱和或不饱和烃基团，和/或环式饱和、非饱和或芳族基团，例如环己基、戊基、联苯基、苯并二氢吡喃基、菲基(phenanthrenyl)或萘基，其中非环状或环状基团可以被或不被例如卤素、-OH和/或CO2H取代。亲脂部分可以通过接头附着至-NH2侧链基团，例如包括一或更多例如2个氨基酸接头基团的接头，例如γ-氨基丁酸(γ-Abt)、ε-氨基己酸(ε-Ahx)、γ-Glu和/或β-Ala。氨基酸接头基团的具体例子为(β-Ala)1-4、(γ-Glu)1-4、(ε-Ahx)1-4或(γ-Abt)1-4。还进一步优选的基团R5可以包括C1-4酰基基团，例如乙酰基。还进一步优选的基团R5可以包括至少一个氨基酸残基，例如γ-Abt、ε-Ahx、γ-Glu和/或β-Ala。优选的聚合物为基于(聚)氧化烯的聚合物，尤其是基于(聚)氧化乙烯的聚合物，例如包括(CH2-CH2-O)q-R6基团的聚合物，其中q为1-2000，并且R6为H或C1-4烷基。(聚)乙二醇的例子具有从约1000至最多约100,000Da，例如约2000、约5000、约20,000、约40,000或约80,000Da的基于重均的分子量。
具有-SH侧链的氨基酸残基，例如Cys可以通过其中-SH侧链基团的H原子被-Y-R7取代而被官能化，其中Y为键或巯基接头基团，例如马来酰亚胺或乙烯胺基团或巯基，并且R7表示如针对上述R5定义的基团。优选R7为有机聚合物，尤其是上述定义的基于(聚)氧化乙烯的聚合物。
在下表1中列出了-C(O)-R5基团的具体优选的例子。进一步优选这些基团的立体异构体，尤其是对映体，S-或R-对映体。表1中的术语“R”意在表示在肽骨架上的-C(O)-R5的附着位点，即尤其是Lys的ε-氨基基团。
表1
在另外的实施方式中，X14表示Met或Nle，优选Met。
在还进一步的实施方式中，X3表示Gln、X16表示Ser、X17表示Arg、X18表示Arg、X19表示Ala、X20表示Gln和/或X21表示Asp或Glu。
在还进一步的实施方式中，X2表示Ser、D-Ser或Aib、优选D-Ser或Aib且更优选D-Ser。
在还进一步的实施方式中，(i)X2表示D-Ser或Aib，以及X40是官能化Lys，(ii)X2表示Ser、D-Ser或Aib，X39是官能化Lys且X40不存在，(iii)X2表示Ser、D-Ser或Aib且X40不存在，或(iv)X2表示Ser、D-Ser或Aib且X40是官能化Cys。
Lys优选被例如上述基团-C(O)R5官能化。Cys优选被例如基团-Y-R7官能化，其中Y是巯基接头，且R7优选(聚)烷氧基基团，例如(CH2-CH2-O)q-R6基团，其中q为1-2000且R6为H或C1-4烷基。
在还进一步的实施方式中，X15表示Glu，和/或X16表示Lys或Ser，和/或X19表示Ala，和/或X20表示Lys或Gln，和/或X21表示Leu或Glu。
在还进一步的实施方式中，选自X15,X16,X17,X18,X19,X20和X21的1、2、3、4、5或6个，尤其是5或6个氨基酸残基为与毒蜥外泌肽-4(SEQID NO:1)中的对应氨基酸残基不同的氨基酸残基。该实施方式可以尤其与在位点X15,X16,X17,X18,X19,X20和/或X21的上述具体的氨基酸残基结合。
还进一步的实施方式涉及一组化合物，其中
X2＝D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Met；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser；
X17＝Arg；
X18＝Arg或Ala；
X19＝Ala；
X20＝Gln或Arg，尤其是Gln；
X21＝Asp或Leu；
X28＝Asn,Ala,Ser,Lys,Aib或Arg；
X29＝Gly或D-Ala；
X35＝Ala；以及
(i)X39＝Ser以及
X40＝Lys,Orn,Dab或Dap，其在氨基侧链基团处被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，
(ii)X39＝Lys，其在其氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，并且
X40＝不存在。
还优选的实施方式涉及一组化合物，其中
X2＝D-Ser或Aib；
X3＝Gln；
X14＝Met；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser,Glu或Lys；
X17＝Arg；
X18＝Arg；
X19＝Ala；
X20＝Gln或Lys；
X21＝Asp；
X28＝Asn,Ser,Lys或Aib；
X29＝Gly,Thr,Ala或D-Ala；
X35＝Ala并且
(i)X39＝Ser并且
X40＝Lys其在氨基侧链基团被官能化,尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，或
(ii)X39＝Lys其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，并且
X40不存在。
还进一步优选的实施方式涉及一组化合物，其中
X2＝D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Nle,Chx-Ala,Cp-Ala或Cb-Ala；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser；
X17＝Arg；
X18＝Arg或Ala；
X19＝Ala；
X20＝Gln或Lys；
X21＝Asp,Glu或Leu；
X28＝Ala或Ser；
X29＝Gly；
X35＝Ala；
(i)X39＝Ser并且
X40＝Lys,Orn,Dab或Dap，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，或
(ii)X39＝Lys，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，并且
X40＝不存在。
还进一步优选的实施方式涉及一组化合物，其中
X2＝Ser或D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Met；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser；
X17＝Arg；
X18＝Arg；
X19＝Ala；
X20＝Gln；
X21＝Asp；
X28＝Asn；
X29＝Gly；
X35＝Ala；并且
(i)X39＝Ser并且
X40＝Lys，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五酰基氨基)-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，或
(ii)X39＝Lys，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，并且
X40不存在。
还进一步优选的实施方式涉及一组化合物，其中，
X2＝Ser或D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Met或Nle；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser,Glu或Lys；
X17＝Arg或Glu；
X18＝Arg或Ala；
X19＝Ala；
X20＝Gln,Arg或Lys；
X21＝Asp,Glu或Leu；
X28＝Asn；
X29＝Gly；
X35＝Ala；
X39＝Ser并且
X40＝不存在。
还进一步优选的实施方式涉及一组化合物，其中
X2＝Aib或D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Met或Nle；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser,Glu或Lys；
X17＝Arg,Lys或Gln；
X18＝Arg或Ala；
X19＝Ala；
X20＝Gln或Lys；
X21＝Asp；
X28＝Asn,Ala,Aib,Lys,Arg或Ser；
X29＝Gly,Ala,D-Ala或Thr；
X35＝Ala；
X39＝Ser并且
X40＝不存在或Lys。
式(I)肽化合物的具体实例为SEQ ID NO:7-238的化合物，以及其盐和其溶剂合物。
在一些实施方式中，即，当式(I)化合物由基因编码的氨基酸残基构成时，本发明还提供编码所述化合物的核酸(其可以为DNA或RNA)，包括这样核酸的表达载体，以及含有这样的核酸或表达载体的宿主细胞。
在另一个方面中，本发明提供组合物，其包括与载剂混合的本发明的化合物。在优选的实施方式中，该组合物为可药用组合物，以及该载剂为可药用载剂。本发明的化合物可以为盐的形式，例如可药用盐(pharmaceuticallyacceptable salt)，或溶剂合物形式，例如水合物。在还另一方面中，本发明提供用于药物治疗方法的组合物，尤其是在人药物中。
在一些实施方式中，核酸或表达载体可以用作治疗剂，例如在基因治疗中。
式(I)化合物适合于治疗用途，而无需额外的有效治疗剂。但是，在其他实施方式中，该化合物与至少一种额外的治疗活性剂一起使用，该治疗活性剂可以为例如GLP1化合物和/或胰岛素类化合物和/或胃肠肽。
式(I)化合物尤其适合用于治疗或预防下述疾病或病症，其由糖类和/或脂类代谢紊乱导致，与糖类和/或脂质代谢紊乱相关和/或伴随有糖类和/或脂质代谢紊乱，例如用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症和代谢综合征。进一步，本发明的化合物特别用于治疗或预防退行性疾病，尤其是神经退行性疾病。
描述的化合物可用于，例如，预防体重增加或促进体重减少的用途。通过“预防”意在表示当与没有治疗时相比，抑制或减少，并且不必须意在表示病症的完全停止。
本发明的化合物可以引起食物摄取的减少和/或能量消耗的增加，从而导致在体重方面可观察到的效果。
与其在体重方面效果独立地，本发明的化合物在循环胆固醇水平方面可具有有益效果，能够降低循环LDL水平和增加HDL/LDL比。
因此，本发明的化合物可以用于直接或间接治疗任何由体重超重引起或特征在于体重超重的病况，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病、肥胖症诱导睡眠呼吸暂停。它们还可以用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化血脂障碍、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉性心脏病或中风。它们在这些病况中的效果可以为它们对于体重的效果的结果，或可以独立于它们对于体重的效果。
优选的医疗用途(medical use)包括延缓或预防2型糖尿病中疾病的发展、治疗代谢综合征、治疗肥胖症或预防超重，用于减少食物摄取、增加能量消耗、降低体重、延迟从葡萄糖耐量降低(IGT)到2型糖尿病的发展；延迟从2型糖尿病到胰岛素需求性糖尿病的发展；调节食欲；诱导饱足感；在成功体重减轻之后防止体重反弹；治疗与超重或肥胖症相关的疾病或状态；治疗食欲过剩(bulimia)；治疗食欲旺盛(binge eating)；治疗动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、IGT、血脂障碍、冠状动脉性心脏病、肝脂肪变性、治疗β-阻断剂中毒，用于抑制胃肠道的活动；可用于与使用例如X-射线、CT-和NMR-扫描的技术的胃肠道观察关联。
进一步优选的医疗用途包括治疗或预防低血糖、胰岛素诱导低血糖、反应性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹低血糖(fasting,hypoglycemia)、药物诱导低血糖、胃旁路手术诱导的低血糖、怀孕期间的低血糖、酒精诱导的低血糖、胰岛素瘤以及Von Girkes病。
进一步优选的医疗用途包括治疗或预防退行性病症，尤其是神经退行性病症，例如阿兹海默病、帕金森病、亨丁顿舞蹈症、共济失调，例如小脑性共济失调、肯尼迪病、肌强直性肌营养不良、路易氏体型失智症、多系统萎缩、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、朊病毒相关疾病，例如克雅二氏病、多发性硬化症、毛细管扩张、巴登氏病、皮质基底节变性、克雅二氏病、亚急性脊髓混合变性、脊髓痨、Tay-Sachs病、中毒性脑病、婴儿雷弗素姆病、雷弗素姆病、神经棘红细胞增多症、尼曼-匹克氏病、莱姆病、Machado-Joseph病、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、希-德二氏综合征(Shy-Drager syndrome)、刺猬摇摆症(wobbly hedgehogsyndrome)、蛋白质构象病(proteopathy)、脑β-淀粉样血管病(cerebralβ-amyloidangiopathy)、青光眼中的视网膜神经节细胞退化、突触核蛋白病(synucleinopathies)、tau蛋白病(tauopathies)、额颞叶变性(FTLD)、痴呆、cadasil病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、亚历山大病、腓骨肌萎缩症(seipinopathies)、家族性淀粉样多发性神经病变、老年性淀粉样变性、腓骨肌萎缩症(seipinopathies)、AL(轻链)淀粉样变(原发性系统性淀粉样变)、AH(重链)淀粉样变性、AA(继发性)淀粉样变性、主动脉中膜淀粉样变性、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变,ApoAIV淀粉样、Finnish型家族淀粉样变(FAF)、肾淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、白内障、具有视紫红质的突变的视网膜色素变性、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变性、垂体催乳素腺瘤、遗传晶格角膜营养不良、皮肤苔藓状淀粉样变性、马洛里氏小体(Mallory bodies)、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白质沉积症、牙源性(Pindborg)淀粉样瘤、囊肿性纤维化、镰刀型红血球疾病或危重病性肌病(CIM)。
附图说明
图1为皮下注射给药化合物SEQ ID NO:(7)对于雌性饮食诱导肥胖C57BL/6NCrl小鼠(高脂肪饮食9个月)的血糖的效果。数据为平均值+SEM。*p<0.05。
图2为皮下注射给药化合物SEQ ID NO:(7)对于雌性NMRI-小鼠的胃排空的影响。数据为平均值+SEM。
图3为皮下注射给药化合物SEQ ID NO:(7)对于雌性NMRI-小鼠中的肠活动的影响。数据为平均值+SEM。*p<0.0001
图4为皮下注射给药化合物SEQ ID NO:(7)对于雌性NMRI-小鼠中22小时食物摄取的影响。数据为平均值+SEM。*p<0.05
发明详述
定义
本发明的氨基酸序列包含用于天然存在的氨基酸的传统的单字母和三字母代码，以及通常接受的用于其他氨基酸的三字母代码，例如Aib(α-氨基异丁酸)、Orn(鸟氨酸)、Dab(2,4-二氨基丁酸)、Dap(2,3-二氨基丙酸)、Nle(正亮氨酸)、Abt(γ-氨基丁酸)或Ahx(ε-氨基己酸)。
术语天然“毒蜥外泌肽-4”是指具有序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQ IDNO:(1))的天然的毒蜥外泌肽-4。
本发明提供的肽化合物如上述所定义。
本发明的肽化合物包括通过肽，即甲酰胺键，连接的氨基羧酸的线性骨架。优选的氨基羧酸为α-氨基羧酸，以及更优选L-α-氨基羧酸，除非另有说明。肽化合物优选包括39-41个氨基羧酸的骨架序列。
该肽化合物可以在其N-端、C-端和/或至少一个侧链被化学基团官能化(共价连接)。该肽化合物的N-端可以为未修饰的，即NH2基团或单-或双官能化NH2基团。
在C-端，该肽化合物可以为未修饰的，即具有OH基团，或者为经修饰的，例如通过NH2基团或单官能化或双官能化NH2基团修饰。
本发明的肽化合物可以具有未修饰的侧链或在一个侧链上携带至少一个修饰。
