CN1045105A - 四氢咪唑并[1，4]苯并二氮杂-2-硫酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

具有抗病毒活性的新的四氢咪唑并(1，4)苯并二氮杂—2-硫酮。含有这些化合物作为活性成分的组合物以及通过服用所述化合物治疗遭受病毒感染的主体的方法。

Description

在Eur.J.Med.Chem.1978，13，53-59中，描述了三种四氢咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

类化合物。本发明的化合物与它们的区别在于其咪唑部分被硫代基取代，并且所述化合物具有抗病毒活性。

本发明涉及式（Ⅰ）所示的四氢咪唑并〔1，4〕苯并二氮杂 -2-硫酮类化合物及其可药用酸加成盐和立体异构形式，

式中R¹为C_1-6烷基，C_3-6链烯基，C_3-6炔基，C_3-6环烷基，或被芳基或C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基;

R²为氢或C_1-6烷基;

R³为氢或C_1-6烷基;

R⁴和R⁵分别独立为氢，C_1-6烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，羟基，C_1-6烷氧基，氨基或一或二（C_1-6烷基）氨基;芳基为被1-3个独立地选自C_1-6烷基，卤素，羟基，C_1-6烷氧基，氨基，硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基。

式（Ⅰ）化合物也可以其互变异构形式存在。尽管在上式中没有明确指明，然而所述的互变异构形式也将包括在本发明的范围内。

在上述定义中，术语卤素是指氟，氯，溴及碘;C_1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基等;C_3-6链烯基指具有3-6个碳原子的含一个双键的直链和支链烃基如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，戊烯基，己烯基等;C_3-6炔基指具有3-6个碳原子的含一个叁键的直链和支链烃基如2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，戊炔基，己炔基等;C_3-6环烷基指环丙基，环丁基，环戊基和环己基。

根据各种取代基的性质，式（Ⅰ）化合物可以具有几个不对称碳原子。除非另外述及或指明，化合物的化学名称表示所有可能立体异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。每一手性中心的绝对构型用立体化学描述符R和S表明，该R和S标志与Pure        Appl.Chem.1976，45，11-30中所述的规则相对应。很明显，式（Ⅰ）化合物的立体异构形式将包含在本发明范围内。

式（Ⅰ）化合物的纯立体异构形式可用各种已知技术的方法得到。非对映异构体可用诸如选择结晶法和各种层析技术如逆流分配法，液相层析法等各种物理分离方法分离;而对映异构体可通过它们与光学活性的酸形成的非对映异构的盐的选择结晶分离。各种纯立体异构形式也可从适当的起始原料的相应的纯立体异构形式衍生，条件是反应立体有择地发生。

式（Ⅰ）化合物具有碱性，因此，可用适当的酸处理把它们转化成它们的有治疗活性的无毒酸加成盐，所述的酸有，例如，无机酸如盐酸、氢溴酸之类的酸，硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸如乙酸，丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。反过来，盐形式可用碱处理转化成游离碱形式。术语可药用酸加成盐也包括式（Ⅰ）化合物可形成的溶剂合物，并且所述的溶剂合物包括在本发明的范围内。这些溶剂合物的实例有，例如，水合物、醇化物等。

特殊的式（Ⅰ）化合物为下述化合物，其中R¹为C_1-6烷基，C_3-6链烯基或被芳基或C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基;和/或R⁴和R⁵分别独立地为氢、C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基或C_1-6烷氧基。

更特殊的化合物为下述特殊化合物，其中R¹为C_3-6烷基，C_3-6链烯基，或C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基;和/或R²为C_1-6烷基;和/或R⁵为氢。

第一小类特殊的化合物包括下述更特殊的化合物，其中R¹为C_3-6烷基，C_3-6链烯基，或（C_3-6环烷基）甲基;和/或R²为甲基;和/或R³为氢;和/或R⁴为氢、甲基、卤素、氰基、硝基或三氟甲基。

第二小类特殊的化合物包含下述更特殊的化合物，其中R²为甲基;和/或R³为氢;和/或R⁴为羟基或C_1-6烷氧基。

第一小类特殊化合物中特别有意义的化合物为下述化合物，其中R¹为丙基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基或环丙基甲基;和/或R⁴为氢、甲基或氯;和/或R²所连的碳原子为（S）-构型。

最有意义的化合物为4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮;（+）-（S）-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2（1H）-硫酮;（+）-（S）-9-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2（1H）-硫酮和（+）-（S）-6-（环丙基甲基）-4，5，6，7-四氢-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮。

式（Ⅰ）化合物通常可以由式（Ⅱ）的9-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

与式（Ⅲ）试剂（其中L为适当的离去基团）缩合制备。

式（Ⅱ）中R¹，R²，R³，R⁴和R⁵与式（Ⅰ）中所定义的相同。合适的式（Ⅲ）试剂有例如硫脲、硫代碳酰二氯、二硫化碳、1，1′-硫代碳酰基双〔1H-咪唑〕、黄原酸酯，异硫氰酸的碱金属盐、硬土金属盐或铵盐、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸苯酰、1，3-二硫戊环-2-硫酮等。所述的缩合反应可方便地在反应惰性溶剂中通过搅拌和任意地加热来进行，其中的溶剂最好具有较高的沸点，如芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃类如氯仿、四氯化碳、氯苯等;醚类如四氢呋喃、1，4-二噁烷、丁醚、1，1′-氧双（2-甲氧基乙烷）、1，2-双（2-甲氧基乙氧基）乙烷等;偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、四氢噻酚1，1-二氧化物等;或这些溶剂的混合物，然而在一些情况下，在无溶剂条件下加热反应混合物可能比较好。此外，可以适当地于反应混合物中加入一种碱如叔胺如三乙胺，N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，4-甲基吗啉等。当式（Ⅲ）试剂为二硫代碳时，所述反应可以方便地在碱如氢氧化钠或氢氧化钾等存在下在链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇等中进行，或者以二硫代碳为溶剂在适当的碱如卤化烷基镁如溴化乙基镁，烷基锂如丁基锂，胺如三乙胺，碳二亚胺如N，N-二环己基碳二亚胺等试剂存在下进行。或者后一反应也可以在亚磷酸酯如亚磷酸二苯酯存在下在碱性溶剂如吡啶等中进行。

式（Ⅰ）化合物也可按技术上已知的羰基变成硫代羰基的转化反应由式（Ⅳ）的4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2-酮硫化制备。

例如，式（Ⅳ）中间体可以任意地在提高的温度、特别是反应混合物的回流温度下和任意地在反应惰性溶剂和碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等试剂存在下与卤化试剂如磷酰氯、三氯化磷、三溴化碳、亚硫酰氯、草酰氯等试剂进行反应。这样得到的2-卤代-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

可在适当的反应惰性溶剂如水或链烷醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、1，2-乙二醇等中，任意地在提高的温度、特别是反应混合物的回流温度下与硫脲或碱金属硫代硫酸盐如硫代硫酸钠反应进一步转化成式（Ⅰ）化合物。或者，式（Ⅰ）化合物也可以通过在适当的反应惰性溶剂如芳烃（如苯、甲苯、二甲苯）、偶极非质子性溶剂如六甲基磷酸三酰胺（HMPA）等溶剂中用2，4-二（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫杂-2，4-二（phosphetane）-2，4-二硫化物（Lawesson氏试剂）对式（Ⅳ）中间体硫化或用五硫化二磷硫化而直接得到。

