CN104478836B - 苯并呋喃类化合物及其制备、用途 - Google Patents
苯并呋喃类化合物及其制备、用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104478836B CN104478836B CN201410753236.2A CN201410753236A CN104478836B CN 104478836 B CN104478836 B CN 104478836B CN 201410753236 A CN201410753236 A CN 201410753236A CN 104478836 B CN104478836 B CN 104478836B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- arh
- benzofuran
- benzyloxy
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title description 7
- -1 benzofuran compound Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 claims description 6
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 32
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WGWZQOIPUTVIEE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-6-phenylmethoxy-1-benzofuran-3-carbaldehyde Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=CC=C2)C=O)C=C1 WGWZQOIPUTVIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AMLKEDBYDOCGEG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AMLKEDBYDOCGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUGRSVDVQVSELA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-phenyl-1-benzofuran-3-carbaldehyde Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1OC2=C(C=1C=O)C=CC(=C2)O GUGRSVDVQVSELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C=C1 BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNTVOYSIQRRHBU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-6-phenylmethoxy-1-benzofuran Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1O2)=CC=C1C=C2C1=CC=CC=C1 NNTVOYSIQRRHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCURDXLAYMJUAW-VAWYXSNFSA-N 2-[(e)-2-phenylethenyl]-5-phenylmethoxyphenol Chemical compound C=1C=C(\C=C\C=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DCURDXLAYMJUAW-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLQFHJKRTDIZLX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1O BLQFHJKRTDIZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- OKGSCJANHYMPOU-UHFFFAOYSA-N [diphenyl-(2-phenylphenyl)methyl]phosphanium chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 OKGSCJANHYMPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IIBOFBWJXNSUTJ-UHFFFAOYSA-N [2-(6-hydroxy-2-phenyl-1-benzofuran-3-yl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1OC2=C(C=1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1)C=CC(=C2)O IIBOFBWJXNSUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XUMWJQJGCFTJOE-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=COC2=C1 XUMWJQJGCFTJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MBEIXIREHIPWPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzofuran-6-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2O1 MBEIXIREHIPWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- GQBLBFSCPIHZDY-UHFFFAOYSA-N Cl(=O)(=O)P(Cl(=O)=O)Cl(=O)=O Chemical compound Cl(=O)(=O)P(Cl(=O)=O)Cl(=O)=O GQBLBFSCPIHZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种苯并呋喃类化合物及其制备、用途，其结构式如式(I)所示：其中，R1、R2、R4分别选自氢、C1‑C5的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基；R3为氢、C1‑C5的烷基、苄基、芳香基或杂芳香基。本发明还涉及所述苯并呋喃化合物在抑制革兰氏阳性菌上的应用。本发明以3‑酮肟取代基苯并呋喃结构芳环为中心，建立和优化化合物的制备方法，并对制备的新型化合物进行抑菌筛选实验，通过初步抑菌试验确认所制备的化合物具有广谱的抑菌活性。
Description
技术领域
本发明属于药物和化工领域，具体涉及一种苯并呋喃类化合物及其制备、用途。
背景技术
近年来，由大量耐药菌株诱发的感染已经成为世界范围内的一个医学难题，对甲氧西林耐受的金黄色葡萄球菌是其中重要的一类。由于临床上使用的大部分抗菌药具有严重的毒副作用，因此研发具有安全高效的抗菌化合物成为药物化学家的一个重要研究方向。