为避免疑义，在本文提供的定义中，通常意指肽部分(II)的序列与天然毒蜥外泌肽-4至少在那些被陈述为允许变化的位点之一不同。肽部分(II)中的氨基酸被认为是从惯例的N-端至C-端方向从0至40连续编号。肽部分(II)中“位置”的参考应当相应地构建，如应当参考在天然毒蜥外泌肽-4和其他分子中的位置。
在位置39和/或40一个或多个天然存在的氨基酸被取代为具有反应性侧链，例如NH2或SH基团(其能够与官能团共轭)的氨基酸。例如在位置39和/或40的残基可以为Lys,Orn,Dab,Dap或Cys。
氨基酸侧链可以与官能团，例如亲脂酰基基团共轭。因此，本发明中的多肽的一个或更多选择的氨基酸可以在它们的侧链上携带共价附着物。在一些情况下，这些附着物可以为亲脂的。这些亲脂侧链附着物具有降低肽的体内清除的潜力，因此可以提高其体内半衰期。
亲脂附着物可以由亲脂基团构成，其可以为支化或非支化、脂肪族或不饱和非环基团和/或选自一个或数个脂肪族或不饱和同环(homocycle)或杂环、芳香族稠环或非稠环同环或杂环的环状基团、醚键、不饱和键和取代基，例如羟基和/或羧基基团。亲脂基团可以直接附着至肽(烷基化、还原胺化)，或在氨基酸在其侧链上携带氨基基团的情况下通过酰胺键或磺酰胺键附着至肽，在氨基酸在其侧链携带羟基基团的情况下通过酯键附着至肽，或在氨基酸在其侧链携带有巯基的情况下通过硫醚或硫酯键附着至肽，或其可以附着至氨基酸的经修饰的侧链从而允许通过点击化学(click-chemistry)或麦克尔加成(Michael-addition)导入亲脂基团。
可以附着至氨基酸侧链的亲脂基团的非限制性实例包括脂肪酸，例如C12-C30脂肪酸，例如十六烷酸、十四烷酸、硬脂酸和油酸，和/或如上所述环状基团或其衍生物。
在肽的氨基酸和亲脂附着物之间可能存在一个或数个接头。这些接头的非限制性实例为β-丙氨酸、γ-谷氨酸、γ-氨基丁酸和/或ε-氨基己酸或二肽，例如β-Ala-β-Ala和/或γ-Glu-γ-Glu。
因此，侧链附着物的一个非限制性实例为与谷氨酸的氨基基团共价连接形成酰胺键的十六烷酸。该取代的谷氨酸的γ-羧基基团与该肽中的赖氨酸的侧链氨基基团形成酰胺键。
在另一方面，本发明提供包括本文中描述的本发明化合物或其盐或其溶剂合物与载剂的组合物。
本发明还提供本发明化合物的用途，其用作药物，尤其是用于治疗下述病况的药物。
本发明还提供组合物，其中该组合物为可药用组合物，以及该载剂为可药用载剂。
肽合成
本领域技术人员知道多种不同的方法可以制备在本发明中描述的肽。这些方法包括但不限于合成方法和重组基因表达。因此，制备这些肽的一种方式是在溶液中合成或在固体支撑体上合成，以及随后的分离和纯化。制备该肽的不同的方式是在宿主细胞中的基因表达，其中在该宿主细胞中导入了编码该肽的DNA序列。或者，基因表达可以不利用细胞系统来实现。上述方法也可以以任何方式结合。
制备本发明的肽的优选的方式是在合适的树脂上进行固相合成。固相肽合成是良好建立的方法学(参见例如：Stewart和Young,Solid Phase PeptideSynthesis,Pierce Chemical Co.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton和R.C.Sheppard,Solid Phase Peptide Synthesis.A Practical Approach,Oxford-IRLPress,New York,1989)。固相合成通过使N-端受保护的氨基酸以其羧基末端附着至惰性固体支撑体来开始。该固体支撑体可以为任何允许偶联初始氨基酸的聚合物，例如三苯甲基树脂、氯代三苯甲基树脂，Wang树脂(Wang resin)或Rink树脂(Rink resin)(其中羧基基团与树脂的连接(对于Rink树脂为甲酰胺基)对于酸敏感)(当使用Fmoc策略时)。聚合物支撑体在肽合成期间的用于对α-氨基基团进行脱保护时的条件下必须是稳定的。
在第一氨基酸已经偶联至固体支撑体之后，除去该氨基酸的α-氨基保护基团。然后剩余保护的氨基酸使用合适的酰胺偶联反应剂按照肽序列中呈现的顺序一个接一个的偶联，该偶联反应剂例如BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻)或DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)，其中BOP、HBTU和HATU与叔胺基一起使用。任选地，释放的N-端可以利用除了氨基酸之外的基团，例如羧酸来官能化。
通常，利用合适的封端基团保护氨基酸的反应性侧链基团。在已经组装了期望的肽之后，除去这些保护基团。通常在期望的产品从树脂上切下时，这些保护基团在相同条件下去除。在Organic Synthesis,3d ed.,Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Wiley&Sons(New York:1999)中的保护基团中可以找到保护基团和导入保护基团的步骤。
在一些情况下，可能期望一些侧链保护基团可以选择性地被除去而另外的一些侧链保护基团保留完整。在该情况下，释放的官能团可以被选择性地官能化。例如，可以利用ivDde保护基团来保护赖氨酸(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)，其对于非常亲核碱是不稳定的，例如在DMF(二甲基甲酰胺)中的4％肼。因此，如果N-端氨基基团以及所有侧链官能团利用酸不稳定基团保护，则使用DMF中的4％肼，可以选择性地除去ivDde([1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1基亚基)-3-甲基丁基)基团，并然后可以进一步被修饰，例如通过酰基化。或者赖氨酸可以被偶联至受保护的氨基酸，且该氨基酸的氨基基团可以被脱保护，从而结果另外的游离氨基基团可以被酰基化或附着至另外的氨基酸。
最后，该肽从树脂上切下。这可以通过使用King氏鸡尾酒混合物(King’scocktail)来实现(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。如果需要可以通过色谱来纯化该原料。
效力
如本文中使用的，术语“效力”或“体外效力”是化合物在基于细胞的测定中激活GLP-1或胰高血糖素的受体的能力的度量。数值上，其通过“EC50值”来表示，其是在剂量响应实验中能够诱导响应的半数最大增幅(例如，形成胞内cAMP)的化合物的有效浓度。
治疗用途
本发明的化合物是GLP-1受体和/或胰高血糖素受体的激动剂(例如，“双激动剂”)，优选为GLP-1受体和胰高血糖素受体的激动剂，并可以通过允许同时治疗肥胖症和糖尿病提供靶向代谢综合征的有吸引力的选择。
代谢综合征是医学病症的组合，当同时出现时，增加发展2型糖尿病，以及动脉粥样硬化性血管疾病，例如心脏病和中风的风险。代谢综合征的定义医学参数包括糖尿病、葡萄糖耐量降低、升高的空腹血糖、胰岛素抗性、尿白蛋白分泌、中心肥胖症、高血压、升高的甘油三酯、升高的LDL胆固醇和降低的HDL胆固醇。
肥胖症是一种医学病况，其中多余的体脂肪积累到会对健康和寿命产生负面影响的程度，并且由于其在成人和儿童中的升高的出现率其已经变成在现代世界中死亡的主要可预防的原因之一。其增加了多种其他疾病的可能性，包括心脏病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、癌症的某种类型、以及骨关节炎，并且其最通常由多余食物摄取、降低的能量消耗以及基因易感性的组合造成。
糖尿病是一类代谢疾病，其中人具有高血糖，原因可以为身体无法产生足够的胰岛素或者原因可以为细胞无法响应产生的胰岛素。糖尿病的最常见类型为：(1)1型糖尿病，身体无法生产胰岛素；(2)2型糖尿病，身体无法恰当地使用胰岛素，伴有随时间增加的胰岛素缺乏，以及(3)妊娠糖尿病，妇女由于她们怀孕而发展出糖尿病。糖尿病的所有形式增加长期并发症的风险，其通常在多年之后发展。这些长期并发症中的大多数基于血管的损伤，并且可以分成两类：“大血管”病变，其由大血管的动脉粥样硬化引起，以及“小血管”病变，其由小血管损伤引起。大血管病变病况的实例为缺血性心脏病、心肌梗死、中风和周围血管疾病。小血管病变的实例为糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病以及糖尿病神经病变。
GLP-1和胰高血糖素的受体均为G-蛋白偶联受体家族B的成员。它们是彼此高度相关的，以及不仅共享显著水平的序列同一性，而且具有相似的配体识别机理和胞内信号传导途径。
类似地，肽GLP-1和胰高血糖素彼此是高度同源地，具有相似的长度和高序列同一性区域。两个均由共同的前体，前胰高血糖素原(preproglucagon)产生，其以组织特异性方式被不同地处理从而产生例如，在肠内分泌细胞中的GLP-1，和在胰岛的alpha细胞中的胰高血糖素。
肠促激素GLP-1响应食物由肠内分泌细胞分泌，并且提高食物刺激的胰岛素分泌。证据显示在含有葡萄糖耐量降低或2型糖尿病的受试者中GLP-1分泌减少，但对于GLP-1的响应性还保留在这些患者中。因此，利用适当的激动剂靶向GLP-1受体提供了治疗代谢病症(包括糖尿病)的吸引人的方式。GLP-1的受体广泛地分布，主要在胰岛、脑、心脏、肾脏和胃肠道被发现。在胰腺中，GLP-1通过增加胰岛素从β细胞的分泌以严格葡萄糖-依赖方式起作用。该葡萄糖-依赖性显示GLP-1受体的激活不太可能导致低血糖。
在β细胞水平，GLP-1已经显示促进葡萄糖的敏感性、胰岛素原的新生、增殖、转录以及肥大和抗凋亡。在胰腺之外的GLP-1的其他相关效果包括延迟胃排空、增加饱足感、减少食物摄取、减少体重、以及神经保护和心肌保护效果。在患有2型糖尿病的患者中，考虑到并存病，例如肥胖症和心血管疾病的高比例，这样的胰腺外效果可能尤其重要。
胰高血糖素是29-氨基酸的肽激素，当循环葡萄糖低时，其由胰alpha细胞产生，并且释放到血流中。胰高血糖素的重要的生理学作用是在肝脏中刺激葡萄糖输出，其是在体内葡萄糖稳态的保持中提供对于胰岛素的主要(mayor)反调节机理的过程。
但胰高血糖素受体也在肝外组织中表达，例如肾脏、心脏、脂肪细胞、淋巴母细胞、脑、视网膜、肾上腺以及胃肠道，表明在葡萄糖稳态之外更广泛的生理作用。相应地，最近的研究已经报道胰高血糖素对能量管理具有正面的治疗效果，包括刺激能量消耗和产热，伴随食物摄取的减少和体重减少。总之，刺激胰高血糖素受体可以用于治疗肥胖症和代谢综合征。
胃泌酸调节素是由胰高血糖素和围绕C-端延伸的八个氨基酸组成的37-氨基酸的肽激素。类似于GLP-1和胰高血糖素，其预形成为前胰高血糖素原，并通过小肠的内分泌细胞以组织特异性方式切割和分泌。已知胃泌酸调节素抑制刺激GLP-1和胰高血糖素受体两者，因此是双激动剂的原型。
GLP-1由于其抗糖尿病效果而闻名，GLP-1和胰高血糖素两者由于它们的食物摄取-抑制效果而闻名，并且胰高血糖素还是额外能量消耗的介导者(mediator)，可以想象在一个分子中两种激素的活性的组合可以生成针对代谢综合征(尤其是作为其构成的糖尿病和肥胖症)治疗的强有力的药物治疗。
相应地，本发明的化合物可以用于治疗葡萄糖不耐受症、胰岛素抗性、糖尿病前期、升高的空腹血糖、2型糖尿病、高血压、血脂障碍、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉性心脏病、外周动脉疾病、中风或这些单独疾病构成的任意组合。
另外，它们可以用于控制食欲、进食和卡路里摄取、增加能量消耗、预防体重增加、促进体重减少、减少多余体重，以及总之治疗肥胖症，包括病态肥胖症。
另外，可以利用本发明的化合物处理的疾病状态和健康状况为与肥胖症相关的炎症、与肥胖症相关的胆囊疾病以及肥胖症诱导的睡眠呼吸暂停。
尽管全部这些状况直接或间接与肥胖症相关，但本发明的化合物的效果可以全部或部分通过其对体重的效果来介导，或者独立于其对于体重的效果。
另外，待治疗的疾病为神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病或帕金森氏病，或如上所述的其他退行性疾病。
药物组合物
术语“药物组合物”是指含有当混合时相容且可以被给药的成分的混合物。药物组合物可以包括一种或多种药物。另外，该药物组合物可以包括载剂、溶剂、辅料、润滑剂、膨胀剂、稳定剂以及其他成分，无论这些成分被认为是活性成分或非活性成分。可以找到本领域技术人员制备药物组合物的指南，例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams&Wilkins中。
本发明的毒蜥外泌肽-4肽类似物或其盐与作为药物组合物的一部分的可药用载剂、稀释剂或赋形剂结合给药。“可药用载剂”是如下载剂，其在保持被给药的物质的治疗性质同时是生理学上可接受的。标准的可药用载剂以及它们的制剂对于本领域技术人员而言是已知的，并且描述在例如Remington:The Science and Practice of P harmacy,(20th ed.)ed.A.R.GennaroA.R.,2000,Lippencott Williams&Wilkins中。一个示例性可药用载剂是生理盐水溶液。
可药用载剂或稀释剂包括那些用于适合于口服、直肠、经鼻或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和经皮)给药的制剂中的可药用载剂或稀释剂。本发明化合物通常通过胃肠外给药。
术语“可药用盐”是指在哺乳动物中使用是安全并且有效的本发明化合物的盐。可药用盐可以包括但不限于酸加成盐以及碱性盐。酸加成盐的实例包括氯化物盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸(氢)盐、乙酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。碱性盐的实例包括具有无机阳离子的盐，例如碱金属或碱土金属，例如钠、钾、镁或钙盐，以及具有有机阳离子的盐，例如胺盐。可药用盐的进一步的实例描述在Remington:The Science and Practice ofPharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams &Wilkins或Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,e.d.P.H.Stahl,C.G.Wermuth,2002(由Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,Switzerland和Wiley-VCH,Weinheim,Germany联合出版)中。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物或其盐与溶剂分子，例如有机溶剂分子和/或水的配合物。
术语化合物的“治疗有效量“是指无毒但化合物提供期望效果的充分量。实现期望的生物学效果所需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如，所选择的具体化合物，计划的用途，给药的方式以及患者的临床状况。本领域普通技术人员使用常规的试验可以确定在任何单独案例中适当的“有效”量。
本发明的药物组合物是那些适合于胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、口服、直肠、局部和经口(例如舌下)给药的药物组合物，但最合适的给药模式取决于在每个单独案例中待治疗的病况的性质和严重程度，以及在每个案例中使用的式I化合物的性质。
合适的药物组合物可以以单独单元的形式，例如在小瓶或安瓿中的胶囊、片剂和粉剂，各个含有确定量的化合物；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳液。可以以单一剂量可注射形式，例如，以笔的形式提供。该组合物如已经提及的，可以通过任何合适的制药方法来制备，该制药方法包括其中使活性成分与载剂(其可以由一种或多种额外成分构成)接触的步骤。
组合治疗
本发明的化合物，GLP-1和胰高血糖素受体的双激动剂可以广泛地与其他药理学活性化合物结合，例如在Rote Liste 2012中提及的全部药物，例如与在Rote Liste 2012,第12章中提及的全部抗糖尿病药，在Rote Liste 2012,第1章中提及的全部减重剂或食欲抑制剂，在Rote Liste 2012,第58章中提及的全部降脂剂，在Rote Liste 2012中提及的全部抗高血压和肾保护药剂，或Rote Liste 2012,第36章中提及的全部利尿剂结合。