式（Ⅰ）化合物也可由式R¹-W（Ⅵ-a）试剂对式（Ⅴ）中间体进行N-烷基化得到。式R¹-W中，W表示适当的活性离去基团如卤素如氯、溴或碘;或磺酰氧基如苯磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。

所述的N-烷基化反应可方便地在反应惰性溶剂中进行。其中的溶剂有，例如，芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等;低级链烷醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类如1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等，或这些溶剂的混合物。可以通过加入适当的碱来吸收反应过程中释放出的酸，其中的碱有，例如，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠，或有机碱如三乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺等。在一些情况下，加入碘化物盐，最好是碱金属碘化物如碘化钾是适当的。略微提高反应温度并搅拌可以加快反应速度。

其中的R¹不是C_3-6链烯基或C_3-6炔基并且与连接所述R¹的氮原子相邻的R¹的碳原子至少有一个氢原子的式（Ⅰ）化合物（所述基团用R^1-a表示，而所述化合物用式（Ⅰ-a）表示）也可由式（Ⅴ）中间体与式R^1-b＝0（Ⅵ-b）的酮或醛进行还原性N-烷基化反应制备。式（Ⅵ-b）中R^1-b表示由其中的两个偕氢原子被＝0替换的R^1-a-H衍生而来的偕二价基。

所述的还原性N-烷基化反应可方便地按照技术上已知的催化氢化方法在合适的反应惰性有机溶剂中通过催化氢化反应物来进行。为加快反应速度，可以对反应混合物进行搅拌和/或加热。合适的溶剂有，例如，水;C_1-6链烷醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，醚如1，4-二噁烷等;卤代烃如氯仿等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等;酯如乙酸乙酯等;或这些溶剂的混合物。术语“技术上已知的催化氢化方法”指所述反应在氢气氛下和适当的催化剂如pd/c、pt/c等存在下进行。为了防止不希望的、反应物和反应产物中某些官能团的进一步氢化，于反应混合物中加入适当的催化毒剂如噻吩等可能是有利的。或者，所述的还原性N-烷基化反应也可以按技术上已知的还原方法在搅拌下用还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、甲酸或其盐（特别是其铵盐）处理反应混合物，如果需要时加热反应混合物。

式（Ⅰ）化合物也可在提高的温度下用元素硫与式（Ⅶ）的四氢咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 直接硫化得到。

所述反应可以不用溶剂而在高于200℃、更特别是230～250℃的温度下方便地进行。

式（Ⅰ）化合物也可在碱金属硫化物或硫氢化物和二硫化碳存在下由式（Ⅷ）的9-硝基苯并二氮杂

进行结合的还原-硫代羰基化反应制备。

所述的还原-硫代羰基化反应可任意地在提高的温度下通过在反应惰性溶剂中搅拌反应物方便地进行。

式（Ⅰ）化合物也可以任意地在碱存在下和任意地在提高的温度下由式（Ⅸ）的苯并咪唑-2-硫酮在合适的反应惰性溶剂中环化制备。

式（Ⅸ）中，W表示上面定义的活性离去基团。所述的环化反应可通过搅拌和需要时加热起始原料方便地进行。合适的溶剂有，例如，芳烃如苯、甲苯、二甲苯等，卤代烃如氯仿、四氯化碳、氯苯等，醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷等，偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、吡啶等。所述环化反应中可方便地使用的碱有，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、氨化物、氢化物等。在一些情况下，于反应混合物中加入碘化物盐，最好是碱金属碘化物如碘化钾可能是有利的。

在上述和下述的所有制备中，可以按照通常技术上已知的方法将反应产物从反应混合物中分离出来，并且需要时可进一步纯化。

上述制备中的许多中间体和起始原料是已知化合物，它们可以按技术上已知的制备所述化合物或相似化合物的方法制备，而有些中间体是新的，下面将更详细地描述许多这样的制备方法。

式（Ⅱ）中间体通过按如上述的由式（Ⅴ）中间体制备式（Ⅰ）化合物的N-烷基化反应步骤由式（Ⅱ-a）的9-氨基苯并二氮杂

与烷基化试剂（Ⅵ-a）或与式（Ⅵ-b）的醛或酮反应制备。

为了简化下述反应式，下面将用N⁴被R^1H取代的式子（其中R^1H表示R¹和氢）表示R¹如在式（Ⅰ）中所定义的N-烷基化的中间体和N⁴-未取代的中间体（其中R¹被氢替代）。在下面反应式1中的中间体（Ⅹ）、（Ⅺ）、（ⅩⅢ）、（ⅩⅣ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅦ）中，R^1H也定义为C_1-5烷基羰基、芳基羰基、（C_3-6环烷基）羰基或〔（芳基）或（C_3-6环烷基）〕C_1-5烷基羰基。所述中间体可以方便地由技术上已知的N-酰化方法从R^1H为氢的相应中间体制备，并且可以按照反应式1中反应步骤A的方法用配位金属氢化物或氢化物还原成相应的N-烷基化中间体。在下述所有反应式中，R^1H为氢的中间体可按上述N-烷基化方法转化成R^1H为R¹中间体。

式（Ⅱ-H）中间体（所述中间体表示式（Ⅱ）和（Ⅱ-a）中间体）通常可按下面反应式1所示的反应步骤制备。

反应式1

A：硝基变成氨基的还原反应

B：硝化反应

C：环化反应

D：-OH变成W的活化反应

上述反应式中的苯胺衍生物可按技术上已知的硝基变成氨基的还原方法由相应的硝基苯衍生物还原而方便地制备（反应步骤A）。所述还原反应可在反应惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等中，任意地在助溶剂如芳烃如苯、甲苯等存在下，和需要时在提高的温度下用还原剂如配位金属氢化物如氢化铝锂;氢化物如乙硼烷、氢化铝等处理所述硝基苯而方便地进行。或者，所述还原反应也可以在合适的溶剂，特别是水中用连二硫酸钠、硫化钠、硫氢化钠、氯化钛（Ⅲ）等还原剂处理所述硝基苯来完成。

所述的硝基变成氨基的还原反应也可以按技术上已知的催化氢化方法进行。例如，所述还原反应可以在氢气氛下和在适当的催化剂如pd/c、pt/c、阮内镍等存在下通过搅拌反应物来进行。合适的溶剂有，例如，水、链烷醇如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯等。为了加快所述还原反应速度，提高反应混合物的温度或压力可能是有利的。于反应混合物中加入催化毒剂如噻吩等可以防止不希望的反应物和反应产物中某些官能团的进一步氢化。

上述反应式1中的硝基苯衍生物可按技术上已知的硝化方法从苯胺衍生物制备（反应步骤B）。例如，可以在浓硫酸存在下和任意地在助溶剂如卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等存在下用浓硝酸或发烟硝酸处理对起始原料进行硝化。或者，所述硝化反应在一些情况下也可以通过于浓硫酸中加入起始原料的硝酸盐来完成。

