CN104530044A - 一种利奥西呱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利奥西呱的合成方法，包括如下步骤：步骤一，将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(化合物1)与苯基偶氮丙二腈(化合物2)在甲苯中在甲醇钠存在的条件下进行反应得到化合物3；步骤二，将化合物3溶于DMF中，然后加入雷尼镍做催化剂加氢还原得到化合物4；步骤三，将化合物4先上甲酰基再用硼烷还原得到单甲基化的化合物5a；步骤四，用异丙醇做溶剂和氯甲酸甲酯反应得到产品利奥西呱。本发明提供的合成方法具有操作简便、条件温和、总收率高、产品纯度高的优点，适用于高纯度利奥西呱的大规模合成。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗血栓栓塞性疾病药物的合成方法，具体涉及一种利奥西呱的合成方法。
背景技术
利奥西呱（riociguat）是用于治疗肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic throm-boembolic pulmonary hypertension, CTEPH)和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)，其化学名称为：N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如下所示。
已公开的利奥西呱的合成方法是以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐上的两个氮原子作为双亲核试剂，与苯基偶氮丙二腈，在甲醇钠做碱的条件下直接关嘧啶环得到中间体3，中间体3用钯碳或雷尼镍做催化剂加氢还原得到三胺中间体4，中间体4的5-位的氨基具有较强的亲核性，在碱性条件下直接与氯甲酸甲酯反应得到中间体5，中间体5用钠氢或六甲基二硅基胺基锂去氢再用碘甲烷甲基化，得到利奥西呱（参见CN1665811A；US7173037B2），其合成路线如下所示。
但是，根据上述合成路线在实际合成过程中发现，该合成方法存在以下问题：（1）第一步用DMF 做反应溶剂，溶剂回收困难，含DMF的大量废水污染严重；（2）第二步产品含量低，杂质多，某些杂质容易带到最终产品，导致最终产品新增杂质多，纯化困难；（3）第三步用吡啶做溶剂，味道大，毒性大；（4)第四步中，中间体5总会有部分残留，很难反应完全，成为最终产品中一个主要的大杂质（原研药物中约为0.04%,这由合成方法导致的，增加LiHMDS和碘甲烷的量会导致水解和其它杂质生成，并且增加较大成本，过少则原料残留较多，无法精制合格或多次结晶损失较大），这一杂质和目的产物利奥西呱性质相近，导致精制困难，单杂难以控制到0.1%以下。文献一般用柱层析的方法提高目的产物的纯度，这增加了生产成本，难以适应工业上的放大生产，或者采用多种溶剂体系结晶，这会导致产品回收率极低，也不具备工业生产上的应用价值。
因此，若要通过现有的合成工艺方法得到含量99%以上、单杂小于0.05%的药用级别的利奥西呱纯品，生产成本是非常高的，放大生产更是存在很多技术问题要解决。由于存在上述缺陷，使得对于现有的利奥西呱的合成方法和生产工艺迫切需要做进一步的改进和优化，以便能够大规模、低成本合成高纯度的利奥西呱，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的总收率低、操作麻烦和纯化困难的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。
本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种利奥西呱的合成方法，步骤一，将化合物1与化合物2在甲苯做溶剂、甲醇钠做碱的条件下回流反应得到化合物3；
步骤二，将所述化合物3溶于DMF中，然后加入催化剂雷尼镍，搅拌，加氢进行反应，抽滤，浓缩，析晶得到化合物4；
步骤三，先将甲酸和乙酸酐室温混合，再加入所述化合物4进行甲酰化反应10～12小时，反应完毕，加水破坏，抽滤得到甲酰基保护的化合物4，再在四氢呋喃中，用硼氢化钠和三氟化硼乙醚溶液形成的硼烷进行还原反应，回流2～5小时后，依次加入甲醇和稀盐酸破坏，再浓缩得到化合物5a的盐酸盐，再用稀氢氧化钠调到中性，抽滤干燥得到化合物5a的粗品，化合物5a的粗品再用二氯甲烷和甲醇体系结晶，得到化合物5a的纯品；
步骤四，将化合物5a的纯品混合于异丙醇中形成悬浊溶液，30～40℃滴入氯甲酸甲酯并保持温度25～45℃进行酯化反应5～6小时，直至反应完毕，然后升温至45～50℃，加入三乙胺的甲醇溶液，搅拌1小时，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤直至完全去除三乙胺的盐酸盐，获得利奥西呱的粗品，然后将利奥西呱的粗品溶于DMF中，再加入活性炭，加热至80℃进行脱色2～5小时，趁热抽滤，再加入乙酸乙酯，室温搅拌析晶，抽滤烘干，即得目的产物利奥西呱的纯品。