苯并呋喃类衍生物是一类重要的杂环化合物，具有非常广泛的生物作用，如抗菌、抗肿瘤、抗炎等。大量的研究发现，在苯并呋喃环的3位引入甲酮基链取代基对该类化合物的抑菌活性具有重要的影响。如Xizhen Jiang等人在《European Journal of MedicinalChemistry》第46期3526页上发表了《Synthesis and antimicrobial evaluation of newbenzofuran derivatives》为题的实验性文章。设计了一类新型的3-甲酮取代苯并呋喃类衍生物，如下式A所示，该类化合物对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金色葡萄球菌具有优秀的广谱的抑菌活性，其MIC值在0.39-3.12ug/mL之间。需要说明的是，在苯并呋喃3位上的引入不同取代基所得化合物并不是都具有活性，其结构的细微变化都能引起活性巨大的变化，如化合物B对大肠杆菌、枯草杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金色葡萄球菌具有优秀的广谱的抑菌活性，其MIC80值在0.78-6.25ug/mL之间，而意外发现的化合物C则选择性地对金黄色葡萄球菌具有优秀的抑菌活性，其MIC80值为3.12ug/mL。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并呋喃类化合物及其制备、用途，通过初步抗菌试验确认所制备的新化合物具有一定的抑菌活性，可以用于具有优秀抗菌活性的新型化合物的研究。与现有技术选择甲酮基不同之处还在于，本发明选择了肟取代基，其目的在于引入一个Michael受体，增强其与细菌的一些酶中的氨基酸残疾结合，增加其靶向性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及一种苯并呋喃类化合物，其结构式如式(I)所示：
其中，
R1为氢、C1-C5的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基；
R2为氢、C1-C5的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基；
R3为氢、C1-C5的烷基、苄基、芳香基或杂芳香基；
R4为氢、C1-C5的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基。
作为优选方案，其结构式如式(II)所示：
其中，R1，R2和R4均选自氢、C1-C5的烷基、硝基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基中的任意一种。
本发明还涉及一种本发明的式(II)所示苯并呋喃类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
A、取1摩尔当量的2，4-二羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流12小时得到4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛；
B、取1摩尔当量的4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛与1.1摩尔当量的在甲苯中室温搅拌12小时得到(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚
C、取1摩尔当量的(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚在6摩尔当量碳酸钾和6摩尔当量碘中室温搅拌12小时得到6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃
D、取1摩尔当量的6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃溶解在1，2-二氯乙烷中，在0℃冰浴下，加入8摩尔当量的三氯氧磷和8摩尔当量的N，N-二甲基甲酰胺，回流过夜，得到6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛
E、取1摩尔当量的6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛溶于二氯甲烷中，加入1.3摩尔当量的四氯化钛得到6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛
F、取1摩尔当量的6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛与1.5摩尔当量的3，4，5-三甲氧基苯胺在甲苯中回流12小时得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺
优选的，步骤B中，R1PPh3Cl为三苯基(4-苄氧基苄基)氯化膦，其制备包括如下步骤：
取1摩尔当量的4-羟基苯甲醇与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流得到4-苄氧基苯甲醇；
取1摩尔当量的4-苄氧基苯甲醇与1.1摩尔当量的二氯亚砜在二氯甲烷中搅拌得到4-苄氧基氯化苄；
取1摩尔当量的4-苄氧基氯化苄与1摩尔当量的三苯基膦在乙腈中回流得到三苯基(4-苄氧基苄基)氯化膦。
优选的，所述方法包括如下步骤：
A、取1摩尔当量的2，4-二羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流12小时得到4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛；
B、取1摩尔当量的4-羟基苯甲醇与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流得到4-苄氧基苯甲醇；
C、取1摩尔当量的4-苄氧基苯甲醇与1.1摩尔当量的二氯亚砜在二氯甲烷中搅拌得到4-苄氧基氯化苄；
D.取1摩尔当量的4-苄氧基氯化苄与1摩尔当量的三苯基膦在乙腈中回流得到三苯基(4-苄氧基苄基)氯化膦；
E.取1摩尔当量的4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛与1.1摩尔当量的三苯基(4-苄氧基苄基)氯化膦在甲苯中室温搅拌12小时得到(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚；
F.取1摩尔当量的(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚在6摩尔当量碳酸钾和6摩尔当量碘中室温搅拌12小时得到6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃；
G.取1摩尔当量的6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃溶解在1，2-二氯乙烷中，在0℃冰浴下，加入8摩尔当量的三氯氧磷和8摩尔当量的N，N-二甲基甲酰胺，回流过夜，得到6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛；
H.取1摩尔当量的6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛溶于二氯甲烷中，加入1.3摩尔当量的四氯化钛得到6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛；