活性成分组合可以特别地用于作用的协同改善。其可以通过向患者单独给药活性成分来提供，或者以其中大量活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式提供。当活性成分通过活性成分的单独给药来给药时，该过程可以同时或顺序进行。
在后文中提及的大多数活性成分公开在USP Dictionary of USAN和International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2011中。
适于此类组合的其他活性物质包括尤其是那些例如针对提及的一种症状赋予一种或多种活性物质的治疗效果和/或允许一种或多种活性物质的剂量减少的物质。
适于组合的治疗剂包括例如抗糖尿病药剂，例如：
胰岛素和胰岛素衍生物，例如：Glargin/(见www.lantus.com)、Glulisin/Detemir/Lispro//Degludec/DegludecPlus、Aspart、基础胰岛素和类似物(例如LY-2605541,LY2963016)、PEG化胰岛素Lispro,Linjeta,NN1045,Insulin加Symlin、快速作用和短效作用胰岛素(例如Linjeta,PH20,NN1218,HinsBet),(APC-003)水凝胶、口服、吸入、透皮和舌下胰岛素(例如 Afrezza,Tregopil,TPM 02,Capsulin,口服胰岛素,ORMD-0801,NN1953,VIAtab)。还包括那些与白蛋白或其他蛋白质通过双官能接头连接的胰岛素衍生物。
GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂例如：利西拉来(Lixisenatide)/AVE0010/ZP10/Lyxumia,艾塞那肽(Exenatide)/毒蜥外泌肽-4/百泌达(Byetta)/Bydureon/ITCA 650、利拉鲁肽(Liraglutide)/Victoza、Semaglutide,Taspoglutide、Albiglutide、Dulaglutide、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1 Eligen、ORMD-0901、NN-9924、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-Xten。
DPP-4抑制剂，例如：阿格列汀(Alogliptin)/Nesina、利拉利汀(Linagliptin)/BI-1356/Ondero/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、Saxagliptin/Onglyza、西他列汀(Sitagliptin)/Januvia/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、维格列汀(Vildagliptin)、Anagliptin、吉格列汀(Gemigliptin)、特力利汀(Tenegliptin)、美罗利汀(Melogliptin)、Trelagliptin、DA-1229、MK-3102、KM-223。
SGLT2抑制剂例如：卡格列净(Canaglifozin)、达格列净(Dapaglifloxin)、Remoglifoxin、舍格列净(Sergliflozin)、Empagliflozin、Ipraglifloxin、托格列净(Tofoglifloxin)、Iuseoglifloxin、LX-4211、PF-04971729、RO-4998452、EGT-0001442、DSP-3235。
双胍类(例如，二甲双胍、丁福明、苯乙双胍)、噻唑烷二酮类(例如，吡格列酮、来格列酮、罗格列酮、曲格列酮)、双PPAR激动剂(例如，阿格列扎、Muraglitazar、格列扎)、磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲/亚莫利、格列吡嗪)、非磺酰脲类(Meglitinides)(例如，那格列奈、瑞格列奈、米格列奈)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)、胰淀素(Amylin)和胰淀素类似物(例如，普兰林肽、Symlin)。
GPR119激动剂(例如，GSK-263A、PSN-821、MBX-2982、APD-597),GPR40激动剂(例如，TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
其他合适的组合伙伴为：Cycloset，11-β-HSD的抑制剂(例如，LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡萄糖激酶的激活剂(例如，TTP-399、AMG-151、TAK-329)、DGAT的抑制剂(例如，LCQ-908)、蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂(例如，Trodusquemine)、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-双磷酸酯酶(fructose-1,6-bisphosphatase)抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制剂、糖原合成激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂。
一种或多种降脂剂也适于用作组合伙伴，例如：HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀、阿托伐他汀)、贝特类药物(例如，苯扎贝特、非诺贝特)、烟酸和其衍生物(例如，烟酸)、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂(例如，阿格列扎)、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布)、胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝)、胆汁酸-结合物质(例如，消胆胺)、回肠胆汁酸转运抑制剂、MTP抑制剂或PCSK9调节剂。
HDL-升高化合物，例如：CETP抑制剂(例如，托彻普、Anacetrapid、Dalcetrapid、Evacetrapid、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1调节剂。
其他适合的结合伙伴为一种或多种用于治疗肥胖症的活性物质，例如：西布曲明、特索芬辛(Tesofensine)、奥利司他、大麻素(cannabinoid)-1受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂(例如，Velneperit)、β-3-激动剂、瘦素或瘦素模拟物、5HT2c受体激动剂(例如，Lorcaserin)、或丁氨苯丙酮/纳曲酮、丁氨苯丙酮/唑尼沙胺、氨苯丙酮/芬特明或普兰林肽/美曲普汀的组合。
其他适合的结合伙伴为：
其他胃肠肽，例如肽YY 3-36(PYY3-36)或其类似物、胰多肽(PP)或其类似物。
胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂、GIP受体激动剂或拮抗剂、胃动素拮抗剂或反向激动剂、Xenin和其类似物。
进一步，具有用于影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物的组合，例如：血管紧张素II受体拮抗剂(例如，替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、阿齐沙坦)、ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、钙拮抗剂、高血压的中央作用剂(centrally acting hypertensives)、α-2-肾上腺素受体的拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、血小板凝集抑制剂和其他，或其组合是合适的。
在另外的方面，本发明涉及根据本发明的化合物或其生理学可接受盐与至少一种作为结合伙伴的上述活性物质组合的用途，用于制备适合于治疗或预防疾病或病况的药物的用途，所述疾病或病况可以通过结合至GLP-1和胰高血糖素的受体以及通过调节它们的活性得到影响。即优选疾病属于代谢综合征范畴，尤其是上述列出的疾病或病况中的一种，更尤其是糖尿病或肥胖症或其并发症。
根据本发明的化合物或其生理学可接受盐与一种或多种活性物质组合的使用可以同时、单独或顺序进行。
根据本发明的化合物或其生理学可接受盐与另外的活性物质组合的使用可以同时或交错发生，但尤其是在短时间间隔内。如果它们同时给药，则两种活性物质一起递送给患者；如果它们交错使用，则两种活性物质在小于或等于12小时，尤其是小于或等于6小时的间隔内递送给患者。
因此，在另一方面，本发明涉及药物，该药物包括根据本发明的化合物或此类化合物的生理学可接受盐，以及至少一种作为组合伙伴的上述活性物质，以及任选与一种或多种惰性载剂和/或稀释剂一起。
根据本发明的化合物或其生理学可接受的盐或溶剂合物，以及待与其组合的额外的活性物质两者可以一起存在于一种制剂中，例如片剂或胶囊，或分别存在于两种相同或不同的制剂中，例如所谓的组件试剂盒(kit-of-parts)。
方法
肽化合物的常规合成
材料：
不同的Rink-酰胺树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基氨基甲基树脂)用于合成肽酰胺，利用在范围0.3-0.4mmol/g的上样量。供应商为Merck Biosciences和Agilent Technologies。从相同的供应商购买最高至1.4 mmol/g的上样量的2-氯-三苯甲基-氯化物聚苯乙烯树脂，并用于合成肽酸。
从Technologies Inc.、Senn Chemicals、Merck Biosciences、Novabiochem或Iris Biotech购买Fmoc保护的天然氨基酸。在整个合成过程中使用下述标准氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH。
另外，下述特殊氨基酸从上述相同的供应商购买：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH,Fmoc-Aib-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Boc-L-His(Boc)-OH和Boc-L-His(Trt)-OH。
使用标准Fmoc化学和HBTU/DIPEA激活在Prelude Peptide Synthesizer(Protein Technologies Inc)上进行固相肽合成。使用DMF作为溶剂。脱保护：20％哌啶/DMF进行2x2.5min。清洗：7xDMF。偶联2:5:10的200mM AA/500mM HBTU/2M DIPEA在DMF中，进行2x20min。清洗：5xDMF。
在其中Lys-侧链被修饰的情况下，在相应的位点使用Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH。在合成完成之后，根据文献方法除去ivDde基团(S.R.Chhabra等人Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)。通过利用期望的酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯或使用偶联剂例如HBTU/DIPEA或HOBt/DIC处理树脂，来进行下述的酰基化。
利用King氏切割鸡尾酒混合物(King’s cleavage cocktail，由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％苯甲硫醚、2.5％EDT组成)从树脂上切割已经合成的全部肽。然后在乙醚或二异丙醚中沉淀粗肽、离心并冻干。通过分析HPLC分析肽，并通过ESI质谱检测。通过传统的制备HPLC纯化步骤纯化粗肽。
利用Waters XBridge BEH1303.5μm C18柱(2.1x150mm)，在40℃，利用0.5mL/min流速的梯度洗脱，在Agilent 1100 Series HPLC系统上进行分析HPLC，并在215和280nm监测。该梯度设定为在15分钟过程中从10％B至90％B，然后90％B持续1分钟，或者在12.5分钟过程中从15％B至50％B，然后在3分钟过程中从50％B至90％B。缓冲液A＝0.1％水中的甲酸和B＝0.1％乙腈中的甲酸。
常规制备HPLC纯化步骤：
在Purifier系统或Jasco semiprep HPLC系统上进行粗肽的纯化。基于待纯化的粗肽的量使用不同大小和具有不同的流速的制备RP-C18-HPLC柱。使用乙腈+0.1％TFA(B)和水+0.1％TFA(A)作为洗脱液。收集含有产物的级分并冷冻得到经纯化的产物。
毒蜥外泌肽-4类似物的溶解度和稳定性测试
在测定肽批次(batch)的溶解度和稳定性之前，确定其含量。因此，调查两个参数，其纯度(HPLC-UV)和原料的盐上样量(离子色谱)。由于合成的肽主要含有(contain primarily)三氟乙酸阴离子，因此仅进行阴离子色谱。然后基于如下假设计算该含量，所述假设为在与目标肽相同的UV-吸收率检测肽相关杂质，以及样品中不存在阳离子。
对于溶解度检测，目标浓度为1.0mg/mL纯化合物。因此，在具有1.0mg/mL化合物浓度(基于之前测定的含量)的不同缓冲液系统中配制来自固体样品的溶液。在对上清液进行2小时轻微搅拌后，进行HPLC-UV，该上清液通过在4000rpm离心20分钟后得到。通过与如下获得的UV峰面积进行比较测定溶解度，上述UV峰面积通过利用在纯水或可变量乙腈中处于2mg/mL浓度的肽的储液(光学控制所有化合物是溶解的)获得。该分析也充当稳定性测试的t0。
对于稳定性检测，针对溶解度获得的上清液的等分部分储存在25℃、7天。在该时间过程之后，在4000rpm离心该样品20分钟，然后利用HPLC-UV分析上清液。
为了测定剩余肽的量，比较了在t0和t7时目标化合物的峰面积，按照下式得到“％肽剩余”的结果：
％肽剩余＝[(肽峰面积t7)x100]/肽峰面积t0。
通过比较由全部观察到的杂质的峰面积之和与在t0观察的峰面积之和相比的减少(即，确定新形成的与肽相关的物质的量)来计算可溶降解产物的量。该值以与肽在t0的初始量相关的百分比的形式，按照下式给出：
％可溶降解产物＝{[(杂质的峰面积之和t7)-(杂质的峰面积之和t0)]x100}/肽峰面积t0
按照下式，“％肽剩余”和“％可溶降解产物”之和的差值的100％反映了在应激条件下保持不了可溶性的肽的量，
％沉淀＝100-([％肽剩余]+[％可溶降解产物])
该沉淀包括不可溶降解产物、聚合物和/或原纤维，其已经通过离心从分析中除去。
阴离子色谱
仪器：Dionex ICS-2000,pre/柱：Ion Pac AG-18 2x50mm(Dionex)/AS182x250mm(Dionex),洗脱剂：氢氧化钠水溶液，流速：0.38mL/min，梯度：0-6min:22mM KOH,6-12min:22-28mM KOH,12-15min:28-50mM KOH,15-20min:22mM,抑制器：ASRS 300 2mm,检测：电导率。
HPLC-UV
仪器：Agilent 1100,柱：X-Bridge C183.5μm 2,1x150mm(Waters),洗脱剂：A:H20+500ppm TFA/B:甲醇，流速：0.55mL/min，梯度：0-5min:10-60％B；5-15min:60-99％B；检测：214nm。
GLP-1受体和胰高血糖素受体效力的体外细胞测定
通过检测稳定表达人GLP-1或胰高血糖素受体的HEK-293细胞系的cAMP响应的功能测定来检测化合物对于两种受体的激动。
使用来自Cisbio Corp.的试剂盒(产品编号62AM4PEC)，基于HTRF(Homogenous Time Resolved Fluorescence)测定细胞的cAMP含量。为了制备，将细胞拆分到T175培养瓶中，并过夜生长至接近在培养基(DMEM/10％FBS)中融合。然后除去培养基并利用缺乏钙和镁的PBS洗涤细胞，然后利用Accutase(Sigma-Aldrich，产品编号A6964)进行蛋白酶处理。洗涤分离的细胞并重悬到测定缓冲液(1xHBSS；20mM HEPES,0.1％BSA,2mMIBMX)中，并测定细胞密度。然后将其稀释至400000个细胞/ml，并将25μl等分液分散到96孔板的孔中。为了检测，将25μl在测定缓冲液中的检测化合物添加到孔中，随后在室温温育30分钟。在添加了在裂解缓冲液(试剂盒组分)中稀释的HTRF试剂之后，温育该板1小时，然后在665/620nm测定荧光比率。通过测定引起最大响应的50％激活的浓度(EC50)来定量激动剂的体外效力。
