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CN104557899A - 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法 - Google Patents

一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法 Download PDF

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CN104557899A
CN104557899A CN201410652324.3A CN201410652324A CN104557899A CN 104557899 A CN104557899 A CN 104557899A CN 201410652324 A CN201410652324 A CN 201410652324A CN 104557899 A CN104557899 A CN 104557899A
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poor solvent
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钱刚
徐强
赵光荣
邢光才
赵华阳
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Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Coltd
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Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Coltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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Abstract

本发明公开了阿齐沙坦I晶型晶体的一种新的制备方法。其制备方法包括：阿齐沙坦粗品在甲醇、乙醇或两者的混合溶剂中溶解，滴加醚类或烷烃类不良溶剂进行冷却析晶，得到阿齐沙坦I晶型的晶体。本发明操作简单、产品易于分离、易于干燥、产率高等优点。

Description

一种阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法
技术领域
本发明涉及晶体晶型的控制技术，更具体而言，涉及阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法。
技术背景
如日本专利申请JP5271228A和美国专利US5583141A所述，已知下式所示的阿齐沙坦(Azilsartan)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBS)类抗高血压药，具有平稳降压、不会引起干咳的优点，由日本武田制药开发，2012年1月首次在日本获得上市。结构式如下：
阿齐沙坦已知报道有多种晶型，分为I或A、II或B、C等，其中主要是I晶型用于临床治疗。中国专利CN102827153A、CN102766139A、CN103113364A公开了一些制备I晶型晶体的方法，其中CN102827153A采用乙醇进行重结晶，CN102766139A中采用了甲醇/水、甲醇/乙酸乙酯、乙腈/水等混合溶剂体系进行重结晶，CN103113364A中采用甲醇、乙醇等良性溶剂溶解再加入水进行结晶。中国专利CN102827153A、CN102766139A、CN103113364A等描述的阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法分别存在烘干温度高，溶剂倍率高，产品收率不稳定，得到的产品颜色差等缺点，
发明内容
本发明的目的在于提供阿齐沙坦I晶型晶体的一种新的制备方法。本发明解决了上述方法中产品收率不稳定，溶剂倍率高，产品结晶度差，颜色类白等缺点。
一种阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法，包括如下步骤：阿齐沙坦粗品在甲醇、乙醇或两者的混合溶剂中溶解，加入醚类或烷烃类不良溶剂进行冷却析晶，得到阿齐沙坦I晶型的晶体。
所述的醚类不良溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚，所述的烷烃类不良溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷。
冷却结晶的温度在-10～10℃。
所述的溶剂量为阿齐沙坦的质量的5～50倍(ml/g)。
所述的溶剂量为阿齐沙坦的质量的8～15倍(ml/g)。
所述的不良溶剂的溶剂量为阿齐沙坦的质量的为5～50倍(ml/g)。
所述的不良溶剂的溶剂量为阿齐沙坦的质量的为10～20倍(ml/g)。
本发明采用的技术方案具体操作为：阿齐沙坦粗品在5～50倍(ml/g)甲醇、乙醇或两者的混合溶剂中回流溶解，滴加5～50倍(ml/g)醚类或烷烃类不良溶剂，再进行冷却析晶，过滤，滤饼在40℃真空干燥4-6小时，得到阿齐沙坦I晶型的晶体。
本发明提供阿齐沙坦I晶型晶体，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示。该阿齐沙坦晶型A的XRPD图的在2θ为9.3±0.2、12.8±0.2、18.2±0.2、21.6±0.2、23.8±0.2处有明显的吸收峰。
晶体常见的重结晶方法包括降温结晶，蒸发结晶，溶析结晶等。目前报道的阿齐沙坦I晶型晶体的精制方法大都采用常规的高温溶解，低温析晶的方法或溶析结晶方法(不良溶剂为水)。而阿齐沙坦由于其分子基团的特殊性导致其在醇类或其他良性溶剂中的溶解度较小、且溶解度曲线较为平缓，随着温度的变化，阿齐沙坦在溶剂中的溶解度变化不大，这就导致了阿齐沙坦在重结晶时所使用的溶剂倍率较大，重结晶的收率偏低。图5为阿齐沙坦在甲醇中的溶解度曲线。
