CN104546818A - 一种具有补钙和补锌作用的药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，发明公开了一种具有补钙和补锌作用的药物组合物及其制剂，该药物组合物包括葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐、赤藓糖醇和枸橼酸。发明药物组合物制备成的口服液，经过药理学试验表明，具有更好的补钙、补锌作用，经过稳定性试验表明，具有很好的制剂的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌的药物组合物及其制剂。
背景技术
钙是人体内含量最多的元素，约有1200克，其中99％形成骨骼，1％存在于血液软组织里，是人体最容易缺乏的元素之一。中国居民每日膳食中谷类和蔬菜约占食物的90％左右。而在这些食物中含有大量植酸，从而阻止钙吸收。缺钙会导致很多疾病，比如：1、盗汗；2、易惊醒，易惊跳；3、白天常出现烦躁不安、好哭；4、枕秃(枕部脱发圈)；5、出牙迟或牙齿排列参差不齐；6、学步迟；7、经常出现抽筋现象；8、指甲灰白或有白斑。
锌是存在人体中的一种微量元素，正常成人含锌1.5-2.5g，其中60％存在于肌肉中，30％存在于骨胳中。身体中锌含量最多的器官是眼、毛发和睾丸。跟铜有些相似的是锌也是多种酶的成分，近年来发现有90多种酶与锌有关，体内任何一种蛋白质的合成都需要含锌的酶。锌的作用主要为：1、促进人体的生长发育；2、维持人体正常的食欲；3、提高人体免疫力；4、维持男性正常的生殖功能；5、促进伤口或创伤的愈合。
因此，人体应避免缺乏钙和锌。现在，市场销售的具有补钙补锌作用的药物主要是葡萄糖酸钙锌口服液，该口服液主要由葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐、乳酸、安赛蜜、苯甲酸钠、阿斯巴甜等制备而成，该口服液适应症为：治疗因缺钙、锌引起的疾病，包括骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充，小儿生长发育迟 缓，食欲缺乏，厌食症，复发性口腔溃疡以及痤疮等。该药物在临床应用广泛，得到医生和患者的一致好评，但该口服液中辅料种类较多，对于用药潜在安全性有一定的风险，为了提高药品质量，降低辅料种类以及用量，具有重要意义。
发明内容
基于上述原因，申请人通过研究，意外的发现：采用赤藓糖醇和枸橼酸的组合代替乳酸、安赛蜜、苯甲酸钠、阿斯巴甜等辅料，在保证产品质量(活性成分的稳定性)的基础上，提高产品疗效(研究表明，应该是L-赖氨酸盐酸盐稳定性好，赤藓糖醇促进钙或锌吸收的原因)，药理学试验表明，在相同给药量的情况下，本发明药物组合物制备成的制剂补钙、补锌效果优效。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，该药物组合物包括葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐、赤藓糖醇和枸橼酸。
优选的药物组合物为：葡萄糖酸钙40-80重量份，葡萄糖酸锌2-4重量份，L-赖氨酸盐酸盐8-12重量份，赤藓糖醇1.0-1.5重量份，枸橼酸5-8重量份。
优选的药物组合物为：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，L-赖氨酸盐酸盐10重量份，赤藓糖醇1.2重量份，枸橼酸6重量份。
优选的药物组合物为：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，L-赖氨酸盐酸盐10重量份，赤藓糖醇1.3重量份，枸橼酸6.5重量份。
优选的药物组合物为：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，L-赖氨酸盐酸盐10重量份，赤藓糖醇1.4重量份，枸橼酸7重量份。
上述所述的药物组合物制备成药物制剂。
上述所述的药物制剂包括口服液。
上述所述的口服液的制备方法为：取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全， 加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至50℃-70℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品。
一、药效学试验
试验药物：
试验药物1组：市售锌钙特口服液(湖北午时药业股份有限公司生产)
试验药物2组：实施例1。
试验药物3组：实施例2。
试验药物4组：实施例3。
上述试验制剂按照市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％，放置1个月，进行下述药理学试验。
试验1对大鼠补钙作用的影响试验
试验方法：wister大鼠生后28天断奶，体重55-65g，雌雄各半，随机分组，试验开始前断头处死1组动物，采双侧股骨测其含钙量，其它组喂食不同试验组，试验期28天，动物单笼饲养，自由饮水尽失，每日给食量相同，给药量相同(灌胃给药，给药量为2ml/kg)，每4天称重1次，试验结束时采双侧股骨测股骨钙含量。试验结果见表1：
表1鼠股骨含钙量
注：与空白组比较**P<0.01，*P<0.05；与试验1组比较#P<0.05。
试验小结：上述试验表明，本发明药物组合物制备成口服液，比市售的口服液具有更好的补钙作用，其补钙作用优效。
试验2
对小鼠的补锌效果影响
试验动物：昆明种小鼠，16-20g，雄性。
试验方法：