苯并二氮杂

衍生物（Ⅱ-H）、（Ⅹ）和（Ⅺ）可以按照如上面所述的从式（Ⅸ）中间体制备式（Ⅰ）化合物的环化方法从相应的苯胺衍生物（Ⅻ）、（ⅩⅢ）和（ⅩⅣ）得到（反应步骤C）。而其中W为如上面定义的活性离去基团的所述苯胺衍生物可以用卤化试剂如亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷等处理或用磺酰化试剂如甲磺酰氯、4-甲苯磺酰氯等处理而从相应的链烷醇制备（反应步骤D）。所述链烷醇可以按如上所述的技术上已知的N-烷基化方法用式R^1HNH-CH（R²）-CH（R³）OH（ⅩⅨ）的氨基乙醇衍生物对式（ⅩⅧ）、（ⅩⅩ）或（ⅩⅪ）的适当取代的苯衍生物进行N-烷基化制备（反应步骤E）。

式（Ⅱ-H）中间体也可以按下面的反应式2所示的反应步骤得到。反应步骤A～D是指与上述反应式中所述的相似的反应步骤。

例如，式（Ⅱ-H）中间体也可在合适的反应惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷、1，1′-氧双（2-甲氧基乙烷）、2，5，8，11-四氧杂十二烷、甲氧基苯等中用配位金属氢化物如氢化铝锂等还原而从式（ⅩⅫ）或（ⅩⅩⅢ）的9-氨基或9-硝基苯并二氮杂 -5-酮制备（反应步骤F和G）。为了加快所述还原反应的速度，使用过量的还原剂和在提高的反应混合物温度、特别是反应混合物的回流温度下进行所述反应可能是有利的。

式（ⅩⅩⅢ）中间体也可以在合适的反应惰性溶剂中通过与式（ⅩⅩⅩⅤ）的二氨基试剂R^1HNH-CH（R²）-CH（R³）-NH₂进行缩合反应（反应步骤H）从适当取代的硝基苯（ⅩⅩⅩⅣ）制备。所述的溶剂有，例如，链烷醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等;芳烃如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃如氯仿、四氯化碳等;醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷、丁醚、1，1′-氧双（2-甲氧基乙烷）等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等;或这些溶剂的混合物。于反应混合物中加入碱如碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠等可能是适当的。所述的缩合反应可在提高的温度、特别是反应混合物的回流温度下方便地进行。

反应式2

F：酰胺变成胺的还原反应

G：（硝基变成氨基）和（酰胺变成胺）的还原反应

H：环化反应;R^1H-NH-CH（R²）-CH（R³）-NH₂（ⅩⅩⅩⅤ）

I：N-酰化反应

上述反应式中的酰胺衍生物（ⅩⅩⅧ）、（ⅩⅩⅨ）和（ⅩⅩⅩ）可方便地用其中L表示羟基或离去基团如卤素如氯或溴，烷基羰氧基如乙酰基，烷氧基如甲氧基、乙氧基等，或咪唑基等的适当取代的式（ⅩⅩⅪ）、（ⅩⅩⅫ）或（ⅩⅩⅩⅢ）的2-氨基苯甲酸衍生物对式R^1HNH-CH（R²）-CH（R³）-OH（ⅩⅨ）的乙醇胺进行N-酰化来制备。所述的N-酰化反应（反应步骤Ⅰ）可通过在反应惰性溶剂中，任意地在提高的温度下搅拌反应物来进行。在L表示羟基的那些情况下，所述的N-酰化反应也可以任意地在催化剂如羟基苯并三唑（HOBT）或4-二甲氨基吡啶（DMAP）、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕、1，1′-磺酰基双〔1H-咪唑〕等试剂存在下用能形成酰胺的试剂如N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）处理反应物来进行。合适的溶剂有卤代烃如二氯甲烷、氯仿等，醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷等，偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等，或这些溶剂的混合物。

其中R³为氢的式（Ⅱ-H）中间体（所述中间体用式（Ⅱ-H-α）表示）也可以按上述的将中间体（ⅩⅫ）或（ⅩⅩⅢ）转化为中间体（Ⅱ-H）的还原反应方法由式（ⅩⅩⅩⅥ）的苯并二氮杂 二酮制备。

式（ⅩⅩⅩⅥ）中间体的制备通常按下面反应式3所述的反应途径进行。

在下述所有反应式中，R³为氢的那些化合物通过对它们的编号加尾标-α表示。

反应式3

J：硝基变成氨基和脂族酰胺变成胺的还原反应

K：环化成苯并二氮杂 二酮的反应

L：R^1HNH-CH（R²）-COOR（XLV）的N-酰化反应

在反应式3所示的许多中间体，例如（ⅩⅩⅩⅥ）、（ⅩⅩⅩⅦ）、（ⅩⅩⅩⅧ）、（ⅩⅩⅩⅨ）、（XL）和（XLI）中，在芳族酰胺基团的存在下选择性地还原官能团如硝基、酯基和/或脂族酰胺基团（反应步骤J）也是可能的。所述的选择性还原反应可以在反应惰性溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷等中用配位金属氢化物如氢化铝锂处理适当的起始原料来进行。或者，所述的选择性还原反应也可以在反应惰性溶剂、特别是醚中，用氢化二（2-甲氧乙氧基）铝钠或在合适金属盐如氯化钙、氯化铈（Ⅲ）、氯化铝、氯化锆（Ⅳ）等存在下用硼氢化钠处理适当的起始原料来进行。

反应式3中的苯并二氮杂

二酮可由相应的其中R为基团如C₁₆烷基或芳基的式（ⅩⅩⅩⅨ）、（XL）和（XLI）的非环状中间体环化（反应步骤K）得到，

a）在惰性气氛中，任意地在减压条件下和无溶剂条件下加热来进行;

b）在反应惰性溶剂如芳烃如甲苯、二甲苯等中，任意地在提高的温度下用双官能团催化剂如乙酸、2-羟基吡啶、吡唑、1，2，4-三唑等处理来进行;

c）水解所述的酯，然后用适当的酸如氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸等酸或用卤化试剂如亚硫酰氯等处理相应的羧酸（R＝H）来进行。

所述的中间体可以在反应惰性溶剂如氯仿、吡啶等中在回流温度下通过搅拌用适当取代的靛红酸酐衍生物或适当的2-氨基苯甲酸衍生物进行N-酰化反应，从其中R为C_1-6烷基或芳基的式R^1H-NH-CH（R²）-COOR（XLV）的适当保护的氨基酸制备。

式（Ⅱ-H-α）中间体也可以按反应式4中所述的方法由苯并二氮杂 -2-酮衍生物制备。

反应式4

R³为C_1-6烷基的式（Ⅱ-H）中间体（所述基团用R^3-a表示，所述中间体用式（Ⅱ-b）表示）可以按上述的由（ⅩⅫ）或（ⅩⅩⅢ）制备（Ⅱ-H）的还原方法由胺（ⅩⅫ-b）或亚胺（LV）还原制备。

亚胺（LV）可以在氢和合适的金属催化剂如pd/c、氧化铂等存在下由硝基衍生物（LVI）还原制备。而式（LVI）的酮可按技术上已知的N-酰化方法由2-氨基-3-硝基苯甲酸或其官能衍生物（ⅩⅩⅫ）和α-氨基酮（LⅦ）制备。

其中R¹、R²和R³如在式（Ⅰ）中所定义和（a）R⁴和R⁵各自独立地为C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基或一或二（C_1-6烷基）氨基，或（b）R⁴为氢，而R⁵为氰基、硝基、三氟甲基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基或一或二（C_1-6烷基）氨基的式（Ⅳ）中间体（所述基团R⁴和R⁵分别用R^4-a和R^5-a表示，而所述中间体用式（Ⅳ-a）表示）为新化合物。