而阿齐沙坦溶液在溶液中长时间搅拌容易产生酯化杂质。导致产品的颜色发红，呈类白色。
本发明针对上述问题，在阿齐沙坦的溶液中加入不良溶剂进行析晶，可以有效的使溶液中的阿齐沙坦较为彻底的结晶出来，产品的收率高；析晶速度较快，也避免了阿齐沙坦以溶液状态长时间存在，降低了产生杂质的风险，产品的外观更好；使用了沸点较低的醚类、烷烃类作为不良溶剂，与水相比，产品烘干时间更短，温度更低，能耗更低。
有益效果：
(1)本发明中采用醚类、烷烃类溶剂做为不良溶剂对阿齐沙坦溶液进行溶析结晶，使得产品的析晶过程更快，降低了产生杂质导致产品颜色较差的风险，并且得到的产品收率更高，更易干燥。
(2)更有利于在工业化大生产中缩短时间，节约能源，降低成本。
附图说明
图1本发明的实施例1中得到的阿齐沙坦I晶型晶体的X射线粉末衍射图谱(XRPD)
图2本发明的实施例1中得到的阿齐沙坦I晶型晶体的差示扫描量热图(DSC)
图3本发明的实施例1中得到的阿齐沙坦I晶型晶体的红外吸收光谱图(IR)
图4本发明的实施例1中得到的阿齐沙坦的高效液相图谱(HPLC)
图5阿齐沙坦在甲醇中的溶解度曲线
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
本实施例中采用的阿齐沙坦粗品是参照武田药业化合物专利US5583141A实施例1中的方法制备。HPLC纯度97-98％。
实施例1
将10g阿齐沙坦粗品、200g甲醇投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将溶液降温至40±5℃。降温完毕，向瓶内滴加50g环己烷，滴加完毕，将瓶内温度降至10℃，搅拌结晶2小时，过滤，真空干燥得阿齐沙坦8.5kg，收率85.0％，HPLC纯度99.8％。阿齐沙坦I晶型晶体的X-射线粉末衍射图谱请见图1，采用帕纳科x射线衍射仪，差示扫描量热图(DSC)请见图2，红外吸收光谱图(IR)请见图3，采用傅立叶变换红外光谱仪(溴化钾压片法)，高效液相图谱(HPLC)请见图4，流动相：乙腈：水：三氟乙酸(35:65:0.1)。
实施例2
将10g阿齐沙坦粗品、50g甲醇、250g乙醇投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将溶液降温至30±5℃。降温完毕，向瓶内滴加50g异丙醚，滴加完毕，将瓶内温度降至-10℃，搅拌结晶2小时，过滤，真空干燥得阿齐沙坦8.9kg，收率89.0％，HPLC纯度99.6％。
实施例3
将10g阿齐沙坦粗品、300g乙醇投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将溶液降温至30±5℃。降温完毕，向瓶内滴加1000g甲基叔丁基醚，滴加完毕，将瓶内温度降至0℃，搅拌结晶2小时，过滤，真空干燥得阿齐沙坦9.2kg，收率92.0％，HPLC纯度99.8％。
实施例4
将10g阿齐沙坦粗品、300g乙醇投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将溶液降温至40±5℃。降温完毕，向瓶内滴加300g正庚烷，滴加完毕，将瓶内温度降至-10℃，搅拌结晶4小时，过滤，真空干燥得阿齐沙坦9.5kg，收率95.0％，HPLC纯度99.7％。
实施例5
将10g阿齐沙坦粗品、40g甲醇、200g乙醇投入反应瓶，加热回流搅拌溶解，溶解完毕，将溶液降温至50±5℃。降温完毕，向瓶内滴加300g苯甲醚，滴加完毕，将瓶内温度降至0℃，搅拌结晶4小时，过滤，真空干燥得阿齐沙坦9.1kg，收率91.0％，HPLC纯度99.8％。

Claims (7)

1.一种阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法，包括如下步骤：阿齐沙坦粗品在甲醇、乙醇或两者的混合溶剂中溶解，加入醚类或烷烃类不良溶剂进行冷却析晶，得到阿齐沙坦I晶型的晶体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醚类不良溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚，所述的烷烃类不良溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：冷却结晶的温度在-10～10℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂量为阿齐沙坦的质量的5～50倍(ml/g)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂量为阿齐沙坦的质量的8～15倍(ml/g)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的不良溶剂的溶剂量为阿齐沙坦的质量的为5～50倍(ml/g)。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的不良溶剂的溶剂量为阿齐沙坦的质量的为10～20倍(ml/g)。
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Application publication date: 20150429

Assignee: Nanjing Red Sun Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd.

Assignor: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Contract record no.: X2022980010825

Denomination of invention: A preparation method of azilsartan crystal form I

Granted publication date: 20180522

License type: Common License

Record date: 20220721

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