L取1摩尔当量的6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛与1.5摩尔当量的3，4，5-三甲氧基苯胺在甲苯中回流12小时得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺；
J.取1摩尔当量的6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛与1.5摩尔当量的3，4，5-三甲氧基苯胺在甲苯中回流12小时得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺。
本发明还涉及一种苯并呋喃类化合物，其结构式如式(III)所示：
其中R1、R4和R5均选自氢、C1-C5的烷基、硝基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、苯基、烷氧基中的任意一种。
本发明还涉及一种本发明的如式(III)所示的苯并呋喃类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
A、取1摩尔当量的2，4-二羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流12小时得到4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛；
B、取1摩尔当量的4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛与1.1摩尔当量的在甲苯中室温搅拌12小时得到(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚
C、取1摩尔当量的(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚在6摩尔当量碳酸钾和6摩尔当量碘中室温搅拌12小时得到6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃
D、取1摩尔当量的6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃和1.5摩尔当量的乙酰氯及1.3摩尔当量的四氯化锡在二氯甲烷中于室温下搅拌12小时得到2-(取代苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-乙酮
本发明还涉及一种本发明的苯并呋喃类化合物在制备抑制微生物的生物活性药物中的用途。
作为优选方案，所述微生物为革兰氏阳性菌。
作为优选方案，所述革兰氏阳性菌为大肠杆菌、金色葡萄球菌、金色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌或绿脓杆菌。
经本发明所在课题组进一步研究发现，6位带有自由羟基的苯并呋喃类化合物具有优秀的、广谱的抗菌活性，MIC80值在0.78-6.25ug/mL之间。另外，本发明意外发现3位带有亚胺结构的苯并呋喃类化合物对于金黄色葡萄球菌具有优秀的抗菌活性，MIC80值为3.12ug/mL，和阳性对照物头孢噻肟和青霉素钠抑菌活性相近。根据以上研究结果，本发明设计一类新型的苯并呋喃化合物，如图2所示，将羟基引入到苯并呋喃环的6位，将亚胺结构引入苯并呋喃环的3位，用于考察苯并呋喃环2，3位以外位置上的取代基对苯并呋喃类化合物抑菌活性的影响，以期得到一类新型的具有优秀抑菌活性的苯并呋喃类衍生物。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：本发明将羟基引入到苯并呋喃环的6位，将亚胺结构引入苯并呋喃环的3位，建立和优化化合物的制备方法，并对制备的新型化合物进行抑菌筛选实验，以期研发出有优秀抗菌活性的新型化合物。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为苯并呋喃化合物的制备方法合成路线示意图；
图2为3-酮肟-6-取代-苯并呋喃类化合物的设计原理图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛I的合成(图1)：将2，4-二羟基苯甲醛(5.00g，36mmol)溶于乙腈(500mL)中，然后加入碘化钾(9.00g，54mmol)和碳酸氢钠(4.50g，54mmol)，加完以后，缓慢滴加氯化苄(5.50g，43.5mmol)，回流12h。反应完成后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛5.25g(白色固体，收率64％)。
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δ5.11(s，2H，OCH2Ph)6.51-6.52(d，1H，ArH)，6.60-6.63(dd，1H，ArH)，7.36-7.46(m，6H，ArH)，9.72(s，1H，OH)，11.48(s，1H，OH)。
实施例2
三苯基苄基氯化膦的合成：将氯化苄(2.88g，31.6mmol)和三苯基膦(8.57g，32.7mmo)溶于20mL乙腈中，加热回流过夜。反应完成后，冷却至室温，过滤，得到三苯基苄基氯化膦7.5g(白色固体，收率61％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.25-5.30(d，2H，J＝15.9Hz，CH2P)，6.98-7.01(m，2H，ArH)，7.19-7.29(m，3H，ArH)，7.65-7.77(m，12H，Ph)，7.87-7.93(m，3H，Ph)。
实施例3
4-苄氧基苯甲醇的合成：将4-羟基苯甲醇(10.00g，80.55mmol)溶于150mL乙腈中，然后加入碳酸钾(22.27g，161.1mmol)，再缓慢滴加氯化苄(12.24g，96.66mmol)，回流12h。反应完成后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到4-苄氧基苯甲醇15g(白色固体，收率87％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ4.39-4.41(d，2H，CH2OH)，5.00-5.04(t，1H，CH2OH)，5.06(s，2H，OCH2Ph)，6.94-6.97(d，2H，ArH)，7.20-7.23(d，2H，ArH)，7.31-7.45(m，5H，ArH)。
实施例4
4-苄氧基氯化苄的合成：将4-苄氧基苯甲醇(15.00g，70.02mmol)溶于100mL二氯甲烷中，降温到0℃，缓慢滴加二氯亚砜(5.60ml，77.02mmol)，滴加完毕后，室温搅拌1h直至原料反应完毕。减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到4-苄氧基氯化苄12g(白色固体，收率74％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ4.71(s，2H，CH2Cl)，5.11(s，2H，OCH2Ph)，6.99-7.02(d，2H，ArH)，7.32-7.45(m，7H，ArH)。
实施例5