式（Ⅳ）中间体可按在此引入作为参考的EP-A-0，336，466中所述的方法制备。例如，所述的式（Ⅳ）中间体，无论是已知的还是新的，都可按技术上已知的如上述将中间体（Ⅴ）转化成式（Ⅰ）化合物的N-烷基化方法由式（Ⅳ-b）中间体N-烷基化制备。

式（Ⅳ）和（Ⅳ-b）中间体可通过与L为适当离去基团的式（LⅧ）试剂反应由式（Ⅱ-H）中间体制备。

适当的式（LⅧ）试剂有，例如，脲，碳酸二（C_1-6烷基）酯，碳酰二氯、氯甲酸三氯甲基酯、1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕，氯甲酸乙酯等。所述反应可方便地按上述将式（Ⅱ）中间体转化成式（Ⅰ）化合物的方法进行。

式（Ⅴ）中间体及其酸加成盐和立体异构形式是新的，它们可以按技术上已知的氢解反应方法由苄基化的式（Ⅰ-b）化合物得到。

式（Ⅴ）和（Ⅰ-b）中，R²、R³、R⁴和R⁵具有前面限定的意义。所述脱苄基反应可通过在适当的反应惰性溶剂中在氢气氛下和适当的金属催化剂存在下搅拌式（Ⅰ-b）化合物来完成。适当的溶剂有，例如，链烷醇如甲醇、乙醇等;羧酸酯如乙酸乙酯;羧酸如乙酸、丙酸等。作为合适的金属催化剂的实例，可提及的有pd/c、pt/c等催化剂。为了防止起始原料和/或反应产物过度氢化，可适当地于反应混合物中加入催化毒剂如噻吩。

式（Ⅴ）中间体也可以按上述的由式（Ⅳ）中间体制备式（Ⅰ）化合物的方法由式（Ⅳ-b）中间体硫化制备。

或者，所述中间体（Ⅴ）也可以按与上述的由式（Ⅱ）中间体制备式（Ⅰ）化合物的方法用式L-C（＝S）-L（Ⅲ）试剂进行缩合反应从中间体（Ⅱ-a）得到。

在上述所有反应式中，各中间体的化学名称表示所有可能的立体异构形式的混合物;许多可能的立体异构形式的混合物例如非对映异构体混合物，对映异构体混合物如外消旋体和富集的对映异构体混合物;以及其本分子结构的对映异构纯的各异构形式。

上述各反应式中所述的各中间体和式（Ⅰ）化合物的各种立体异构形式可用技术上已知的方法得到。例如，非对映异构体可以用物理分离方法如蒸馏法，选择结晶法，层析技术如逆流分分配法、液相层析法等技术进行分离。

对映异构纯的中间体可方便地从适当的起始原料的对映异构纯的异构形式得到，但要求随后的反应立体有择地发生。上述各反应、式中所用的特别有意义的对映异构纯的起始原料是式R^1HNH-CHR²-COOR（XLV）的氨基酸和/或其取代的衍生物以及相应的式R^1HNH-CHR²-CH（R³）OH（XIX）的氨基链烷醇和/或其取代的衍生物。

或者，对映异构纯的中间体也可通过分离相应的外消旋体得到，例如，通过对它们与任选的光学活性拆分剂的非对映体的盐进行选择结晶、非对映异构衍生物的层析、用手性固定相对外消旋体进行层析等技术得到。

式（Ⅰ）化合物和式（Ⅳ-a）中间体具有抗病毒，特别是抗反转病毒性质。直到最近，反转病毒才被认为只是引起许多非人类温血动物疾病的致病剂，不象病毒那样，人们早就知道它们对温血动物和人类同样能引起许多疾病。然而，自从确立反转病毒即人体免疫缺乏病毒（HIV，也称为LAV，HTLV-Ⅲ或ARV）是人类获得性免疫缺乏综合症（AIDS）的病原剂以来，反转病毒感染和遭受此感染的主体的治疗已受到极大的关注。HIV病毒择先感染人体T-4细胞并破坏它们或改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调。所以，受感染病人的T-4细胞数目不断减少，而且出现行为异常。因此，免疫防卸系统不能抵抗感染和肿瘤，并且受HLV感染的主体的死亡通常是由于偶然感染如肺炎或由于癌，而非HIV感染的直接结果。与HIV感染有关的其它疾病包括血小板减少（症）、卡皮济氏肉瘤和以进行性脱髓鞘为特征的、导致痴呆和诸如进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍症状的中枢神经系统感染。此外，HIV感染还与外周神经病、进行性全身淋巴结病（PGL）和与AIDS有关的综合症（ARC）有关。式（Ⅰ）化合物和式（Ⅳ-a）中间体的抗病毒，特别是抗反转病毒和抗HIV性质，使其可能成为预防或治疗遭受病毒感染的温血动物，更特别地是治疗HIV病毒，特别是HIV-l感染的人体有用抗病毒化疗试剂。

由于其具有抗病毒，特别是抗反转病毒的性质，所以式（Ⅰ）化合物和式（Ⅳ-a）中间体及其可药用的盐和其立体异构形式对于病毒，特别是反转病毒感染的温血动物的治疗或预防是有用的。

人类反转病毒感染的例子包括由HIV，特别是HIV-l和HTLV-I（I型人T-淋巴营性病毒）引起的白血病和淋巴瘤。作为非人类动物反转病毒感染的例子，可被提及的为FeLV（猫白血病病毒），它引起白血病和免疫缺乏症。本发明的化合物可防治疾病，特别是与HIV和其它病原性反转病毒有关的疾病，包括爱滋病（AIDS）、与爱滋病有关的综合症（ARC）、进行性全身淋巴结病（PGL）以及由反转病毒引起的慢性CNS疾病如HIV介入的痴呆和（脑脊髓）多发性硬化。

鉴于其具有抗病毒，特别是抗反转病毒活性，可以把目的化合物配制成各种可供服用的药物形式。为了制备本发明的药物组合物，将处于碱或酸加成盐形式的有效量的特定化合物作为活性成分，与可药用载体制成紧密混合物，所述载体可为各种形式，这取决于给药所需的制剂形式。这些药物组合物可按需要制成合适的单位剂量形式，最好可供口服给药、直肠给药、皮下给药或肠道外注射。例如，在制备口服剂量形式组合物时，可以使用任何常规的药物介质。例如，对于口服液制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶剂等，可使用水、二醇类、油类、醇类等;对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，可使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、分散剂等。由于易于服用，片剂和胶囊为最有利的口服剂量单位形式，在此情况下，显然使用的是固体药物载体。对于肠道外给药的组合物，载体通常含有无菌水（至少大部分），虽然也含有其它成分如助溶性成分。例如，可以制成注射液，其中载体有盐水、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液混合物。也可以制成可注射悬浮液，这种情况下可以使用合适的液体载体，悬浮剂等。对于适于皮下给药的组合物，其中载体可任意地含有渗透增强剂和/或合适的湿润剂，它们可以任意地与任何性质的少量合适的添加剂结合其中添加剂不对皮肤引起严重的有害影响。所述添加剂可促进皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种方式给药，例如作为皮用膏药、点剂、软膏。式（Ⅰ）化合物和式（Ⅳ-a）中间体的酸加成盐由于比其相应碱的水溶解度大，显然更适于制备组合物水溶液。由于易于服用和剂量均一，以剂量单位形式配制上述药物组合物是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为单位剂量的物理上不连续的单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，这个量是根据产生所需的治疗效果而计算出来的。这种剂量单位形式的例子有片剂（包括片芯或包衣片）、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、食匙等，及其分隔开来的多室剂型。

