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CN104557939B - 吡咯并吡嗪化合物的盐酸盐及其应用 - Google Patents

吡咯并吡嗪化合物的盐酸盐及其应用 Download PDF

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CN104557939B
CN104557939B CN201410567613.3A CN201410567613A CN104557939B CN 104557939 B CN104557939 B CN 104557939B CN 201410567613 A CN201410567613 A CN 201410567613A CN 104557939 B CN104557939 B CN 104557939B
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Abstract

本发明属于化学医药领域，涉及一种吡咯并吡嗪化合物的盐酸盐及其应用，具体涉及一种具有BCR‑ABL激酶抑制活性的吡咯并吡嗪化合物，以及含有该化合物的药物组合物和该化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明提供的吡咯并吡嗪化合物对多种肿瘤细胞，包括T315I突变、耐药的白血病细胞均具有非常显著的抑制作用，同时表现出了良好的稳定性、溶解性及口服生物利用度。

Description

吡咯并吡嗪化合物的盐酸盐及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种具有BCR-ABL激酶抑制活性的吡咯并吡嗪化合物，以及含有该化合物的药物组合物和该化合物或组合物在药物制备中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。
慢性粒细胞白血病(CML)患者中，22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂已经成为大多数慢性粒细胞白血病的一线治疗药物。
伊马替尼是第一个分子靶向治疗的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，体内外均可在细胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，选择性抑制BCR-ABL阳性细胞系细胞以及费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)病人的新鲜白血病细胞的增殖，诱导其凋亡。伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代，但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。获得性耐受的主要原因是由于BCR-ABL的点突变导致伊马替尼不能与BCR-ABL结合而产生的。并且， 已发现上百种BCR-ABL点突变与伊马替尼耐药相关，其中15～20％的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。
伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮，以期开发出更优的用于治疗白血病，例如耐药或不耐药的各期CML、Ph+ALL的新的药物。
化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺具有如CN 201210493364.9中所描述的下式A的结构：
CN 201210493364.9报道了3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤。不过，CN 201210493364.9并未公开3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的任何具体的盐。
发明内容
本发明的一个目的在于提供具有广谱的BCR-ABL激酶抑制效果的化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药。
本发明的另一个目的在于提供制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的在于提供含有3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学上可接受的载体的药物组合物，以及包含3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种或 多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
本发明的还一个目的在于提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药或其药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法，以及它们在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X选自N和C(R5)，其中R5选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Y选自N和C(R6)，其中R6选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
W选自C1-6亚烷基、-C(O)-，与R4形成4-8元环烷基或不存在；
R3选自取代或未取代的五元、六元、七元和八元含氮杂环基；
R4选自氢、烷基、卤代烷基、或与W一起形成4-8元环烷基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X选自N和C(R5)，其中R5选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
Y选自N和C(R6)，其中R6选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-OH、 -NH2、氟、氯、溴和CN；
R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-OH、-NH2、氟、氯、溴和CN；
W选自C1-4亚烷基、-C(O)-，与R4形成4-8元环烷基或不存在；
R3选自哌嗪基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、卤素、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基，优选地所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、酰氨基、C1-6烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基。
R4选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或与W一起构成环戊烷基、环丁烷基、环己烷基、环庚烷基。
更优选地，本发明的化合物包括式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X选自N和C(R5)，其中R5选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
Y选自N和C(R6)，其中R6选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、氟、氯、溴和CN；
R2选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、氟、氯、溴和CN；
W选自C1-3亚烷基(例如-CH2-，-CH2-CH2-)、-C(O)-，与R4形成环戊烷基或不存在；
R3选自哌嗪基、哌啶-4-基、二氮杂双环辛烷基例如3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，所述的哌嗪基、哌啶-4-基、二氮杂双环辛烷基可以被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基取代，例如被一个或多个甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基等取代；
R4选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或与W一起构成环戊烷基。
在上述式I化合物的一些实施方案中，其中X为N，Y为N。