三苯基(4-苄氧基苄基)氯化膦的合成：将4-苄氧基氯化苄(11.8g，50.70mmol)和三苯基膦(13.70g，52.22mmol)溶于100mL乙腈中，加热回流过夜。反应完成后，冷却至室温，过滤，得到三苯基(4-苄氧基苄基)氯化膦20.8g(白色固体，收率83％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.04(s，2H，OCH2Ph)，5.11-5.16(d，2H，J＝15Hz，CH2P)，6.88(s，4H，ArH)，7.36-7.40(m，5H，ArH)，7.63-7.77(m，12H，ArH)，7.87-7.90(m，3H，ArH)。
实施例6
(E)-5-(苄氧基)-2-(苯乙烯基)苯酚II1的合成(图1)：在氮气的氛围下，将4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛(1.70g，7.45mmol)和三苯基苄基氯化膦(2.89g，7.45mmol)溶于12mL乙腈中，滴加DBU(1.17g，7.70mmol)，加热回流过夜。待反应完毕后，旋干溶剂，并用二氯甲烷溶解残留物，分别用水，1N HCl溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-5-(苄氧基)-2-(苯乙烯基)苯酚1.78g(白色固体，收率79％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.07(s，2H，OCH2Ph)，6.51-6.53(m，2H，ArH)，7.04-7.09(d，1H，J＝16.5，CH＝CH)，7.181-7.245(q，1H，J＝7.5，J＝4.5，ArH)，7.299-7.51(m，11H，ArH)，9.829(s，1H，OH)。
实施例7
(E)-5-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯乙烯基)苯酚II2的合成(图1)：在氮气的氛围下，将4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛(0.20g，0.88mmol)和三苯基(4-苄氧基苄基)氯化膦(0.48g，0.96mmol)溶于10mL甲苯中，加入KOH(0.06g，1.06mmol)，室温搅拌12h，至反应完毕后，分别用水，1N HCl溶液和饱和食盐水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-5-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯乙烯基)苯酚0.1g(白色固体，收率28％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.063(s，2H，OCH2Ph)，5.11(s，2H，OCH2Ph)，6.491-6.509(m，2H，ArH)，6.977-7.021(m，3H，ArH)，7.144-7.199(d，1H，J＝16.5，CH＝CH)，7.327-7.468(m，13H，ArH)，9.736(s，1H，OH)。
实施例8
6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃III1的合成(图1)：将(E)-5-(苄氧基)-2-(苯乙烯基)苯酚(1.00g，3.31mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，加入无水碳酸钾(2.74g，19.85mmol)，搅拌10min后，加入碘(5.04g，19.85mmol)，室温搅拌2h。反应结束后，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后滴加饱和的亚硫酸氢钠水溶液除掉残留的碘，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃0.18g(黄色固体，收率18％)。
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δ5.137(s，2H，OCH2Ph)，6.94-6.974(m，2H，ArH)，7.138-7.143(d，1H，J＝2.1，ArH)，7.318-7.493(m，9H，ArH)，7.799-7.824(d，2H，J＝7.5，ArH)。
实施例9
6-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃III2的合成(图1)：将(E)-5-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯乙烯基)苯酚(0.50g，1.22mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入无水碳酸钾(1.02g，7.35mmol)，搅拌30min后，加入碘(1.87g，7.35mmol)，室温搅拌2h。反应结束后，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后滴加饱和的亚硫酸氢钠水溶液除掉残留的碘，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到6-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃0.32g(浅黄色固体，收率64％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.152(s，4H，OCH2Ph，OCH2Ph)，6.915-6.95(dd，1H，J＝8.4，J＝2.1，ArH)，7.095-7.158(t，3H，J＝9，ArH)，7.288-7.486(m，12H，ArH)，7.754-7.783(d，2H，J＝8.7，ArH)。
实施例10
6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛IV1的合成(图1)：在0～5℃时将三氯氧磷(1.5mL，16.0mmol)滴加到N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL，16.0mmol)和1，2-二氯乙烷(20mL)中，搅拌10min后，将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃(0.6g，2.0mmol)加入到混合物溶液中，回流12h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛0.45g(黄色固体，收率69％)。
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δ5.149(s，2H，OCH2Ph)，7.074-7.109(dd，1H，J＝8.7，J＝2.1，ArH)，7.141-7.147(d，1H，J＝2.1，ArH)，7.343-7.565(m，8H，ArH)，7.809-7.840(m，2H，ArH)，8.128-8.157(d，1H，J＝8.7，ArH)，10.310(s，1H，CHO)。
实施例11
6-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛IV2的合成(图1)：参照实施例10，在0～5℃时将三氯氧磷(1.5mL，16.0mmol)滴加到N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL，16.0mmol)和1，2-二氯乙烷(20mL)中，搅拌10min后，将6-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃(2.0mmol)加入到混合物溶液中，回流12h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到6-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛0.53g，(黄色固体，收率65％。)