在雌性饮食诱发肥胖C57BL/6NCrl小鼠(高脂肪饮食9个月)中毒蜥外泌肽-4类似物对于血糖的单一皮下处理
分组(n＝8)圈养雌性C57BL/6NCrl小鼠，并使其随意接触高脂肪饮食和水。在喂养DIO小鼠中即将给药(s.c.)媒介物(磷酸盐缓冲液)或毒蜥外泌肽-4类似物(例如SEQ ID NO:(7))(在磷酸缓冲液中100μg/kg)之前取样初始血样品。给药体积为5mL/kg。在整个实验期间，动物接触高脂肪饮食和水，在血液取样的全部时间点测定食物消耗。在t＝0.5h、t＝1h、t＝2h、t＝4h、t＝6h、t＝8h和t＝24h测定血糖水平。通过不使用麻醉的尾部切口来进行血液取样。
通过重复检测双因子方差分析(two-way ANOVA)和Dunnetts事后分析，利用Everstat 6.0进行统计分析。认为在p<0.05水平差异是统计上显著的。
小鼠中的胃排空和肠通道(intestinal passage)
使用体重在20～30g的雌性NMRI-小鼠。使小鼠适应圈养条件至少1周。
小鼠禁食过夜，同时随时保持有水可用。在研究日，对小鼠进行称重，单独关入笼中并允许接触500mg饲料30分钟，同时拿走水。在30分钟的喂养阶段的最后，拿走剩余的饲料并称重。60分钟后，通过强饲法向胃中注入有颜色的、非卡路里丸剂(bolus)。当提供了有颜色的丸剂时，皮下给药检测产物或在对照组中给药其媒介物达到Cmax。在另外30分钟后，处死小鼠，并准备胃部和小肠。对填充的胃进行称重、排空、仔细清洗并干燥，以及重新称重。计算的胃内含物表示胃排空的程度。在无作用力的条件下拉直小肠并测量长度。然后测量从肠的胃起始部分到向前最远的肠内含物丸剂的前端之间的距离。肠通道以后者距离占小肠总长度的百分比表示的关系给出。
通过Student’s T-检测，利用Everstat 6.0进行统计分析。认为在p<0.05水平差异是统计上显著的。
小鼠中食物摄取的自动评估
使用体重在20～30g的雌性NMRI-小鼠。使小鼠适应圈养条件至少1周，并且在评估设备中至少单独关入笼中一天，同时记录基础数据。在研究日，接近于关灯阶段(关灯12小时)皮下给药检测产物，之后直接开始食物消耗的评估。评估包括连续监测(每30分钟)超过22小时。可以每数天重复该过程。限制评估为22小时是出于允许重新称重动物、重新填充食物和水、以及在过程之间药物给药的实际原因。结果可以以整个22小时的积分数据或微分至30分钟间隔的形式评估。
利用Everstat 6.0，通过针对重复检测的双因子方差分析和Dunnetts事后分析进行统计分析。认为在p<0.05水平差异是统计上显著的。
实施例
通过下述实施例来进一步说明本发明。
实施例1:
合成SEQ ID NO:(4)
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
利用0.38mmol/g、75-150μm的上样，来自Agilent Technologies公司，在Rink-树脂上进行固相合成。利用HBTU/DIPEA-激活施用Fmoc-合成策略。利用King氏鸡尾酒混合物(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)从树脂上切割肽。通过制备HPLC在Waters柱(XBridge,BEH130,Prep C18,5μM)上，使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均具有0.1％TFA)纯化粗产物。
最后，通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4188.5g/mol；M.W.(检测)＝4188.6g/mol。
实施例2:
合成SEQ ID NO:(5)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
利用0.34mmol/g上样，在Novabiochem Rink-树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基氨基甲基树脂)上，100-200目，进行固相合成。利用HBTU/DIPEA-激活施用Fmoc-合成策略。利用King氏鸡尾酒混合物(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide ProteinRes.36,1990,255-266)从树脂上切割肽。通过制备HPLC在Waters柱(Sunfire,Prep C18)上，使用乙腈/水梯度(两种缓冲液具有0.1％TFA)纯化粗产物。
最后，通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4259.6g/mol；M.W.(检测)＝4259.0g/mol。
实施例3:
合成SEQ ID NO:(6)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例2描述进行合成和纯化。在固相合成方案中在位点39使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH并在位点1使用Boc-His(Boc)-OH。根据文献(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)，从树脂上的肽上切割ivDde-基团。然后，将Palm(γОSu)(αOtBu)Glu偶联至释放的氨基-基团。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4626.2g/mol；M.W.(检测)＝4626.2g/mol。
实施例4:
合成SEQ ID NO:(7)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例2描述进行合成和纯化。在固相合成方案中使用在位点40使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH和在位点1使用Boc-His(Boc)-OH。根据文献(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)，从树脂上的肽上切割ivDde-基团。然后，将Palm(γОSu)(αOtBu)Glu偶联至释放的氨基-基团。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4713.3g/mol；M.W.(检测)＝4712.7g/mol。
实施例5:
合成SEQ ID NO:(8)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH-CH2-CH2-SH。
用于合成的树脂从Iris Biotech购买(1-氨基-乙-2-硫醇(半胱胺)-Mmt树脂；0.4mmol/g；200-400目)。利用该树脂进行肽合成，按照实施例1中的描述进行切割和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4277.8g/mol；M.W.(检测)＝4277.5g/mol。
实施例6:
合成SEQ ID NO:(9)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4217.6g/mol；M.W.(检测)＝4217.1g/mol。
实施例7:
合成SEQ ID NO:(10)
H-His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4218.6g/mol；M.W.(检测)＝4218.1g/mol。
实施例8:
合成SEQ ID NO:(11)
H-His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4187.6g/mol；M.W.(检测)＝4187.2g/mol。
实施例9:
合成SEQ ID NO:(12)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4186.7g/mol；M.W.(检测)＝4186.6g/mol。
实施例10:
合成SEQ ID NO:(13)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4271.8g/mol；M.W.(检测)＝4272.0g/mol。
实施例11:
合成SEQ ID NO:(14)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4215.6g/mol；M.W.(检测)＝4215.5g/mol。
实施例12:
合成SEQ ID NO:(15)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4273.7g/mol；M.W.(检测)＝4273.5g/mol。
实施例13:
合成SEQ ID NO:(16)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4273.7g/mol；M.W.(检测)＝4273.6g/mol。
实施例14:
合成SEQ ID NO:(17)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4246.6g/mol；M.W.(检测)＝4246.4g/mol。
实施例15:
合成SEQ ID NO:(18)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4159.6g/mol；M.W.(检测)＝4159.1g/mol。
实施例16:
合成SEQ ID NO:(19)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4258.7g/mol；M.W.(检测)＝4258.5g/mol。
实施例17:
合成SEQ ID NO:(20)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(ω-羧基十五酰基))))-NH2。
按照实施例3中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4626.2g/mol；M.W.(检测)＝4626.2g/mol。
实施例18:
合成SEQ ID NO:(21)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(十六酰基))-NH2。
按照实施例3中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4497.1g/mol；M.W.(检测)＝4497.1g/mol。
实施例19:
合成SEQ ID NO:(22)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4130.6g/mol；M.W.(检测)＝4130.0g/mol。
实施例20:
合成SEQ ID NO:(23)
H-D-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。在固相合成方案中，在位点1使用Fmoc-D-His(Trt)-OH。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4217.6g/mol；M.W.(检测)＝4217.5g/mol。
实施例21:
合成SEQ ID NO:(24)
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。在固相合成方案中，在位点1使用Des-氨基His(Trt)-OH。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4202.6g/mol；M.W.(检测)＝4202.5g/mol。
实施例22:
合成SEQ ID NO:(25)
H-His-Ser-MeGln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。在固相合成中，在位点3使用N-甲基化Gln，因而该方案描述在文献中(E.Biron,J.Chatterjee,H.Kessler,J.Peptide Sci.12,2006,213-219)。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4231.6g/mol；M.W.(检测)＝4231.5g/mol。
实施例23:
合成SEQ ID NO:(26)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(十六酰基))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4584.2g/mol；M.W.(检测)＝4583.5g/mol。
实施例24:
合成SEQ ID NO:(27)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(ω-羧基十五酰基))))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4743.3g/mol；M.W.(检测)＝4742.6g/mol。
实施例25:
合成SEQ ID NO:(28)
H-His-Ser(Me)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例1中的描述进行合成和纯化。在固相合成方案中，在位点2使用Fmoc-Ser(Me)-OH。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4231.7g/mol；M.W.(检测)＝4231.4g/mol。
实施例26:
合成SEQ ID NO:(29)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-His-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4226.6g/mol；M.W.(检测)＝4226.0g/mol。
实施例27:
合成SEQ ID NO:(30)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4217.6g/mol；M.W.(检测)＝4217.0g/mol。
实施例28:
合成SEQ ID NO:(31)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4245.7g/mol；M.W.(检测)＝4245.2g/mol。
实施例29:
合成SEQ ID NO:(32)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4259.7g/mol；M.W.(检测)＝4259.0g/mol。
实施例30:
合成SEQ ID NO:(33)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4289.7g/mol；M.W.(检测)＝4289.0g/mol。
实施例31:
合成SEQ ID NO:(34)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4231.7g/mol；M.W.(检测)＝4231.0g/mol。
实施例32:
合成SEQ ID NO:(35)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4215.7g/mol；M.W.(检测)＝4215.2g/mol。
实施例33:
合成SEQ ID NO:(36)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH-CH2-CH2-S-tBu。
通过制备HPLC，由实施例5中获得的粗产物能够分离该肽。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4333.9g/mol；M.W.(检测)＝4333.6g/mol。