在上述式I化合物的一些实施方案中，其中X为N，Y为C(R6)，所述的R6选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，优选地R6选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、卤代C1-4烷基，更优选地R6选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。
在上述式I化合物的一些实施方案中，其中X为C(R5)，Y为N，所述的R5选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，优选地R5选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、卤代C1-4烷基，更优选地R5选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。
在上述式I化合物的一些实施方案中，其中X为C(R5)，Y为C(R6)，所述的R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，优选地R5和R6各自独立地选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、卤代C1-4烷基，更优选地R5和R6各自独立地选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷基、卤代C1-3烷基。
优选地，本发明提供式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X选自N和C(R5)，其中R5选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Y选自N和C(R6)，其中R6选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
W选自C1-6亚烷基、-C(O)-或不存在；
R3选自取代或未取代的五元、六元、七元和八元含氮杂环基，优选地R3为哌嗪基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、酰氨基、C1-6烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基，更优选地R3为哌嗪基、哌啶-4-基、二氮杂双环烷基如3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的哌嗪基、哌啶-4-基、二氮杂双环烷基，例如R3为4-甲基哌嗪-1-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基；
R4选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素和CN，特别是R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素和CN。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R2选自氢、烷基、卤代烷基、卤素和CN，特别是R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素和CN。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R3选自4-甲基哌嗪-1-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R4选自甲基和三氟甲基。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，W与R4一起构成环戊烷基。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R5选自氢、卤素。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R6选自氢、卤素。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R1选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R2选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R5选自氢、氟。
优选地，根据本发明，在一些实施方案中，在式I、Ia中，R6选自氢、氟。
在一个具体的实施方案中，本发明提供式Ia的化合物的药学可接受的盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X为C(R5)，其中R5为氢；
Y为C(R6)，其中R6为氢；
R1为氢；
R2为甲基；
W为-CH2-；
R3为4-甲基哌嗪-1-基；
R4为三氟甲基；
其中所述的盐是与盐酸形成的药学上可接受的盐，即3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐。
在一个具体的实施方案中，本发明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所述盐酸盐具有如下结构：
另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法。式I的化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)式5的中间体的制备：
a)式1的化合物与式2的化合物反应得到式3的中间体；
b)式3的中间体与三甲基硅乙炔反应得到式4的中间体；
c)式4的中间体脱去三甲基硅烷基得到式5的中间体；
(2)式I的化合物的制备：
d)式5的中间体与式6的中间体反应得到式I的化合物。
其中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y具有式I中的含义，M选自氯、溴、碘。
在一个具体的实施方案中，本发明提供本发明的如下式I的化合物，即3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药的制备方法包括如下步骤：
(1)式5的中间体的制备：
a)式1的化合物与式2的化合物反应得到式3的中间体；
b)式3的中间体与三甲基硅乙炔反应得到式4的中间体；
c)式4的中间体脱去三甲基硅烷基得到式5的中间体；
(2)式I的化合物的制备：
d)式5的中间体与式6的中间体反应得到式I的化合物。
其中，R1为氢，R2为甲基，R3为4-甲基哌嗪-1-基，R4为三氟甲基，W为-CH2-，X为C，Y为C，M选自氯、溴、碘。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、BCR-ABL抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。
在一些具体的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一些具体的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、BCR-ABL抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。
可以将本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。在一些具体的实施方案中，将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
在一些具体的实施方案中，本发明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其 异构体、溶剂合物、结晶或前药或包含3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物治疗或预防肿瘤的方法和在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药或含有它们的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。在一些实施方案中，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药或其药物组合物用于制备治疗和/或预防癌症药物，所述癌症包括实体瘤以及各种淋巴系造血肿瘤。
本发明的发明人发现，使用本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，一方面溶解性得到了显著改善，可发挥良好的口服吸收性，以更少的量即可保证足够的血药浓度，进而改善其体内药效；另一方面，稳定性得到了提高，尤其是在光照条件下，具有显著的稳定性优势。本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药为剂型研究提供了更好的选择。
术语说明