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.176(s，2H，OCH2Ph)，5.214(s，2H，OCH2Ph)，7.066-7.102(dd，1H，J＝8.7，J＝2.1，ArH)，7.210-7.239(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.322-7.457(m，11H，ArH)，7.891-7.92(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.959-7.988(d，1H，J＝8.7，ArH)，10.182(s，1H，CHO)。
实施例12
(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺V1的合成(图1)：将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.152mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺(28mg，0.152mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺45mg(黄色固体，收率60％)。
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δ3.892(s，3H，OCH3)，3.919(s，6H，OCH3，OCH3)，5.185(s，2H，OCH2Ph)，6.514(s，2H，ArH)，7.083-7.12(dd，1H，J＝8.7，J＝2.4，ArH)，7.173-7.18(d，1H，J＝2.1，ArH)，7.361-7.578(m，8H，ArH)，7.786-7.818(dd，2H，J＝8.4，J＝1.8，ArH)，8.39-8.419(d，1H，J＝8.7，ArH)，8.801(s，1H，CH＝N)。
实施例13
(E)-4-甲氧基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺V2的合成(图1)：参照实施例12，将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.152mmol)和4-甲氧基苯胺(0.152mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-4-甲氧基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率66％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ3.78(s，3H，OCH3)，5.21(s，2H，OCH2Ph)，6.971-7.00(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.087-7.123(dd，1H，J＝8.7，J＝2.4，ArH)，7.329-7.628(m，11H，ArH)，7.869-7.896(m，2H，ArH)，8.329-8.358(d，1H，J＝8.7，ArH)，8.831(s，1H，CH＝N)。
实施例14
(E)-4-羟基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺V3的合成(图1)：参照实施例12，将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.152mmol)和4-羟基苯胺(0.152mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-4-羟基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率40％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.209(s，2H，OCH2Ph)，6.802-6.831(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.082-7.118(dd，1H，J＝8.7，J＝2.1，ArH)，7.234-7.263(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.345-7.627(m，9H，ArH)，7.86-7.888(m，2H，ArH)，8.327-8.356(d，1H，J＝8.7，ArH)，8.822(s，1H，CH＝N)，9.486(s，1H，OH)。
实施例15
(E)-3-羟基-4-甲氧基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺V4的合成(图1)：参照实施例12，将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.152mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯胺(0.152mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-3-羟基-4-甲氧基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率65％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ3.789(s，3H，OCH3)，5.215(s，2H，OCH2Ph)，6.783-6.84(m，2H，ArH)，6.94-6.968(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.093-7.129(dd，1H，J＝8.7，J＝2.1，ArH)，7.347-7.635(m，9H，ArH)，7.857-7.884(m，2H，ArH)，8.303-8.332(d，1H，J＝8.7，ArH)，8.776(s，1H，CH＝N)，9.103(s，1H，OH)。
实施例16
(E)-4-氟-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺V5的合成(图1)：参照实施例12，将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.152mmol)和4-氟苯胺(0.152mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-4-氟-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率55％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.196(s，2H，OCH2Ph)，7.076-7.113(dd，1H，J＝8.7，J＝2.4，ArH)，7.197-7.256(m，2H，ArH)，7.328-7.613(m，11H，ArH)，7.865-7.896(m，2H，ArH)，8.29-8.318(d，1H，J＝8.4，ArH)，8.792(s，1H，CH＝N)。
实施例17