小鼠缺锌饲料的制备：选用价格低廉且含锌很少的大米蛋白粉作为蛋白源，“金龙鱼”牌色拉油作为脂肪源，医用葡萄糖作为糖源，维生素混合物和矿物盐混合物(不加锌盐)参考文献【REEVES P G，NIELSEN F H，FAHEY G C J。AIN-93puri-fied diets for laboratory rodents:final report of the AmericanInstitute of Nutrition ad hoc writing committee on the reformu-lation of the AIN-76A rodent diet[J]。J Nutr，1993，123(11)：1939-1951。】配方自行设计、配制缺锌饲料。
小鼠缺锌模型的建立：缺锌饲料，实测锌含量小于2mg/kg。取小鼠，随机分组，每组10只，饲喂于塑料笼内，每笼5只，饲养在动物实验室内，室内环境相对湿度(60±5)％，温度(23±1)℃。经3d适应期喂养后，缺锌组饲喂低锌饲料，对照组饲喂正常饲料，自由采食，自由饮用去离子水，观察小鼠症状。一切试验器具均用EDTA溶液清洗。喂养16d，记录每天进食量，每3d测体重量1次。分为对照组(正常小组)、缺锌组、缺锌+上述药物试验组，每组10只。饲喂条件同上，试验药物组灌胃给药，给药量为2ml/kg，连续灌胃16d，记录每天进食量，每3d测体重1次。试验末期眼眶取血，分离血清备测；立即处死并剖腹取小鼠肝脏，用0.9％生理盐水漂洗，除去血液与结缔组织，滤纸拭干，与0.9％生理盐水以质量比为1∶9制成肝匀浆。测定血清和肝脏锌含量。
表2补锌后小鼠肝脏、血清中锌含量变化
注：与缺锌组比较**P<0.01，*P<0.05；与试验1组比较#P<0.05。
试验小结：上述试验表明，本发明药物组合物制备成的口服液具有更好的补锌作用。
二、稳定性试验研究
试验药物1组：实施例1
试验药物2组：实施例2。
试验药物3组：实施例3。
试验药物4组：实施例4。
上述试验制剂检测葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐的含量，然后按照市售包装，在温度60℃±5℃、相对湿度75％±5％，放置1个月，再检测葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐的含量。
上述检测结果：
【含量测定】
L-赖氨酸盐酸盐照高效液相色谱法(中国药典二部附录ⅤD)测定。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以含5mmol/L辛烷磺酸钠的磷酸盐缓冲液—乙腈(88:12)为流动相，检测波长为203nm，柱温为40℃，流速为0.5ml/min。理论板数按L-赖氨酸盐酸盐峰计算应不低于2000。
(注：磷酸盐缓冲液：取磷酸氢二钾2.282g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷 酸调PH值至4.8)
测定法精密量取本品适量，用水定量稀释制成每1ml中约含L-赖氨酸盐酸盐1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取L-赖氨酸盐酸盐对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含L-赖氨酸盐酸盐1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌
供试品溶液精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
葡萄糖酸钙测定法精密量取钙标准液(1000μg/ml)10ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，4ml，5ml，6ml，7ml，置100ml量瓶中用水稀释至刻度，摇匀，作为钙标准溶液。取钙标准溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法(中国药典二部附录ⅣD第一法)，在422.7nm的波长处测定。计算葡萄糖酸钙的含量。
葡萄糖酸钙含量：
葡萄糖酸锌测定法精密量取锌标准液(1000μg/ml)1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，4ml，5ml，6ml，7ml，置100ml量瓶中用水稀释至刻度，摇匀，作为锌标准溶液。取锌标准溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法(中国药典二部附录ⅣD第一法)，在213.9nm的波长处测定。计算葡萄糖酸锌的含量。
葡萄糖酸锌含量：
注：C钙：样品溶液中钙的实测浓度(μg/ml)
C锌：样品溶液中锌的实测浓度(μg/ml)。
试验结果见表3。
表3稳定性试验结果
试验结论：上述稳定性试验表明，本发明药物组合物制备成药物制剂具有非常好的稳定性。
制备实施例
实施例1
葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，赤藓糖醇12g，枸橼酸60g；
取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全，加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至60℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000支(每支10ml)。
实施例2
葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，赤藓糖醇13g，枸橼酸65g。