本发明也涉及遭受所述病毒性疾病的温血动物的病毒性疾病的治疗方法，即使之服用抗病毒有效量的式（Ⅰ）化合物或式（Ⅳ-a）中间体，或其可药用的酸加成盐或其立体异构形式。治疗病毒性疾病的技术人员能够容易地根据本发明中的试验结果确定抗病毒的有效量。一般期望有效量为每千克体重0.01～20mg，最好为每千克体重0.1～5mg。合适的做法是把所需的剂量在全天内按适当的间隔以2，3，4或多个分剂量给药。可把所述的分剂量配制成剂量单位形式，例如每单位剂量形式含1～1000mg，特别是5～200mg活性成分。

下述实施例是用于说明本发明的各个方面，而不是限制本发明的范围。除非另有说明，所有份数都以重量计。

实验部分

A.中间体的制备

实例1

a）在室温下用3分钟时间于1.18份1-丙胺在24.9份乙醚中的溶液中在搅拌下加入18.1份2-溴丙酸乙酯在24.9份乙醚中的溶液。室温下搅拌72小时后，过滤反应混合物并用少量的乙醚轻洗滤液。减压蒸发合并的乙醚层，得到15.9份（100%），N-丙基丙氨酸残留物（中间体1）。

b）将9.90份2-氨基-3-硝基苯甲酸和32.4份亚硫酰氯的混合物在亚气气氛下于回流温度搅拌15分钟后，减压除去过量的亚硫酰氯，得到10.8份（100%）的2-氨基-3-硝基苯甲酰氯残留物（中间体2）。

c）在氩气气氛下用10分钟时间于8.65份中间体1和5.52份三乙胺在53.2份二氯甲烷中的溶液中在冷却（0℃）搅拌下加入10.83份中间体2在119.7份二氯甲烷中的悬浮液。15分钟后，撤去冰浴继续搅拌1小时。依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、2N柠檬酸及饱和碳酸氢钠溶液提取反应混合物。将有机层干燥、过滤并蒸发。得到19.14份（100%）的N-（2-氨基-3-硝基苯甲酰基）-N-丙基丙氨酸乙酯（中间体3）。

d）在3.5×10⁵Pa压力和室温下用2.0份10%的钯/炭催化剂对17.5份中间体3在80份乙醇中的溶液进行氢化。计算量的氢被吸收后，用硅藻土滤出催化剂并减压浓缩滤液。将所得油状物在油浴中100℃下真空（3.3×10³Pa）加热1.5小时。冷却后，油状物用柱层析（硅胶;CH₂Cl₂/CH₃OH 20∶1）纯化，得到4.6份（34.4%）的9-氨基-3-甲基-4-丙基-3H-1，4-苯并二氮杂

-2，5-（1H，4H）-二酮残留物（中间体4）。

e）在氩气气氛下用5分钟时间于1.28份氢化铝锂在52份1，2-二甲氧基乙烷中的冷却（0℃）悬浮液中在搅拌下加入1.39份中间体4。将反应混合物先在0℃搅拌2小时，然后在回流温度下搅拌72小时。冷却后用1.3份水和3.6份四氢呋喃的溶液、1.3份15%的氢氧化钠溶液和3.9份水骤冷反应混合物。搅拌1小时后过滤。将残留物在45份四氢呋喃中回流5分钟，然后再过滤。将合并的滤液干燥、过滤并减压蒸发，得到1.24份（100%）的2，3，4，5-四氢-3-甲基-4-丙基-1H-1，4-苯并二氮杂 -9-胺（中间体5）。

实例2

a）在氩气气氛下于9.10份2-氨基-3-硝基苯甲酸、6.95份L-α-丙氨酸甲酯-盐酸盐、13.50份1-羟基-1H-1，2，4-苯并三唑-水合物和178份四氢呋喃的冷却（-12℃）混合物中在搅拌下分批加入5.05份N-甲基吗啉，然后于5分钟后加入10.3份N，N′-甲烷四基双〔环己胺〕。在-12℃继续搅拌5.5小时然后在室温下搅拌15小时。冷却至0℃，半小时后过滤反应混合物。蒸发滤液并将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分出乙酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物与己烷一起研制，过滤并干燥，得到13.08份（97.9%）（-）-（S）-2-〔（2-氨基-3-硝基苯甲酰基）氨基〕丙酸甲酯;mp.132.9℃（中间体6）。

b）在室温和3.1×10⁵Pa压力下在帕尔装置中将12.58份中间体6、3.50份10%的钯/炭催化剂和158份乙醇的混合物氢化4小时。用硅藻土滤出催化剂然后蒸发滤液。将油状残留物置于真空（3.3×10³Pa）下，在搅拌下于150℃加热10分钟，然后于202℃加热40分钟。冷却后将碎固体与乙醇一起研制。滤出产物用冷乙醇和乙醚洗涤，得到5.58份（57.7%）（+）-（S）-9-氨基-3，4-二氢-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮杂

-2，5-二酮（中间体7）。

c）在25℃和氩气流下将5.00份中间体7加到5.55份氢化铝锂在154.5份1，4-二噁烷中的悬浮液中。将反应混合物回流5小时。冷却至10℃后，依次加入5.55份水、9.16份15%的氢氧化钠溶液和16.65份水。将整个混合物搅拌2小时然后过滤。依次用178份热四氢呋喃和133份热二氯甲烷洗涤沉淀。将合并的滤液干燥、过滤并蒸发。将残留物倒入7.36份N-甲基吗啉在133份二氯甲烷中的溶液中。在0℃和氩气流下用15分钟时间将整个混合物加到4.82份氯甲酸三氯甲基酯在160份二氯甲烷中的溶液中。在0℃搅拌10分钟后，将反应混合物温热至室温并蒸发浓缩。于残留物中加入70份1，4-二噁烷水溶液（15%）并在蒸汽浴上在氮气流下加热混合物45分钟，冷却并用二氯甲烷（2×66.5份）提取。将水层过滤并用浓氨水碱化。滤出沉淀，用少量冷水洗涤、干燥，与6.24份2-丙醇一起研制，得到1.59份（32.1%）（+）-（S）-4，5，6，7-四氢-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2（1H）-酮;mp.206.5℃（中间体8）。

d）在室温和氩气气氛下于0.64份中间体8、0.5份碳酸钠、0.52份碘化钾和9.4份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中在搅拌下加入0.56份1-溴-3-甲基-2-丁烯。搅拌24小时后，减压除去溶剂。残留物在32份二氯甲烷和35份氯化钠溶液之间进行分配。用32份二氯甲烷再次提取水相。合并的有机层，用35份氯化钠溶液洗涤，干燥、过滤并真空蒸发。残留物用6.5份乙腈结晶。滤出结晶产物，在高真空下于81℃干燥16小时，得到0.38份（45%）（+）-（S）-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2-（1H）-酮;mp136.4℃（中间体9）。e）在氮气气氛下于60℃将38.16份中间体9和15份碳酸钠在578份磷酰氯中的悬浮液搅拌2天。在30～50℃真空蒸除过量的磷酰氯。将所得固体冷却（冰浴），然后溶于500份水中。剧烈回荡的同时，于溶液中慢慢加入1000毫升饱和碳酸氢钠溶液碱化。产物用二氯甲烷（3×355份）提取，并将合并的提取液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发，得到27份（66.5%）（S）-2-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）-咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （中间体10）。