优选的，步骤一中，所述化合物1、 化合物2、甲醇钠的摩尔数之比为1:(1～1.5): (1～1.5）。
优选的，步骤一中，所述回流反应的温度为110～120℃。
优选的，步骤二中，所述雷尼镍和所述化合物3的质量比为(0.1～0.2):1。
优选的，步骤二中，所述反应的温度为50～60℃，压力为3～4MPa，时间为10～20小时。
优选的，步骤三中，所述甲酰基保护的化合物4与化合物4的摩尔比为（3~6）:1。
优选的，步骤三中，由所述化合物5a的粗品得到所述化合物5a的纯品的具体过程如下：将所述化合物5a的粗品用二氯甲烷/甲醇的混合溶剂加热溶解，所述化合物5a的粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1: (5～20），所述混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:（5~30），然后室温搅拌缓慢析晶，抽滤烘干得到化合物5a的纯品。
优选的，步骤四中，滴入氯甲酸甲酯和反应的温度为35～40℃。
优选的，步骤四中，所述化合物5a纯品、氯甲酸甲酯、三乙胺的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.8）。
优选的，步骤四中，所述利奥西呱的粗品与由所述DMF和所述乙酸乙酯组成的混合溶剂的质量体积比为1:（10～30），所述DMF和所述乙酸乙酯的体积比为1:(2～5）。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
氮上单甲基化的工艺方法比较成熟，操作简便，条件温和，工业化比较容易实现。化合物4和化合物5a的极性差别比较大，在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂体系里溶解度差别显著，这样能结晶得到高纯度的化合物5a，而化合物5a与氯甲酸甲酯反应比较容易，条件温和，反应非常彻底，通过该工艺路线得到的利奥西呱产物中总杂少，单杂低，通过初步脱色和结晶最终产品纯度可以达到99.5%以上，单杂小于0.05%，从起始原料到最终产品收率能达到40%以上，而文献报道的收率通常低于20%，收率效果显著提升；而CN1665811A和US7173037B2公开的工艺中，中间体化合物4先和氯甲酸甲酯反应得到中间体化合物5，再用钠氢或LiHMDS去5-位氮氢，用碘甲烷上甲基，这需要低温和无水的严格条件，放大操作不易达到，并且成本高，更主要的问题是中间体化合物4有残留，中间体化合物4的理化性质和目的产品利奥西呱非常类似，其含量难以控制在0.05%以下。因此，无论从原料的成本，还是操作的简便性，或是总收率来说，本发明适合于高纯度利奥西呱的大规模生产应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种高纯度利奥西呱的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在2 L 三口瓶中，依次加入1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐（化合物1，94.5 g，0.31mol）、1.2L甲苯，搅拌下依次加入甲醇钠（17g，0.31mol），苯基偶氮丙二腈（化合物2，252.5g，0.31mol），加热至120℃回流，TLC检测反应完毕，冷却到室温，抽滤，滤饼用甲苯洗一次，再用水打浆固体，抽滤，烘干得到中间体化合物3（129g，0.29 mol，收率95%，含量99%），1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=9.20 (dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H), 8.66 (dd, J=1.5, 4.5Hz, 1 H), 8.52 (dd, brs, 2H), 8.02 (d, J=7.2Hz, 2 H), 7.90 (brs, 2H), 7.47~7.51 (m,2H), 7.34~7.43(m, 3H), 7.14~7.27(m, 3H), 5.85 (s, 2H)；
步骤二，向10 L 氢化釜中依次加入上述化合物3（129 g，0.29 mol）、2.8 L DMF，
室温下加入湿的雷尼镍13g，氮气置换后，再充入氢气，压力4 MPa，温度控制在55℃反应10小时，TLC检测反应完毕，冷却到室温，抽滤，滤液减压回收DMF，剩余物缓慢倒入到10倍体积量的水中，室温搅拌1小时，抽滤，烘干的粗品，粗品用10倍异丙醇打浆1小时，再抽滤、烘干得到化合物4（97g，0.27mol，收率95%，含量98.5%），