实施例34:
合成SEQ ID NO:(37)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4231.6g/mol；M.W.(检测)＝4231.0g/mol。
实施例35:
合成SEQ ID NO:(38)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Aib-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4171.5g/mol；M.W.(检测)＝4171.0g/mol。
实施例36:
合成SEQ ID NO:(39)
H-His-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4201.6g/mol；M.W.(检测)＝4201.0g/mol。
实施例37:
合成SEQ ID NO:(40)
H-His-D-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4201.6g/mol；M.W.(检测)＝4201.0g/mol。
实施例38:
合成SEQ ID NO:(41)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4174.6g/mol；M.W.(检测)＝4174.1g/mol。
实施例39:
合成SEQ ID NO:(42)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4188.6g/mol；M.W.(检测)＝4188.4g/mol。
实施例40:
合成SEQ ID NO:(43)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Phe-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4233.6g/mol；M.W.(检测)＝4233.1g/mol。
实施例41:
合成SEQ ID NO:(44)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4215.7g/mol；M.W.(检测)＝4215.2g/mol。
实施例42:
合成SEQ ID NO:(45)
H-His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4185.6g/mol；M.W.(检测)＝4185.2g/mol。
实施例43:
合成SEQ ID NO:(46)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4201.6g/mol；M.W.(检测)＝4201.0g/mol。
实施例44:
合成SEQ ID NO:(47)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4173.6g/mol；M.W.(检测)＝4173.0g/mol。
实施例45:
合成SEQ ID NO:(48)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Arg-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4242.7g/mol；M.W.(检测)＝4242.1g/mol。
实施例46:
合成SEQ ID NO:(49)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Arg-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4300.8g/mol；M.W.(检测)＝4300.1g/mol。
实施例47:
合成SEQ ID NO:(50)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH-(CH2)5-OH。
用于合成的树脂从Iris Biotech购买(5-氨基-1-戊醇2-氯代三苯甲基树脂；0.6mmol/g；200-400目)。利用该树脂进行肽合成，如实施例1中所述进行切割和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4303.8g/mol；M.W.(检测)＝4303.5g/mol。
实施例48:
合成SEQ ID NO:(51)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例3中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4626.2g/mol；M.W.(检测)＝4625.8g/mol。
实施例49:
合成SEQ ID NO:(52)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例3中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4624.3g/mol；M.W.(检测)＝4623.5g/mol。
实施例50:
合成SEQ ID NO:(53)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4187.6g/mol；M.W.(检测)＝4187.0g/mol。
实施例51:
合成SEQ ID NO:(54)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4187.6g/mol；M.W.(检测)＝4187.0g/mol。
实施例52:
合成SEQ ID NO:(55)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4217.6g/mol；M.W.(检测)＝4217.0g/mol。
实施例53:
合成SEQ ID NO:(56)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4159.6g/mol；M.W.(检测)＝4159.2g/mol。
实施例54:
合成SEQ ID NO:(57)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4189.5g/mol；M.W.(检测)＝4189.0g/mol。
实施例55:
合成SEQ ID NO:(58)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Arg-Ala-Ala-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4214.7g/mol；M.W.(检测)＝4214.1g/mol。
实施例56:
合成SEQ ID NO:(59)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例2中的描述进行合成和纯化。在固相合成方案中，在位点40使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH以及在位点1使用Boc-His(Boc)-OH。根据文献从树脂上的肽上切割ivDde-基团(S.R.Chhabra等人，Tetrahedron Lett.39,(1998),1603)。然后将Palm(γОSu)(αOtBu)Glu偶联至释放的氨基-基团。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4711.4g/mol；M.W.(检测)＝4710.6g/mol。
实施例57:
合成SEQ ID NO:(60)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4670.3g/mol；M.W.(检测)＝4669.6g/mol。
实施例58:
合成SEQ ID NO:(61)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4727.4g/mol；M.W.(检测)＝4726.6g/mol。
实施例59:
合成SEQ ID NO:(62)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4725.4g/mol；M.W.(检测)＝4724.7g/mol。
实施例60:
合成SEQ ID NO:(63)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4684.3g/mol；M.W.(检测)＝4683.7g/mol。
实施例61:
合成SEQ ID NO:(64)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4741.4g/mol；M.W.(检测)＝4740.7g/mol。
实施例62:
合成SEQ ID NO:(65)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4686.3g/mol；M.W.(检测)＝4685.7g/mol。
实施例63:
合成SEQ ID NO:(66)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4727.4g/mol；M.W.(检测)＝4726.8g/mol。
实施例64:
合成SEQ ID NO:(67)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4727.4g/mol；M.W.(检测)＝4726.8g/mol。
实施例65:
合成SEQ ID NO:(68)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4727.4g/mol；M.W.(检测)＝4726.7g/mol。
实施例66:
合成SEQ ID NO:(69)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4754.4g/mol；M.W.(检测)＝4753.8g/mol。
实施例67:
合成SEQ ID NO:(70)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4755.4g/mol；M.W.(检测)＝4754.8g/mol。
实施例68:
合成SEQ ID NO:(71)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4757.4g/mol；M.W.(检测)＝4757.0g/mol。
实施例69:
合成SEQ ID NO:(72)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4684.3g/mol；M.W.(检测)＝4683.8g/mol。
实施例70:
合成SEQ ID NO:(73)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4698.4g/mol；M.W.(检测)＝4697.9g/mol。
实施例71:
合成SEQ ID NO:(74)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4771.4g/mol；M.W.(检测)＝4771.0g/mol。
实施例72:
合成SEQ ID NO:(75)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4769.4g/mol；M.W.(检测)＝4769.0g/mol。
实施例73:
合成SEQ ID NO:(76)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4783.5g/mol；M.W.(检测)＝4782.9g/mol。
实施例74:
合成SEQ ID NO:(77)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4741.4g/mol；M.W.(检测)＝4740.9g/mol。
实施例75:
合成SEQ ID NO:(78)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4700.3g/mol；M.W.(检测)＝4699.8g/mol。
实施例76:
合成SEQ ID NO:(79)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4597.3g/mol；M.W.(检测)＝4596.8g/mol。
实施例77:
合成SEQ ID NO:(80)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例3中的描述进行合成和纯。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4611.3g/mol；M.W.(检测)＝4610.5g/mol。
实施例78:
合成SEQ ID NO:(81)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(十六酰基))-NH2。
按照实施例3中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4482.2g/mol；M.W.(检测)＝4481.5g/mol。
实施例79:
合成SEQ ID NO:(82)
H-Gly-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4757.4g/mol；M.W.(检测)＝4756.6g/mol。
实施例80:
合成SEQ ID NO:(83)
H-Ac-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4742.3g/mol；M.W.(检测)＝4741.4g/mol。
实施例81:
合成SEQ ID NO:(84)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十八酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4728.4g/mol；M.W.(检测)＝4727.6g/mol。
实施例82:
合成SEQ ID NO:(85)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(十八酰基))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4599.3g/mol；M.W.(检测)＝4598.5g/mol。
实施例83:
合成SEQ ID NO:(86)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-生育酚基-琥珀酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4974.7g/mol；M.W.(检测)＝4974.0g/mol。
实施例84:
合成SEQ ID NO:(87)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4666.3g/mol；M.W.(检测)＝4665.5g/mol。
实施例85:
合成SEQ ID NO:(88)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Orn(N-δ-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4686.3g/mol；M.W.(检测)＝4685.7g/mol。
实施例86:
合成SEQ ID NO:(89)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Dab(N-γ-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4672.3g/mol；M.W.(检测)＝4671.5g/mol。
实施例87:
合成SEQ ID NO:(90)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Dap(N-β-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4658.2g/mol；M.W.(检测)＝4657.4g/mol。
实施例88:
合成SEQ ID NO:(91)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4726.4g/mol；M.W.(检测)＝4725.7g/mol。
实施例89:
合成SEQ ID NO:(92)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Arg-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4827.5g/mol；M.W.(检测)＝4826.8g/mol。
实施例90:
合成SEQ ID NO:(93)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(γ-Glu(N-α-油桐基))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4748.3g/mol；M.W.(检测)＝4747.6g/mol。
实施例91:
合成SEQ ID NO:(94)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-α-油桐基)-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4619.2g/mol；M.W.(检测)＝4618.6g/mol。
实施例92:
合成SEQ ID NO:(95)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Chx-Ala-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4706.3g/mol；M.W.(检测)＝4705.6g/mol。
实施例93:
合成SEQ ID NO:(96)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Cp-Ala-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4664.3g/mol；M.W.(检测)＝4663.6g/mol。
实施例94:
合成SEQ ID NO:(97)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(Ν-α-(γ-Glu(N-α-十六酰基))))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4829.4g/mol；M.W.(检测)＝4828.9g/mol。
实施例95:
合成SEQ ID NO:(98)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(β-Ala(N-α-(β-Ala(N-α-十六酰基)))))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4713.4g/mol；M.W.(检测)＝4712.8g/mol。
实施例96:
合成SEQ ID NO:(99)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-氨基丁酰基(N-γ-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4655.8g/mol；M.W.(检测)＝4656.3g/mol。
实施例97:
合成SEQ ID NO:(100)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(β-Ala(N-α-(β-Ala(N-α-十六酰基)))))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4626.3g/mol；M.W.(检测)＝4625.8g/mol。
实施例98:
合成SEQ ID NO:(101)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(β-Ala(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4555.2g/mol；M.W.(检测)＝4555.1g/mol。
实施例99:
合成SEQ ID NO:(102)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Aib-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4657.3g/mol；M.W.(检测)＝4657.8g/mol。
实施例100:
合成SEQ ID NO:(103)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4615.2g/mol；M.W.(检测)＝4614.5g/mol。
实施例101:
合成SEQ ID NO:(104)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Lys-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4799.4g/mol；M.W.(检测)＝4799.0g/mol。
实施例102:
合成SEQ ID NO:(105)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-乙酰基)-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4374.8g/mol；M.W.(检测)＝4374.3g/mol。
实施例103:
合成SEQ ID NO:(106)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-propionyl)))-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4532.0g/mol；M.W.(检测)＝4531.4g/mol。
实施例104:
合成SEQ ID NO:(107)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(6-[(4,4-di苯基-环己基氧基)-羟基-磷酰基]-己酰基)-NH2。
按照实施例4中的描述进行合成和纯化。通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4761.3g/mol；M.W.(检测)＝4760.6g/mol。
类似地，合成了下述化合物：
实施例105:
合成SEQ ID NO:(108)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4614.2g/mol；M.W.(检测)＝4613.2g/mol。
实施例106:
合成SEQ ID NO:(109)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Glu-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4572.1g/mol；M.W.(检测)＝4571.2g/mol。
实施例107:
合成SEQ ID NO:(110)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4614.2g/mol；M.W.(检测)＝4614.0g/mol。
实施例108:
合成SEQ ID NO:(111)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Aib-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4528.1g/mol；M.W.(检测)＝4527.6g/mol。
实施例109:
合成SEQ ID NO:(112)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Aib-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4526.2g/mol；M.W.(检测)＝4525.6g/mol。
实施例110:
合成SEQ ID NO:(113)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4612.3g/mol；M.W.(检测)＝4611.6g/mol。
实施例111:
合成SEQ ID NO:(114)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Glu-Ala-Ala-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4570.2g/mol；M.W.(检测)＝4569.5g/mol。
实施例112:
合成SEQ ID NO:(115)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Aib-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
通过LC-MS确定纯化的肽的分子量。M.W.(计算)＝4571.2g/mol；M.W.(检测)＝4569.5g/mol。
以相似的方式，合成了下述肽：
实施例113:
SEQ ID NO:(116)
H-His-Ser-N-Me-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
实施例114:
SEQ ID NO:(117)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十八酰基)))-NH2。
实施例115:
SEQ ID NO:(118)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-生育酚基-琥珀酰基)))-NH2。
实施例116:
SEQ ID NO:(119)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-油桐基(aleuritolyl))))-NH2。
实施例117:
SEQ ID NO:(120)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Cb-Ala-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
实施例118:
SEQ ID NO:(121)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(Ν-α-(γ-Glu(N-α-十六酰基))))-NH2。
实施例119:
SEQ ID NO:(122)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
实施例120:
SEQ ID NO:(123)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Aib-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
实施例121:
SEQ ID NO:(124)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-氨基丁酰基(N-γ-十六酰基))-NH2。
实施例122:
SEQ ID NO:(125)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-氨基丁酰基(N-γ-十六酰基))-NH2。
实施例123:
SEQ ID NO:(126)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-胆酰基)))-NH2。
实施例124:
SEQ ID NO:(127)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-石胆酰基(lithocholyl))))-NH2。
实施例125:
SEQ ID NO:(128)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-亚油酰基(linoleoyl))))-NH2。
实施例126:
SEQ ID NO:(129)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4-十二烷基苯甲酰基))))-NH2。
实施例127:
SEQ ID NO:(130)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-二十一酰基)))-NH2。
实施例128:
SEQ ID NO:(131)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-山嵛酰基)))-NH2。
实施例129:
SEQ ID NO:(132)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(顺-1-十九酰基))))-NH2。
实施例130:
SEQ ID NO:(133)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4-n-癸氧基苯甲酰基))))-NH2。
实施例131:
SEQ ID NO:(134)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4'-辛氧基-联苯基-4-羰基))))-NH2。
实施例132:
SEQ ID NO:(135)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(12-苯基-十二酰基))))-NH2。
实施例133:
SEQ ID NO:(136)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-胆酰基(cholyl))))-NH2。
实施例134:
SEQ ID NO:(137)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-石胆酰基)))-NH2。
实施例135:
SEQ ID NO:(138)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-亚油酰基)))-NH2。
实施例136:
SEQ ID NO:(139)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4-十二烷基苯甲酰基))))-NH2。
实施例137:
SEQ ID NO:(140)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-二十一酰基)))-NH2。
实施例138:
SEQ ID NO:(141)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-山嵛酰基)))-NH2。
实施例139:
SEQ ID NO:(142)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(顺-1-十九酰基))))-NH2。
实施例140:
SEQ ID NO:(143)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4-n-癸氧基苯甲酰基))))-NH2。
实施例141:
SEQ ID NO:(144)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(4'-辛氧基-联苯基-4-羰基))))-NH2。
实施例142:
SEQ ID NO:(145)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-(12-苯基-十二酰基))))-NH2。
实施例143:
SEQ ID NO:(146)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(β-Ala(N-α-十六酰基)))-NH2。
实施例144:
SEQ ID NO:(147)
H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
实施例145:
SEQ ID NO:(148)
H-Gly-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
实施例146:
SEQ ID NO:(149)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(PEG40kDa))-NH2。
PEG40kDa是指具有约40kDa分子量的聚乙二醇。
实施例147:
SEQ ID NO:(150)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys(PEG40kDa)-NH2。
PEG40kDa是指具有约40kDa分子量的聚乙二醇。
实施例148:
SEQ ID NO:(151)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-NH2。
实施例149:
SEQ ID NO:(152)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(N-ε-(十六酰基))-NH2
实施例150:
SEQ ID NO:(153)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例151:
SEQ ID NO:(154)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例152:
SEQ ID NO:(155)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例153:
SEQ ID NO:(156)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例154:
SEQ ID NO:(157)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例155:
SEQ ID NO:(158)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例156:
SEQ ID NO:(159)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例157:
SEQ ID NO:(160)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例158:
SEQ ID NO:(161)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例159:
SEQ ID NO:(162)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例160:
SEQ ID NO:(163)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例161:
SEQ ID NO:(164)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例162:
SEQ ID NO:(165)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例163:
SEQ ID NO:(166)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例164:
SEQ ID NO:(167)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例165:
SEQ ID NO:(168)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例166:
SEQ ID NO:(169)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例167:
SEQ ID NO:(170)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例168:
SEQ ID NO:(171)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例169:
SEQ ID NO:(172)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例170:
SEQ ID NO:(173)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例171:
SEQ ID NO:(174)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例172:
SEQ ID NO:(175)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例173:
SEQ ID NO:(176)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例174:
SEQ ID NO:(177)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例175:
SEQ ID NO:(178)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例176:
SEQ ID NO:(179)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例177:
SEQ ID NO:(180)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例178:
SEQ ID NO:(181)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例179:
SEQ ID NO:(182)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例180:
SEQ ID NO:(183)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例181:
SEQ ID NO:(184)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例182:
SEQ ID NO:(185)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例183:
SEQ ID NO:(186)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例184:
SEQ ID NO:(187)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例185:
SEQ ID NO:(188)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例186:
SEQ ID NO:(189)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例187:
SEQ ID NO:(190)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例188:
SEQ ID NO:(191)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例189:
SEQ ID NO:(192)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例190:
SEQ ID NO:(193)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例191:
SEQ ID NO:(194)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例192:
SEQ ID NO:(195)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例193:
SEQ ID NO:(196)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例194:
SEQ ID NO:(197)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例195:
SEQ ID NO:(198)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例196:
SEQ ID NO:(199)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例197:
SEQ ID NO:(200)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例198:
SEQ ID NO:(201)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例199:
SEQ ID NO:(202)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例200:
SEQ ID NO:(203)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例201:
SEQ ID NO:(204)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例202:
SEQ ID NO:(205)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例203:
SEQ ID NO:(206)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例204:
SEQ ID NO:(207)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例205:
SEQ ID NO:(208)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2
实施例206:
SEQ ID NO:(209)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例207:
SEQ ID NO:(210)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例208:
SEQ ID NO:(211)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例209:
SEQ ID NO:(212)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例210:
SEQ ID NO:(213)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例211:
SEQ ID NO:(214)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例212:
SEQ ID NO:(215)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例213:
SEQ ID NO:(216)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例214:
SEQ ID NO:(217)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例215:
SEQ ID NO:(218)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例216:
SEQ ID NO:(219)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例217:
SEQ ID NO:(220)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例218:
SEQ ID NO:(221)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例219:
SEQ ID NO:(222)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例220:
SEQ ID NO:(223)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Aib-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例221:
SEQ ID NO:(224)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例222:
SEQ ID NO:(225)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例223:
SEQ ID NO:(226)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Arg-D-Ala-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例224:
SEQ ID NO:(227)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例225:
SEQ ID NO:(228)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例226:
SEQ ID NO:(229)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Gln-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例227:
SEQ ID NO:(230)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Gln-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例228:
SEQ ID NO:(231)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Gln-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例229:
SEQ ID NO:(232)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Gln-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例230:
SEQ ID NO:(233)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例231:
SEQ ID NO:(234)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Arg-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例232:
SEQ ID NO:(235)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例233:
SEQ ID NO:(236)
H-His-D-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例234:
SEQ ID NO:(237)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例235:
SEQ ID NO:(238)
H-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
实施例236：化学稳定性和溶解度
SEQ ID NO 稳定性 溶解度[mg/ml]
pH4.5 pH7.4 pH4.5 pH7.4
(7) 99.4 86.7 >1 >1
(60) 99.0 97.8 >1 >1
(63) 99.9 87.7 >1 >1
(70) 99.1 90.9 >1 >1
(75) 98.3 84.9 >1 >1
(76) 98.9 88.6 0.952 >1
(77) 97.6 89.9 >1 >1
(78) 99.9 88.6 >1 >1
(79) 98.8 99.0 >1 0.666
按照方法中描述的检测肽化合物的化学稳定性。
实施例237：GLP-1和胰高血糖素受体的体外数据
通过使表达人胰高血糖素受体(hGlucagonR)和人GLP-1受体(hGLP-1R)的细胞暴露于增加浓度的列出化合物，以及如方法中描述测定形成的cAMP来测定肽化合物在GLP-1和胰高血糖素受体上的效力。
表1显示该结果：
表1.毒蜥外泌肽-4肽类似物在GLP-1和胰高血糖素受体上的EC50值(用pM表示)
实施例238：单一皮下给药SEQ ID NO:7对于雌性饮食诱发肥胖(DIO)C57BL/6NCrl小鼠(高脂肪饮食9个月)中血糖的影响
与媒介物处理对照动物相比，利用SEQ ID NO:(7)处理显著降低肥胖DIO小鼠中的血糖超过24小时。
实施例239：SEQ ID NO:7对于雌性NMRI-小鼠中胃排空和肠通道的影响
在给予有颜色的丸剂30分钟之前，雌性NMRI-小鼠，称重平均25g，皮下接受0.02mg/kg检测化合物SEQ ID NO:(7)或磷酸缓冲盐水(媒介物对照)。30分钟后，进行胃内含物(图2)和肠通道(图3)评估。
在检测剂量，SEQ ID NO:(7)减少肠通道54％(p<0.0001,Student’s T-检测)。
实施例240：SEQ ID NO:7对于雌性NMRI-小鼠中22小时食物摄取的影响
喂养雌性NMRI-小鼠，称重平均27g，在开始喂养监测之前不久，皮下给药0.01或0.1mg/kg的SEQ ID NO:(7)或磷酸缓冲盐水(媒介物对照)。4小时后开始关灯阶段(暗阶段)。
在检测剂量，SEQ ID NO:(7)显示食物摄取的剂量依赖性减少，在研究结束时，分别达到17％(p＝0.0027)和37％(p<0.0001,2-W-ANOVA-RM，事后Dunnett’s检测)(图4)。

Claims (24)

1.一种式(I)的肽化合物或其盐或其溶剂合物：
R1-Z-R2    (I)
其中Z为具式(II)的肽部分
X0m-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-X35-Pro-Pro-Pro-X39-X40n(II)
X0不存在或表示选自Gly的氨基酸残基，
X1表示选自His、D-His和Des-氨基-His的氨基酸残基，
X2表示选自Gly、Ser或官能化-Ser例如Ser(OCH3)、D-Ser或官能化D-Ser例如D-Ser(OCH3)、Aib、Ala或D-Ala的氨基酸残基，其中Ser可以通过OH侧链基团的H被C1-4烷基，例如甲基取代而官能化，
X3表示选自Glu、Gln、His和α-氨基-官能化Gln的氨基酸残基，α-氨基-官能化Gln例如Gln(NHCH3)，其中Gln可以通过α-NH2基团的H被C1-4烷基，例如甲基取代而官能化，
X14表示选自Met、Phe、Aib、Nle或环烷基-Ala的氨基酸残基，环烷基-Ala例如环己基(Chx)-Ala、环戊基(Cp)-Ala或环丁基(Cb)-Ala，其中Ala可以通过CH3侧链基团中的一个被C3-8环烷基取代而官能化，
X15表示选自Glu或Asp的氨基酸残基，
X16表示选自Ser、Glu和Lys的氨基酸残基，
X17表示选自Arg、Glu、Gln、Aib和Lys的氨基酸残基，
X18表示选自Arg、Ala和Lys的氨基酸残基，
X19表示选自Ala和Val的氨基酸残基，
X20表示选自Gln、Arg、Lys、His和Aib的氨基酸残基，
X21表示选自Asp、Leu和Glu的氨基酸残基，
X28表示选自Asn、Arg、Lys、Aib、Ser、Glu和Ala的氨基酸残基，
X29表示选自Gly、Ala、D-Ala或Thr的氨基酸残基，以及
X35表示选自Ala、Glu、Arg和Lys的氨基酸残基，
X39表示选自下述的氨基酸残基：
Ser，
具有带有-NH2基团的侧链的氨基酸残基，尤其是Lys、Orn、Dab或Dap，其中-NH2侧链基团任选被官能化，以及
具有带有-SH基团的侧链的氨基酸残基，尤其是Cys，其中-SH侧链基团任选被官能化，并且
X40表示选自下述的氨基酸残基：
具有带有-NH2基团的侧链的氨基酸残基，尤其是Lys、Orn、Dab或Dap，其中-NH2侧链基团任选被官能化，以及
具有带有-SH基团的侧链的氨基酸残基，尤其是Cys，其中-SH侧链基团任选被官能化，
R1表示肽化合物的N-端基团，并且选自NH2或单或双官能化NH2，
R2表示肽化合物的C-端基团，并且选自：
(i)OH或官能化OH，以及
(ii)NH2或单-或双官能化NH2，
在每种情况中m和n独立地选自0或1，
条件是不包含毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:1)。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是NH2，
R2是NH2或
R1和R2是NH2。
3.权利要求1或2的化合物，其中
X0不存在。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
X40不存在，尤其是其中X40不存在并且X39表示Lys或官能化Lys。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
X40存在，尤其是其中X40存在并且X39表示Ser，或X40存在并且表示Lys或官能化Lys。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中
所述官能化Lys是利用-C(O)-R5、S(O)2-R5或-R5在其ε-氨基基团进行官能化，
其中R5是
(i)包括最多至100个碳原子和任选选自N、O、S和/或P的杂原子的基团，或
(ii)有机聚合物。
7.权利要求6的化合物，其中
-C(O)-R5是(S)-4-羧基-4-十六酰基-氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十六酰基或十八酰基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中
X14表示Met或Nle，优选Met。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中
X3表示Gln，
X16表示Ser，
X17表示Arg，
X18表示Arg，
X19表示Ala，
X20表示Gln，并且
X21表示Asp或Glu。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中
X2表示Ser、D-Ser或Aib，优选D-Ser或Aib并且更优选D-Ser。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中
(i)X2表示D-Ser或Aib和X40为官能化Lys，
(ii)X2表示Ser、D-Ser或Aib，X39是官能化Lys并且X40不存在，
(iii)X2表示Ser、D-Ser或Aib并且X40不存在，或
(iv)X2表示Ser、D-Ser或Aib并且X40是官能化Cys。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中
X15表示Glu。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中
X16表示Lys或Ser。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中
X19表示Ala。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中
X20表示Lys或Gln。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中
X21表示Leu或Glu。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中
X15表示Glu，
X16表示Lys或Ser，
X19表示Ala，
X20表示Lys或Gln，并且
X21表示Leu或Glu。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中
选自X15、X16、X17、X18、X19、X20和X21的1、2、3、4、5或6个，尤其是5或6个氨基酸残基是与在毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:1)中的对应氨基酸残基不同的氨基酸残基。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中
(a)X2＝D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Met；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser；
X17＝Arg；
X18＝Arg或Ala；
X19＝Ala；
X20＝Gln或Arg；尤其是Gln；
X21＝Asp或Leu；
X28＝Asn、Ala、Ser、Lys、Aib或Arg；
X29＝Gly或D-Ala；
X35＝Ala；并且
(i)X39＝Ser并且
X40＝Lys、Orn、Dab或Dap，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，或
(ii)X39＝Lys，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，并且
X40＝不存在，
(b)X2＝D-Ser或Aib；
X3＝Gln；
X14＝Met；
X15＝Asp或Glu
X16＝Ser、Glu或Lys；
X17＝Arg；
X18＝Arg；
X19＝Ala；
X20＝Gln或Lys；
X21＝Asp；
X28＝Asn、Ser、Lys或Aib；
X29＝Gly、Thr、Ala或D-Ala；
X35＝Ala；
X39＝Ser并且
(i)X40＝Lys，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基、或十六酰基官能化，或
(ii)X39＝Lys，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基、或十六酰基官能化，并且
X40不存在，
(c)X2＝D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Nle、Chx-Ala、Cp-Ala或Cb-Ala；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser；
X17＝Arg；
X18＝Arg或Ala；
X19＝Ala；
X20＝Gln或Lys；
X21＝Asp、Glu或Leu；
X28＝Ala或Ser；
X29＝Gly；
X35＝Ala并且
(i)X39＝Ser并且
X40＝Lys、Orn、Dab或Dap，其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，
(ii)X39＝Lys其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基或十六酰基官能化，以及
X40＝不存在，
(d)X2＝Ser或D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Met；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser；
X17＝Arg；
X18＝Arg；
X19＝Ala；
X20＝Gln；
X21＝Asp；
X28＝Asn；
X29＝Gly；
X35＝Ala；并且
(i)X39＝Ser并且
X40＝Lys其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-(十六酰基氨基)-丁酰基或(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基、或十六酰基官能化，或
(ii)X39＝Lys其在氨基侧链基团被官能化，尤其是被(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基、十八酰基、或十六酰基官能化，并且
X40不存在，
(e)X2＝Ser或D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Met或Nle；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser、Glu或Lys；
X17＝Arg或Glu；
X18＝Arg或Ala；
X19＝Ala；
X20＝Gln、Arg或Lys；
X21＝Asp、Glu或Leu；
X28＝Asn；
X29＝Gly；
X35＝Ala；
X39＝Ser并且
X40＝不存在，或
(f)X2＝Aib或D-Ser；
X3＝Gln；
X14＝Met或Nle；
X15＝Asp或Glu；
X16＝Ser、Glu或Lys；
X17＝Arg、Lys或Gln；
X18＝Arg或Ala；
X19＝Ala；
X20＝Gln或Lys；
X21＝Asp；
X28＝Asn、Ala、Aib、Lys、Arg或Ser；
X29＝Gly、Ala、D-Ala或Thr；
X35＝Ala；
X39＝Ser并且
X40＝不存在或Lys。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，选自SEQ ID NO.7-238的化合物，或其盐或其溶剂合物。
21.权利要求1-20中任一项的化合物用于药物，尤其是人药物的用途。
22.权利要求21的用于所述用途的化合物，该化合物作为活性成分与至少一种可药用载剂一起存在于药物组合物中。
23.权利要求21或22的用于所述用途的化合物，该化合物与至少一种另外的治疗活性剂一起，其中所述另外的治疗活性剂尤其为GLP-1化合物和/或胰岛素类化合物和/或胃肠肽。
24.权利要求21-23中任一项的用于所述用途的化合物，其用于治疗或预防：高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和神经退行性病症，尤其是用于延迟或预防2型糖尿病中疾病的发展、治疗代谢综合征、治疗肥胖症或预防超重、用于减少食物摄取、增加能量消耗、降低体重、延迟葡萄糖耐量降低(IGT)向2型糖尿病的发展；延迟2型糖尿病向胰岛素需求性糖尿病的发展；
调节食欲；诱导饱足感；在成功体重减轻后预防体重恢复；治疗肥胖症或超重相关的疾病或状态；治疗食欲过剩(bulimia)；治疗食欲旺盛(bingeeating)；
治疗动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、IGT、血脂障碍、冠状动脉性心脏病、肝脂肪变性、治疗β-阻断剂中毒、用于抑制胃肠道的活动性、可用于与使用例如X-射线、CT-和NMR-扫描的技术的胃肠道观察关联，或
用于治疗或预防低血糖、胰岛素诱导的低血糖、反应性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹低血糖、药物诱导的低血糖、胃旁路手术诱导的低血糖、怀孕期间的低血糖、酒精诱导的低血糖、胰岛素瘤以及Von Girkes病。
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