实例3

a）将2.6份2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯、1.75份N-〔（2-氨基-1-甲基）乙基〕苯甲胺和1.06份碳酸钠在8份1-丁醇中的溶液中搅拌回流30分钟。蒸发溶剂。于残留物中加入20份水并用30份氯仿提取产物两次。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发，用通常的方法从油状游离碱制备盐酸盐。滤出盐，用2-丙醇洗涤并干燥，得到3.4份（89.5%）3-硝基-2-〔〔2-甲基-2-〔（苯甲基）氨基〕乙基〕氨基〕苯甲酸甲酯盐酸盐;mp.204℃（中间体11）。

b）将3.8份中间体11、15份2N氢氧化钠溶液和4份2-丙醇的混合物搅拌回流1小时，然后于煮沸的反应混合物中加入3份浓盐酸和5份水。冷却后，滤出产物，用水洗涤，并用80份冰乙酸重结晶，得到3份（82%）3-硝基-2-〔〔〔2-〔（苯甲基）氨基〕-2-甲基〕乙基〕氨基〕苯甲酸;mp.227℃（中间体12）。

c）将189.3份中间体12、400份亚硫酰氯和400份甲苯的混合物搅拌回流2小时。蒸发溶剂，残留物溶于600份甲苯中。将整个混合物用碳酸氢钠溶液处理。分离的有机层用无水碳酸钠干燥，过滤并浓缩至约500份体积。室温放置后，产物部分沉淀。滤出（滤液置于一边），依次用2-丙醇和乙醚洗涤，并干燥，得到第一部分123.5份2，3，4，5-四氢-3-甲基-9-硝基-4-（苯甲基）-1H-1，4-苯并二氮杂 -5-酮粗品。蒸发母液中的溶剂。残留物溶于160份煮沸的2-丙醇中室温结晶。滤出沉淀产物，依次用2-丙醇和乙醚洗涤，并干燥，得到第二部分纯度较差的28份2，3，4，5-四氢-3-甲基-9-硝基-4-（苯甲基）-1H-1，4-苯并二氮杂

-5-酮。将两份粗品用乙醇重结晶，得到137份（85%）2，3，4，5-四氢-3-甲基-9-硝基-4-（苯甲基）-1H-1，4-苯并二氮杂 -5-酮;mp.125℃（中间体13）。

d）于14份氢化铝锂在40份苯和50份四氢呋喃中的回流悬浮液中在搅拌下加入20.2份中间体13在200份四氢呋喃中的溶液，并将整个混合物继续搅拌回流2.5小时。将反应混合物在碎冰中冷却，并依次加入水、15%氢氧化钠溶液及另外的水分解。滤出无机物，蒸发滤液。于残留物中加入40份甲苯，并将该溶液蒸发至干，得到19.8份（87.6%）9-氨基-2，3，4，5-四氢-3-甲基-4-（苯甲基）-1H-1，4-苯并二氮杂

-5-酮红色油状残留物（中间体14），无需进一步纯化直接用于下一步制备中。

e）将19.8份中间体14和7.2份脲的混合物加热至210-220℃，直至发泡和氨气停止放出（约10分钟）。将反应冷却至约100℃，并和120份1N盐酸一起煮沸。将溶液从油状残留物中倾出。用活性炭处理后过滤。冷却滤液，用氨水碱化，产物用75份氯仿和另外150份氯仿提取。合并的提取液干燥并蒸发。残留物在24份2-丙醇中研制，过滤，依次用乙醇和4-甲基-2-戊酮重结晶，得到2.5份（11.5%）4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（苯甲基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2-（1H）-酮;mp.205℃（中间体15）。

f）在约38℃下，将8份中间体15和1份10%钯/炭催化剂在80份冰乙酸中的混合物进行氢化，计算量的氢被吸收后，滤除催化剂。蒸发掉乙醇。将残留物溶于75份水中，用30份浓氨水碱化该溶液。在室温下结晶产物，过滤，用水洗涤，经20份2-丙醇重结晶，得到3.7份（66.8%）4，5，6，7-四氢-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-酮;mp.190.5℃（中间体16）。

g）于1.0份中间体16、0.816份碘化钾和0.782份碳酸钠在56.4份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中在搅拌下滴加0.88份1-溴-3-甲基-2-丁烯在14份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于室温下搅拌22.5小时后，在～70℃真空浓缩反应混合物。残留物在130份二氯甲烷和100份水与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物（50∶50体积比）之间分配两次。用78份二氯甲烷提取合并的水层。合并二氯甲烷层并用100份饱和氯化钠溶液提取。将提取液干燥、过滤并在～40℃下真空浓缩。残留物用16份乙腈结晶两次。在0～5℃时冷却45分钟后，过滤结晶产物，用4份冷（0～5℃）乙腈洗涤，并于78℃下真空干燥过夜，得到0.805份（60.3%）（±）-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2（1H）-酮;mp.158℃（中间体17）。

h）在氩气气氛下将1.0份中间体17在8.25份磷酰氯中的悬浮液于90℃加热15小时。蒸发反应混合物，将残留物在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间进行分配，水层再用二氯甲烷提取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到1.05份（98.3%）2-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

（中间体18）。

实例4

a）在氩气气氛下将41.49份6-氯-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4（1H）-二酮和31.40份L-α-丙氨酸甲酯-盐酸盐在108份吡啶中的混合物回流10小时。冷却反应混合物，然后在室温下搅拌12小时。滤出沉淀，用水轻洗，在乙醇中研制。滤出产物用乙醇轻洗，得到24.77份（52.5%）（S）-7-氯-3，4-二氢-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮杂

-2，5-二酮（中间体19）。

b）在0℃和氩气气氛下将24.55份中间体19分批加到142份硝酸中。0℃下放置3.5小时后将此溶液在搅拌下慢慢地加到50份冰中。滤出沉淀用水轻洗并在室温下干燥过夜，得到27.84份（93.9%）（S）-7-氯-3，4-二氢-3-甲基-9-硝基-1H-1，4-苯并二氮杂 -2，5-二酮（中间体20）。

c）在氮气气氛下于18.2份氢化铝锂在261份1，2-二甲氧基乙烷中的冷却（0℃）悬浮液中分批加入16.14份中间体20。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后在回流温度下搅拌40小时。冷却至0℃后，加入18.2份水和48.1份四氢呋喃的混合物、21.1份15%的氢氧化钠溶液和54.6份水。将混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤。将沉淀在四氢呋喃中回流5分钟，然后再次过滤。将合并的滤液干燥、过滤并蒸发，将残留物溶于399份二氯甲烷中。干燥并过滤后，将此溶液与18.2份N-甲基吗啉合并，然后在0℃和氩气气氛下滴加到11.9份氯甲酸三氯甲基酯和665份二氯甲烷的混合物中。蒸发该混合物，残留物溶于150份水和1，4-二噁烷（85∶15）的混合物中。将该混合物在氮气气氛下于蒸气浴上加热2小时。冷却后滤出固体，溶于80份水中。将此溶液用氨水碱化并搅拌45分钟。滤出产物，依次用乙腈和2-丙醇结晶，得到2.28份（16%）（+）-（S）-9-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基咪唑并-〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-酮;mp.202.2℃;〔α〕²⁰ _D＝+72.6°（c＝0.98%，甲醇）（中间体21）。