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=9.04 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1 H), 7.35-7.11 (m, 5H), 5.80-5.75 (brs, 6 H), 4.04(brs, 2H)；
步骤三，室温下将甲酸（129g，1.37mol）滴入到乙酸酐（145g，1.42mol）中，搅拌半小时后，0℃下，加入化合物4（80g，0.23 mol），20℃搅拌10小时，TLC检测反应完毕，浓缩反应液，加入500mL水搅拌半小时，抽滤，烘干得到约78g 黄色固体，固体溶于500mL的四氢呋喃中，室温下加入硼氢化钠（15.58g，0.41mol），室温缓慢滴入三氟化硼乙醚溶液（90mL），滴毕，缓慢升温回流3小时，反应完毕后，加入120mL甲醇破坏，再加入2N盐酸120mL，搅拌半小时后浓缩反应体系，剩余物用2N氢氧化钠溶液调节pH值到中性，然后抽滤，水洗，烘干得到化合物5a的粗品，化合物5a的粗品再用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（化合物5a的粗品与混合溶剂的重量体积比为1:5，混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:15）加热溶清，然后室温下搅拌析晶，10小时后抽滤，烘干得到化合物5a纯品（63.7g,0.17mol,收率76%，含量99%），1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=9.05 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1 H), 7.36-7.33(m, 2H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.08-7.12(m, 2H), 6.04(brs, 4 H), 5.78(s, 2H), 2.49 (s, 3H)；
步骤四，向1 L三口烧瓶中，依次加入化合物5a（36.4 g, 0.1 mol）、300mL 的异丙醇，加热到40℃，搅拌下体系形成悬浊液，在此温度缓慢滴入氯甲酸甲酯（12.3g，0.13mol），维持这个温度搅拌5小时，TLC检测反应完后，升温到45℃然后滴入三乙胺的甲醇溶液（三乙胺14g，0.14mol，甲醇60mL），继续搅拌1小时，冷却到室温，抽滤，滤饼用100mL 的水打浆，抽滤后，再用异丙醇打浆一次，抽滤、烘干得到黄色固体利奥西呱的粗品约40g，固体溶解于400mL的DMF 中，加入3g活性炭，于80℃脱色3小时，趁热抽滤，冷到室温后向滤液中滴入800mL的乙酸乙酯，室温搅拌5小时，抽滤烘干得到类白色固体产品，即得利奥西呱的纯品（37.5g，0.089mol，收率89%，含量99.8%，最大单杂0.045%），1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=3.01(s, 3H), 3.53(s OCH3, 2.2H, major) and 3.66 (s, OCH3, 0.8H, minor), 5.80 (s, 2H), 6.38 and 6.36 (brs, 4H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 9.06(dd, 1H)。
实施例2
本实施例涉及一种高纯度利奥西呱的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在2 L 三口瓶中，依次加入1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐（化合物1，94.5 g，0.31mol）、2L甲苯，搅拌下依次加入甲醇钠（25.5g，0.46mol），苯基偶氮丙二腈（化合物2，78.7g，0.46mol），加热至115℃回流，TLC检测反应完毕，冷却到室温，抽滤，滤饼用甲苯洗一次，再用水打浆固体，抽滤，烘干得到中间体化合物3（132g，0.30 mol，收率98%，含量99%）；
步骤二，向10 L 氢化釜中依次加入上述化合物3（132 g，0.30mol）、5 L DMF，室温下加入湿的雷尼镍20g，氮气置换后，再充入氢气，压力3MPa，温度控制在60℃反应15小时，TLC检测反应完毕，冷却到室温，抽滤，滤液减压回收DMF，剩余物缓慢倒入到5倍体积量的水中，室温搅拌1小时，抽滤，烘干的粗品，粗品用10倍甲醇打浆1小时，再抽滤、烘干得到化合物4 （89.3g，0.26mol，收率85%，含量98.5%）；