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选为C1-6烷基，进一步优选为C1-3烷基，合适的C1-3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明的“烷氧基”是指烷基-O-，优选为C1-6烷基-O-，进一步优选为C1-3烷基-O-，合适的C1-3烷基-O-为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基，优选为卤代C1-6烷基，进一步优选为卤代C1-3烷基，合适的卤代C1-3烷基为氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氯乙基、三氟乙基。
本发明的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基，优选为至少被一个卤素取代的C1-6烷氧基，进一步优选为卤代C1-3烷氧基，合适的卤代C1-3烷氧 基为氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本发明的“五元、六元、七元、八元含氮杂环基”是指取代或未取代的具有至少一个环，总环原子数为五个、六个、七个、八个且含有至少一个氮原子的饱和、部分饱和和完全不饱和的杂环基团。优选地，所述“五元、六元、七元、八元含氮杂环基”为哌嗪基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、卤素、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基，优选地所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、酰氨基、C1-6烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基。
本发明的“4-8元环烷基”是指包含4-8个碳原子的单环或二环饱和烃基，合适的环烷基包括环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。其它合适的环烷基包括螺戊基、二环[2.1.0]戊基和二环[3.1.0]己基等。
本发明的“溶剂合物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“异构体”包括化合物顺构型构体、构象异构体和对映异构体。构型异构体是指顺式或反式构型的顺反异构体。构象异构体是指由于单键旋转产生的立体异构体。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物。
本发明的“药学可接受的盐”是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙 二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。在所请求保护的范围内，特指3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐或其异构体、溶剂合物、结晶或前药，和一种或多种药学上可接受的载体的混合物。
本发明的“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
本发明的“在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用”是指可以抑制肿瘤的生长、发展和/或转移，主要向所需要的人或动物给治予治疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者肿瘤的生长、发展或扩撒。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1 3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
步骤1 3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的 制备
在反应器中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺(2.27g，8.3mmol)、3-碘-4-甲基-苯甲酰氯(10mmol)、15ml四氢呋喃、10ml三乙胺，室温搅拌4小时。加入饱和NaHCO3溶液洗涤，乙酸乙酯和水萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),7.88(d,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.75(d,1H,Ar-H),7.73(d,1H,Ar-H),7.28(d,1H,Ar-H),3.62(s,2H,PhCH2),2.60(b,8H,4×-CH2),2.47(s,3H,-CH3),2.31(s,3H,-CH3)。
步骤2 3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
将步骤1所得物(3.1g，6.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(426mg，0.61mmol)、CuI(231mg，1.21mmol)置于反应器中，加入甲苯30ml作溶剂，三乙胺1ml维持碱性环境。惰性气体保护下，向该混合物中加入三甲基硅烷基乙炔(3.0g，30.3mmol)，58℃搅拌24小时。反应结束，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.30(s,1H,N-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.83(d,1H,Ar-H),7.72(s,1H,Ar-H),7.55(d,1H,Ar-H),7.41(d,1H,Ar-H),7.24(d,1H,Ar-H),3.60(s,2H,PhCH2),2.48(b,8H,4×-CH2),2.45(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),0.26(s,9H,3×-CH3)。
步骤3 3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
将步骤2所得物(1.59g，3.3mmol)、碳酸钾(1.82g，13.2mmol)、20ml甲醇混合于反应器中，惰性气体保护下，室温搅拌3小时。反应结束，旋转蒸发仪上除去甲醇，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。然后将该有机溶液在旋转蒸发仪上浓缩，残留物经硅胶柱纯化，得到标题化合物，为黄色油状液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.47(s,1H,N-H),8.19(s,1H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),8.04(d,1H,Ar-H),7.91(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.47(d,1H,Ar-H),4.50(s,1H, ≡CH),3.56(s,2H,PhCH2),2.50(s,3H,-CH3),2.36(b,8H,4×CH2),2.15(s,3H,-CH3)。
实施例2 3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
在10ml封管中加入实施例1制备的化合物(126mg，0.3mmol)、5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(59mg，0.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(63mg，0.006mmol)、CuI(18mg，0.09mmol)、1mLEt3N和5mLDMF，惰性气体保护下，80℃搅拌反应8小时。反应结束，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化，得到所述化合物，为类白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.91(br,1H,-NH),8.46(s,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.85(s,-NH,1H),7.78-7.80(m,1H,Ar-H),7.69-7.70(d,1H,Ar-H),7.60-7.62(m,1H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),6.72-6.73(m,1H,Ar-H),3.61(s,2H,-CH2),2.60(s,3H,-CH3),2.54(b,8H,-CH2),2.33(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝533.1，计算值为533.2。