d）在氩气气氛下于2.99份中间体21、2.00份碳酸钠、2.08份碘化钾和37.6份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中在搅拌下加入2.24份1-溴-3-甲基-2-丁烯。室温下搅拌4天后，将混合物蒸发，残留物在水和二氯甲烷中分配。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用乙腈结晶两次。滤出产物，用冷乙腈洗涤并干燥，得到1.74份（45.2%）（+）-（S）-9-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2（1H）-酮;mp.135.6℃（中间体22）。

e）在氮气气氛下将2.5份中间体22和0.87份碳酸钠在33份磷酰氯中的悬浮液于90℃搅拌24小时。真空蒸出过量的磷酰氯。将所得固体在冰浴上冷却，然后溶于水中。将混合物在剧烈回荡的同时慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液碱化。产物用二氯甲烷（3×44.3份）提取，合并的提取液用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发，得到2.57份（97.0%）（S）-2，9-二氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （中间体23）。

f）在50℃和常压下将298.42份中间体20和3324份乙醇的混合物用21.04份5%的铂/炭催化剂进行氢化。氢化结束时温度升至70℃。将反应混合物趁热过滤，催化剂用沸乙醇洗涤。滤液在冰浴上搅拌过夜，然后浓缩。残留物在冰浴上冷却。滤出沉淀用甲苯洗涤，并在50℃下真空干燥，得到187.7份（74.6%）（S）-9-氨基-7-氯-3，4-二氢-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮杂

-2，5-二酮（中间体24）。

g）在氮气气氛下于29.3份氢化铝锂在392份1，2-二甲氧基乙烷中的冷却（冰浴）悬浮液中分批加入30.78份中间体24。将混合物回流22小时，冷却至0～5℃，然后用36.5份1，2-二甲氧基乙烷和42份水的混合物处理。接着加入48.7份15%的氢氧化钠溶液和135份水。搅拌15分钟后，过滤，将沉淀用1，2-二甲氧基乙烷洗涤。蒸发合并的滤液，干燥残留物，得到25.4份（93.7%）（S）-7-氯-2，3，4，5-四氢-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮杂 -9-胺（中间体25）。

h）于91份中间体25在500份1，2-二甲氧基乙烷中的热（40℃）溶液中依次加入1253份N，N-二甲基甲酰胺，66.98份碳酸钠和71.38份碘化钾。冷却至0～5℃后，在氮气气氛下滴加271.3份1-氯-3-甲基-2-丁烯在270份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。将整个混合物在0～5℃搅拌18小时，然后在二氯甲烷和水之间进行分配。分出水层，再用二氯甲烷提取。合并的二氯甲烷层用水洗涤七次，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;C₆H₅CH₃/i.C₃H₇OH 98∶2）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，得到43.64份（51.8%）（S）-7-氯-2，3，4，5-四氢-3-甲基-4-（3-甲基-2-丁烯基）-1H-1，4-苯并二氮杂

-9-胺（中间体26）。

B.最终化合物的制备

实例5

于1.24份中间体5在4.5份乙醇和1.1份水中的溶液中在搅拌下加入0.36份氢氧化钾。室温下搅拌8分钟后，加入0.5份二硫化碳。将反应混合物搅拌10分钟，然后在油浴中于90℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物用5.6份水稀释，加入0.47份乙酸。将混合物过滤，滤液用浓氨水处理。将整个混合物用32.5份二氯甲烷提取两次。合并的提取液干燥、过滤并减压蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CH₂Cl₂/CH₃OH 10∶1）纯化。收集纯的部分，蒸发洗脱剂。残留物在乙腈中研制。滤出产物并干燥，得到0.30份（20.4%）4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2（1H）-硫酮;mp.149～151℃（化合物1）。

按同样的方法从2，3，4，5-四氢-3-甲基-4-烯丙基-1H-1，4-苯并二氮杂

-9-胺开始，还制得4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-烯丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮（化合物2）。

实例6

于2.57份中间体23在22.7份乙醇中的溶液中加入1.2升硫脲。回流24小时后蒸发反应混合物，并将残留物在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间进行分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（闪式;硅胶;CH₂Cl₂/CH₃OH 30∶1;HPLC;硅胶;乙酸乙酯/己烷4∶6）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，得到0.34份（13.3%）（+）-（S）-9-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮;mp.180.3℃;〔α〕²⁰ _D＝+8.3°（c＝0.96%，甲醇）（化合物3）。

按相似的方法还制得：

（±）-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮;mp.128.0℃（分解）（化合物4）。

（+）-（S）-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2（1H）-硫酮;mp.174.5℃;〔α〕²⁰ _D＝+15.95°（c＝1%，甲醇）（化合物5）。

实例7

在氮气气氛和避光下将43.0份中间体26、3152份二氯甲烷和30.1份三乙胺的混合物于0～5℃搅拌。在0～5℃下滴加16.3份硫光气在299份二氯甲烷中的溶液。将整个混合物在0～5℃搅拌1小时，然后浓缩至约1000毫升。残留物用水洗涤两次，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;C₆H₅CH₃/CH₃COOC₂H₅88∶12）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，得到19.5份（51.2%）（+）-（S）-9-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮;mp.186.3℃;〔α〕²⁰ _D＝+11.79°（c＝1%，甲醇）（化合物3）。

表Ⅰ中所列的所有化合物都是按照实例编号栏中给出的实例的方法制备的。

C.药理学实例

实例8

用一种快速、灵敏和自动的试验方法来进行抗HIV试剂的体内评价。用HIV-1转化变形的T4细胞系MT-4为目标细胞系，该细胞系已预先表明（Koyanagi et al.，Int.J.Cancer，36，445-451，1985）对HIV感染是高度敏感的并且允许HIV感染。从HIV诱导的细胞病结果的抑制作为终点。通过就地减少3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基四唑溴化物（MTT）用分光光度测定法测定HIV感染和模拟感染（mock-infected）的细胞的变化。50%的细胞毒剂量（CD₅₀，微克/毫升）定义为减少对照感染的对照样品的50%吸收的化合物的浓度。在HIV感染的细胞中化合物所达到的保护百分率用下式计算：

((OD_T)_HIV-(OD_C)_HIV)/((OD_C)_{M O C K -}(OD_C)_HIV) 用%表示

其中（OD_T）_HIV为在HIV感染的细胞中用给定浓度的试验化合物测得的光密度;（OD_C）_HIV为对未用对照处理的HIV感染的细胞测定的光密度;（OD_C）_MOCK为对未用对照处理的模拟感染的细胞测定的光密度;所有光密度值都是在540nm下测定的。按照上式达到50%保护的剂量定义为50%有效剂量（ED₅₀，微克/毫升）。CD₅₀与ED₅₀的比率定义为选择性指数（SI）。