步骤三，室温下将甲酸（129g，1.37mol）滴入到乙酸酐（213g，2.13mol）中，搅拌半小时后，0℃下，加入化合物4（89.3g，0.26 mol），25℃搅拌12小时，TLC检测反应完毕，浓缩反应液，加入500mL水搅拌半小时，抽滤，烘干得到约80g 黄色固体，固体溶于500mL的四氢呋喃中，室温下加入硼氢化钠（15.58g，0.41mol），室温缓慢滴入三氟化硼乙醚溶液（90mL），滴毕，缓慢升温回流5小时，反应完毕后，加入120mL甲醇破坏，再加入2N盐酸120mL，搅拌半小时后浓缩反应体系，剩余物用2N氢氧化钠溶液调节pH值到中性，抽滤，水洗，烘干得到化合物5a的粗品，化合物5a的粗品用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（化合物5a的粗品与混合溶剂的重量体积比为1:10，混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:30）加热溶清，然后室温下搅拌析晶，10小时后抽滤，烘干得到化合物5a纯品（69.2g,0.19mol,收率72%，含量99%）；
步骤四，向1 L三口烧瓶中，依次加入化合物5a（36.4 g，0.1 mol）、500mL 的异丙醇，加热到35℃，在搅拌下体系形成悬浊液，在此温度缓慢滴入氯甲酸甲酯（14.2g，0.15mol），维持这个温度搅拌6小时，TLC检测反应完后，升温到50℃然后滴入三乙胺的甲醇溶液（三乙胺18.2g, 0.18mol,甲醇80mL），继续搅拌2小时，冷却到室温，抽滤，滤饼用100mL 的水打浆，抽滤后，再用异丙醇打浆一次，抽滤、烘干得到黄色固体利奥西呱的粗品约40g，固体溶解于100mL的DMF 中，加入4g活性炭，于80℃脱色5小时，趁热抽滤，冷到室温后向滤液中滴入300mL的乙酸乙酯，室温搅拌6小时，抽滤烘干得到类白色固体产品，即得利奥西呱的纯品（35.4g，0.085mol，收率85%，含量99.8%，最大单杂0.04%），1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=3.01(s, 3H), 3.53(s OCH3, 2.2H, major) and 3.66 (s, OCH3, 0.8H, minor), 5.80 (s, 2H), 6.38 and 6.36 (brs, 4H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 9.06(dd, 1H)。
实施例3
本实施例涉及一种高纯度利奥西呱的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在2 L 三口瓶中，依次加入1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐（化合物1，0.31mol）、2L甲苯，搅拌下依次加入甲醇钠（0.39mol），苯基偶氮丙二腈（化合物2，0.39mol），加热至110℃回流，TLC检测反应完毕，冷却到室温，抽滤，滤饼用甲苯洗一次，再用水打浆固体，抽滤，烘干得到中间体化合物3（132g，0.30 mol，收率98%，含量99%）；
步骤二，向10 L 氢化釜中依次加入上述化合物3（132 g，0.30mol）、5 L DMF，室温下加入湿的雷尼镍26g，氮气置换后，再充入氢气，压力3.5MPa，温度控制在55℃反应20小时，TLC检测反应完毕，冷却到室温，抽滤，滤液减压回收DMF，剩余物缓慢倒入到7.5倍体积量的水中，室温搅拌1小时，抽滤，烘干的粗品，粗品用10倍甲醇打浆1小时，再抽滤、烘干得到化合物4（89.3g，0.26mol，收率85%，含量98.5%）；
步骤三，室温下将甲酸（129g，1.37mol）滴入到乙酸酐（213g，2.13mol）中，搅拌半小时后，0℃下，加入化合物4（89.3g，0.26 mol），30℃搅拌11小时，TLC检测反应完毕，浓缩反应液，加入500mL水搅拌半小时，抽滤，烘干得到约80g 黄色固体，固体溶于500mL的四氢呋喃中，室温下加入硼氢化钠（15.58g，0.41mol），室温缓慢滴入三氟化硼乙醚溶液（90mL），滴毕，缓慢升温回流2小时，反应完毕后，加入120mL甲醇破坏，再加入2N盐酸120mL，搅拌半小时后浓缩反应体系，剩余物用2N氢氧化钠溶液调节pH值到中性，抽滤，水洗，烘干得到化合物5a的粗品，化合物5a的粗品用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（化合物5a的粗品与混合溶剂的重量体积比为1:20，混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:5）加热溶清，然后室温下搅拌析晶，10小时后抽滤，烘干得到化合物5a纯品（69.2g,0.19mol,收率72%，含量99%）；