实施例3 3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐
称取3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(30mg)溶于5mL甲醇中，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液至pH值为3左右，室温搅拌3h，减压蒸去挥发性物质，50℃真空干燥5h，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.34(s,1H),10.61(s,1H),10.25(b,1H),8.56(s,1H),8.26(s,2H),8.14(d,1H),7.96-8.01(m,2H),7.73(d,1H),7.56(d,1H),6.67-6.69(m,1H),3.70(s,2H),3.37(m,4H),2.89-3.06(m,4H),2.77(s,3H),2.61(s,3H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ:10.62(s,1H),8.57(s,1H),8.22(s,2H),8.07(d,1H),7.93-7.99(m,2H),7.74(d,1H),7.56(d,1H),6.71(d,1H),3.70(s,2H),3.38-3.42(m,2H),2.91-3.06(m,4H),2.81(s,3H),2.61(s,3H),2.42(m,2H)。
实验例1稳定性实验
在光照4500Lx条件下放置10天，本发明的实施例3的化合物具有非常高的稳定性，结果见表1。
表1
实验例2溶解度实验
依照2010年版中国药典附录XV D缓冲液项下配置不同的pH溶液，采用HPLC法测定溶解度。实验显示，实施例3的化合物具有非常好的溶解度，结果见表2。
表2
pH 0.1M盐酸 2.0M盐酸
实施例3的化合物 193.2mg/ml 232.6mg/ml
实验例3生物利用度实验
1实验材料
1.1化合物
使用以上本发明的实施例3的化合物。其中，口服药物配方为生理盐水溶解，制成3mg/ml混悬液；尾静脉注射药物配方为体积比DMSO：聚氧乙烯蓖麻油：生理盐水＝1：30：69的混合溶液，制成2.5mg/ml溶液。
1.2动物
雄性SD大鼠，每组各3只，体重150g-250g，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。受试大鼠实验前给予2～4天的环境适应期，给药前禁食8-12h，给药2h后给水，4h后给食。
1.3试剂
甲醇(色谱纯)：Spectrum公司生产；
乙腈(色谱纯)：Spectrum公司生产；
其余试剂均为市售分析纯。
1.4仪器
美国AB公司API 4000型三重四级杆液质联用仪，配有电喷雾离子源(ESI)，LC-20AD双泵；SIL-20AC自动进样器；CTO-20AC柱温箱；DGU-20A3R脱气机；Analyst QS A01.01色谱工作站；Milli-Q超纯水器(Millipore Inc)；Qilinbeier Vortex-5振荡器；HITACHICF16RⅩⅡ台式高速冷冻离心机。
2实验方法
1)SD大鼠禁食但可自由饮水12小时后，采取0时刻空白血浆；
2)取步骤1)中的大鼠3只，灌胃(Intragastricadministration,I.G.)给予实施例3的化合物15mg/kg；
取步骤1)中的大鼠3只，尾静脉(Intravenous administration，I.V.)给予实施例3的化合物3mg/kg；
3)于灌胃后10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h眼底静脉丛连续取血于分布有肝素的EP管中，8000rpm/min离心5min后取上层血浆，-20℃冻存，待LC-MS/MS分析；
4)根据步骤3)所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数，见表3。
5)于尾静脉注射给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24眼底静脉丛连续取血于分布有肝素的EP管中，8000rpm/min离心5min后取上层血浆，-20℃冻存，待LC-MS/MS分析。
6)根据步骤5)所得的血药浓度-时间数据，用WinNonlin软件求算药代动力学参数，见表3。
表3药代动力学参数
Wei-Sheng Huang等(Discovery of 3-[2-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl]-4-methyl-N-{4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide(AP24534),a Potent,Orally Active Pan-Inhibitorof BreakpointCluster Region-Abelson(BCR-ABL)Kinase Including the T315I Gatekeeper Mutant，J.Med.Chem.2010(53)4701–4719)报道，口服给予Ponatinib15mg/kg，峰浓度(Cmax)为204.8ng/ml，口服生物利用度(F)为18.2％。由此可见，本发明的实施例3的化合物的Cmax高于Ponatinib，具有较高的口服生物利用度。
另外，使用多种癌细胞株，包括K562白血病细胞、伊马替尼耐药的K562白血病细胞、Saos-2人成骨肉瘤细胞、Ovcar-3人卵巢癌细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞，以及人源ABL T315I突变酶，对本发明的实施例3的化合物进行体外细胞活性评价和ABL1(T315I)酪氨酸激酶活性评价，实验结果表明，实施例3的化合物对多种肿瘤细胞，包括T315I突变、耐药的白血病细胞均具有非常显著的抑制作用。因此，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐是广谱的BCR-ABL抑制剂，对于对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药或抵抗的肿瘤病患者，例如慢性粒细胞白血病(CML)慢性期、急变期、加速期患者以及费城染色体阳性(Ph+)的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病患者具有好的前景。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (11)

1.一种药物制剂，其包含3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述盐酸盐具有如下结构：
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其被配制为适合于经口或胃肠外给药。
4.根据权利要求1或2的药物制剂，其为片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂或混悬剂。
5.一种药物组合物，其包含3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，以及选自下列组成的组中的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、BCR-ABL抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述盐酸盐具有如下结构：
7.根据权利要求5或6的药物组合物，其被配制为适合于经口或胃肠外给药。
8.根据权利要求5或6的药物组合物，其为片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂或混悬剂。
9.权利要求1-4之任一项所述的药物制剂或权利要求5-8之任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述的肿瘤为实体瘤或淋巴系造血肿瘤。
11.一种制备权利要求1-4之任一项所述的药物制剂或权利要求5-8之任一项所述的药物组合物的方法，其中包括制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的以下步骤：
(1)式5的中间体的制备：
a)式1的化合物与式2的化合物反应得到式3的中间体；
b)式3的中间体与三甲基硅乙炔反应得到式4的中间体；
c)式4的中间体脱去三甲基硅烷基得到式5的中间体；
(2)式I的化合物的制备：
d)式5的中间体与式6的中间体反应得到式I的化合物；
其中，R1为氢，R2为甲基，R3为4-甲基哌嗪-1-基，R4为三氟甲基，W为-CH2-，X为C，Y为C，M选自氯、溴、碘。
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