取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全，加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至60℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微 孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000支(每支10ml)。
实施例3
葡萄糖酸钙600g，葡萄糖酸锌30g，L-赖氨酸盐酸盐100g，赤藓糖醇14g，枸橼酸70g。
取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全，加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至60℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000支(每支10ml)。
实施例4
葡萄糖酸钙550g，葡萄糖酸锌25g，L-赖氨酸盐酸盐95g，赤藓糖醇11g，枸橼酸55g。
取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全，加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至60℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000支(每支10ml)。
实施例5
葡萄糖酸钙750g，葡萄糖酸锌38g，L-赖氨酸盐酸盐115g，赤藓糖醇14.5g重量份，枸橼酸72.5g。
取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全，加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至60℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000支(每支10ml)。
实施例6
葡萄糖酸钙400g，葡萄糖酸锌20g，L-赖氨酸盐酸盐80g，赤藓糖醇10g，枸橼酸50g。
取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全，加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至60℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000支(每支10ml)。
实施例7
葡萄糖酸钙800g，葡萄糖酸锌40g，L-赖氨酸盐酸盐120g，赤藓糖醇15g，枸橼酸80g。
取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全，加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至60℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品1000支(每支10ml)。
上述实施例中的口服液均符合WS1-XG-008-2001标准的各项要求。
所述实施例包括但不限于上述。
Claims (8)
1.一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其特征在于药物组合物包括葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、L-赖氨酸盐酸盐、赤藓糖醇和枸橼酸。
2.根据权利要求1所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙40-80重量份，葡萄糖酸锌2-4重量份，L-赖氨酸盐酸盐8-12重量份，赤藓糖醇1.0-1.5重量份，枸橼酸5-8重量份。
3.根据权利要求1所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，L-赖氨酸盐酸盐10重量份，赤藓糖醇1.2重量份，枸橼酸6重量份。
4.根据权利要求1所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，L-赖氨酸盐酸盐10重量份，赤藓糖醇1.3重量份，枸橼酸6.5重量份。
5.根据权利要求1所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，L-赖氨酸盐酸盐10重量份，赤藓糖醇1.4重量份，枸橼酸7重量份。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成药物制剂。
7.根据权利要求6所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中药物制剂包括口服液。
8.根据权利要求7所述的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物，其中口服液的制备方法为：取赤藓糖醇，加注射用水，溶解完全，加入L-赖氨酸盐酸盐，加水，加热至50℃-70℃，依次加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙和枸橼酸，过滤，加水，药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀；合格后供灌封，灯检，外包装，得成品。
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