步骤四，向1 L三口烧瓶中，依次加入化合物5a（36.4 g，0.1 mol）、500mL 的异丙醇，加热到30℃ ，搅拌下体系形成悬浊液，在此温度缓慢滴入氯甲酸甲酯（9.5g，0.1mol），维持这个温度搅拌5小时，TLC检测反应完后，升温到48℃然后滴入三乙胺的甲醇溶液（三乙胺10.2g, 0.1mol,甲醇80mL），继续搅拌1.5小时，冷却到室温，抽滤，滤饼用100mL 的水打浆，抽滤后，再用异丙醇打浆一次，抽滤、烘干得到黄色固体利奥西呱的粗品约40g，固体溶解于133mL的DMF中，加入4g活性炭，于80℃脱色2小时，趁热抽滤，冷到室温后向滤液中滴入667mL的乙酸乙酯，室温搅拌5小时，抽滤烘干得到类白色固体产品，即得利奥西呱的纯品（35.4g，0.085mol，收率85%，含量99.5%，最大单杂0.04%），1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=3.01(s, 3H), 3.53(s OCH3, 2.2H, major) and 3.66 (s, OCH3, 0.8H, minor), 5.80 (s, 2H), 6.38 and 6.36 (brs, 4H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 9.06(dd, 1H)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种利奥西呱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将化合物1与化合物2在甲苯做溶剂、甲醇钠做碱的条件下回流反应得到化合物3；
步骤二，将所述化合物3溶于DMF中，然后加入催化剂雷尼镍，搅拌，加氢进行反应，抽滤，浓缩，析晶得到化合物4；
步骤三，先将甲酸和乙酸酐室温混合，再加入所述化合物4进行甲酰化反应10～12小时，反应完毕，加水破坏，抽滤得到甲酰基保护的化合物4，再在四氢呋喃中，用硼氢化钠和三氟化硼乙醚溶液形成的硼烷进行还原反应，回流2～5小时后，依次加入甲醇和稀盐酸破坏，再浓缩得到化合物5a的盐酸盐，再用稀氢氧化钠调到中性，抽滤干燥得到化合物5a的粗品，化合物5a的粗品再用二氯甲烷和甲醇体系结晶，得到化合物5a的纯品；
步骤四，将化合物5a的纯品混合于异丙醇中形成悬浊溶液，30～40℃滴入氯甲酸甲酯并保持温度25～45℃进行酯化反应5～6小时，直至反应完毕，然后升温至45～50℃，加入三乙胺的甲醇溶液，搅拌1小时，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤直至完全去除三乙胺的盐酸盐，获得利奥西呱的粗品，然后将利奥西呱的粗品溶于DMF中，再加入活性炭，加热至80℃进行脱色2～5小时，趁热抽滤，再加入乙酸乙酯，室温搅拌析晶，抽滤烘干，即得目的产物利奥西呱的纯品。
2.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述化合物1、 化合物2、甲醇钠的摩尔数之比为1:(1～1.5): (1～1.5）。
3.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述回流反应的温度为110～120℃。
4.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述雷尼镍和所述化合物3的质量比为(0.1～0.2):1。
5.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述反应的温度为50～60℃，压力为3～4MPa，时间为10～20小时。
6.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述甲酰基保护的化合物4与化合物4的摩尔比为（3~6）:1。
7.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，由所述化合物5a的粗品得到所述化合物5a的纯品的具体过程如下：将所述化合物5a的粗品用二氯甲烷/甲醇的混合溶剂加热溶解，所述化合物5a的粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1: (5～20），所述混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:（5~30），然后室温搅拌缓慢析晶，抽滤烘干得到化合物5a的纯品。
8.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，滴入氯甲酸甲酯和反应的温度为35～40℃。
9.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述化合物5a纯品、氯甲酸甲酯、三乙胺的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.8）。
10.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述利奥西呱的粗品与由所述DMF和所述乙酸乙酯组成的混合溶剂的质量体积比为1:（10～30），所述DMF和所述乙酸乙酯的体积比为1:(2～5）。
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