表2：50%细胞毒性（CD₅₀），50%有效剂量

（ED₅₀）及选择性指数（SI）

D.组合物实例

实例9：口腔滴剂

在60～80℃下将500份活性成分溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中，当冷却至30～40℃时，加入35升聚乙二醇，并充分搅拌混合物，然后再加入1750份糖精钠在2.5升纯水中的溶液，并且在搅拌下加入2.5升可可调味香料和适量聚乙二醇至50升体积，得到含10毫克/毫升活性成分的口腔滴液，将得到的溶液装入合适的容器中。

实例10：口服液

将9份4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的纯水中。先后将10份2，3-二羟基丁二酸和20份活性成分溶于3升此溶液中。将得到的后一种溶液与剩余的前一种溶液合并，再于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。将40份糖精钠溶于0.5升水中，加入2毫升红莓和2毫升醋粟露（gooseberry        essence）。将后一种溶液与前一种合并，加入适量水至体积为20升，得到每茶匙（5毫升）含5毫克活性成分的口服液，将得到的溶液装入合适的容器中。

实例11：胶囊剂

将20份活性成分、6份月桂基硫酸钠、56份淀粉、56份乳糖、0.8份胶态二氧化硅和1.2份硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后将得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含20毫克活性成分。

实例12：薄膜片

片芯制备

将100份活性成分、570份乳糖和200份蔗糖充分地混合，然后用5份十二烷基硫酸钠和10份聚乙烯吡咯烷酮（KollidonK 90 ）在约200毫升水中的溶液中湿化。将湿的粉状混合物过筛、干燥、再过筛。然后加入100份微晶纤维素（Avicel

）和15份氢化植物油（Sterotex

）。充分混合后压成片，得到10，000片，每片含有10毫克活性成分。

包覆

于10份甲基纤维素（Methocel 60 HG ）在75毫升变性酒精中的溶液中，加入5份乙基纤维素（Ethocel 22 cps

）在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。使10份聚乙二醇熔化并溶于75毫升二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种中，然后加入2.5份硬脂酸镁、5份聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓的有色悬液（Opaspray K-1-2109

），并使整个混合物均匀化。用包覆器给片芯包覆由此得到混合物。

实例13：注射液

将1.8份4-羟基苯甲酸甲酯和0.2份4-羟基 苯甲酸丙酯溶于约0.5升煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份活性成分。将溶液冷却至室温，补加适量注射用水至体积为1升，得到每毫升含4毫克活性成分的溶液。将该溶液过滤灭菌（U.S.P.ⅩⅦ_P.811）并装入无菌容器中。

实例14：栓剂

将3份活性成分溶于3份2，3-二羟基丁二酸在25毫升聚乙二醇400中的溶液中。将12份表面活性剂（SPAN

）和甘油三酸酯（Witepsol 555 ）适量（约300份）熔化在一起。将后一种混合物与前一种溶液充分混合。在37-38℃温度下将由此得到的混合物倒入模子中以形成每剂含有30毫克活性成分的100粒栓剂。

实例15：注射液

将60份活性成分和12份苄醇充分混合，加入适量芝麻油至1升，得到含60毫克/毫升活性成分的溶液，将该溶液灭菌后装入无菌容器中。

Claims (6)

1、制备式(I)化合物及其可药用酸加成盐或其立体异构体的方法，

其中R¹为C_1-6烷基，C_3-6链烯基，C_3-6炔基，C_3-6环烷基，

或被芳基或C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基；

R²为氢或C_1-6烷基；

R³为氢或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵分别独立为氢，C_1-6烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，羟基，C_1-6烷氧基，氨基或一或二(C_1-6烷基)氨基；

芳基为被1-3个独立地选自C_1-6烷基，卤素，羟基，C_1-6烷氧基，氨基，硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基，

所述方法的特征在于：

a)在反应惰性溶剂中使式(Ⅱ)的9-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂

与式L-C(=S)-L(Ⅲ)的试剂(其中L为离去基团)缩合，

式中R¹、R²、R³、R⁴及R⁵如在式(I)中所定义；

b)用下式方法对式(Ⅳ)的4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jK][1，4]-苯并二氮杂

-2-酮进行硫化，

式中R¹、R²、R³、R⁴及R⁵如在式(I)中所定义，

i)在反应惰性的溶剂中先与卤化试剂反应，然后用硫脲或碱金属硫代硫酸盐转化所得的2-卤-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂

，或

ii)在反应惰性溶剂中用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二(phosphetane)-2，4-二硫化物或五硫化磷进行硫化反应；

c)在反应惰性溶剂中用式R¹-W-(Ⅵ-a)试剂(W表示活性离去基团，R¹如在式(I)中所定义)对式(V)中间体进行N-烷基化反应，

式中R²、R³、R⁴及R⁵如在式(I)中所定义；

d)在反应惰性溶剂中用式(Ⅵ-b)的酮或醛对式(Ⅴ)中间体进行N-烷基化反应，由此得到式(1-a)化合物，

式中R²、R³、R⁴及R⁵如在式(I)中所定义，

式中R^1-b表示由R^1-a-H衍生来的偕二价基，R^1-a为C_1-6烷基，C_3-6环烷基或被芳基或C_3-5环烷基取代的C_1-6烷基，其中两个偕氢原子由=O所代替，

e)在提高的温度下用元素硫对式(Ⅶ)的四氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂 进行硫化，

式中R¹，R²，R³，R⁴及R⁵如在式(Ⅰ)中所定义；

f)在碱金属硫化物或硫氢化物和二硫化碳存在下对式(Ⅷ)的9-硝基苯并二氮杂 进行还原和硫羰基化，

式中R¹，R²，R³，R⁴及R⁵如在式(Ⅰ)中所定义；

g)在反应惰溶剂中使式(Ⅸ)的苯并咪唑-2-硫酮进行环化反应，

式中R¹，R²，R³，R⁴及R⁵如在式(Ⅰ)中所定义，W表示活性离去基团，并且

需要时，将式(Ⅰ)化合物用酸处理转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐；或者反过来，用碱处理把酸的盐转化成游离碱；和/或制备其立体异构形式。

2、根据权利要求1的方法，其中R¹为C_1-6烷基，C_3-6链烯基或被芳基或C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基;R⁴和R⁵分别独立地为氢，C_1-6烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，羟基或C_1-6烷氧基。

3、根据权利要求2的方法，其中R¹为C_3-6烷基，C_3-6链烯基，或C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基;R²为C_1-6烷基;R⁵为氢。

4、根据权利要求3的方法，其中R¹为C_3-6烷基，C_3-6链烯基，或（C_3-6环烷基）甲基;R²为甲基;R³为氢;R⁴为氢，甲基，卤素，氰基，硝基或三氟甲基。

5、根据权利要求4的方法，其中R¹为丙基，2-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基或环丙基甲基;R⁴为氢，甲基或氯;R²所连的碳原子为（S）-构型。

6、根据权利要求1的方法，其中所用的中间体为其中的R¹为丙基、3-甲基-2-丁烯基或环丙基甲基，R²为甲基，R³为氢，R⁴为氢或氯及R⁵为氢的那些化合物，而所制备的化合物为4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 -2（1H）-硫酮;（+）-（S）-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮;（+）-（S）-9-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-（3-甲基-2-丁烯基）咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮和（+）-（S）-6-（环丙基甲基）-4，5，6，7-四氢-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂

-2（1H）-硫酮;及它们的可药用酸加成盐和其立体异构形式。