(E)-3-氯-4-羟基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺V6的合成(图1)：参照实施例12，将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.152mmol)和3-氯-4-羟基苯胺(0.152mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-3-氯-4-羟基-N-((6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率54％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.206(s，2H，OCH2Ph)，6.996-7.024(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.077-7.113(dd，1H，J＝8.7，J＝2.1，ArH)，7.209-7.246(dd，1H，J＝8.7，J＝2.7，ArH)，7.343-7.623(m，10H，ArH)，7.88-7.903(d，2H，J＝6.9，ArH)，8.309-8.337(d，1H，J＝8.4，ArH)，8.811(s，1H，CH＝N)，10.209(s，1H，OH)。
实施例18
(E)-6-(苄氧基)-2-(苯基)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃V7的合成(图1)：在氮气环境下，将锌粉(0.2g，3.05mmol)加到无水四氢呋喃(20mL)中，然后将反应体系的温度降到-5～0℃，在此温度下滴加四氯化钛(0.17mL，1.53mmol)，加完后将反应体系的温度升至室温，搅拌半小时，然后再回流2.5h。回流结束后，将反应体系的温度再次降到-5～0℃，逐滴加入6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(0.2g，0.61mmol)和对甲氧基苯甲醛(0.1g，0.73mmol)的四氢呋喃溶液，滴完后回流2h。反应结束后，用10％的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(E)-6-(苄氧基)-2-(苯基)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃18mg(浅黄色固体，收率7％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ3.765(s，3H，OCH3)，5.197(s，2H，OCH2Ph)，6.933-6.962(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.027-7.064(dd，1H，J＝8.7，J＝2.4，ArH)，7.196-7.251(d，1H，J＝16.5，CH＝CH)，7.331-7.603(m，12H，CH＝CH，ArH)，7.747-7.772(d，2H，J＝7.5，ArH)，7.967-7.996(d，1H，J＝8.7，ArH)。
实施例19
(E)-6-(苄氧基)-2-(苯基)-3-(4-苄氧基苯乙烯基)苯并呋喃V8的合成(图1)：在氮气的氛围下，将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(0.20g，0.61mmol)和三苯基(4-苄氧基苄基)氯化膦(0.33g，0.67mmol)溶于10mL甲苯中，加入KOH(0.04g，0.73mmol)，室温搅拌12h，至反应完毕后，分别用水，1N HCl溶液和饱和食盐水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得到(E)-6-(苄氧基)-2-(苯基)-3-(4-苄氧基苯乙烯基)苯并呋喃121mg(白色固体，收率39％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ5.124(s，2H，OCH2Ph)，5.194(s，2H，OCH2Ph)，7.009-7.037(d，2H，J＝8.4，ArH)，7.057-7.064(d，1H，J＝2.1，ArH)，7.198-7.253(d，1H，J＝16.5，CH＝CH)，7.327-7.598(m，17H，CH＝CH，ArH)，7.747-7.772(d，2H，J＝7.5，ArH)，7.961-7.991(d，1H，J＝9.0，ArH)。
实施例20
2-(苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲醛VI1的合成(图1)：将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(100mg，0.31mL)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下滴加四氯化钛(47uL，0.43mmol)，滴完后室温搅拌0.5h。反应结束后，用甲醇淬灭，减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到2-(苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲醛65mg(黄色固体，收率90％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ6.887-6.922(dd，1H，J＝8.7，J＝2.1，ArH)，7.065-7.072(d，1H，J＝2.1，ArH)，7.60-7.621(m，3H，ArH)，7.913-7.964(m，3H，ArH)，9.920(s，1H，OH)，10.221(s，1H，CHO)。
实施例21
2-(苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-乙酮VI2的合成(图1)：将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃(1.00g，3.33mmol)和乙酰氯(354uL，5.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向反应体系中滴加四氯化锡(493uL，4.00mmol)，滴完后室温搅拌12h。反应结束后，将反应物倒入冰中，然后用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到2-(苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-乙酮0.89g(黄色固体，收率88％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ2.289(s，3H，O＝CH3)，7.018-7.052(dd，1H，J＝8.4，J＝1.8，ArH)，7.376-7.523(m，5H，ArH，OH)，7.634-7.662(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.885-7.91(d，2H，J＝7.5，ArH)。
实施例22
2-(苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-苯甲酮VI3的合成(图1)：参照实施例21，将6-(苄氧基)-2-(苯基)苯并呋喃(1.00g，3.33mmol)和苯甲酰氯(5.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向反应体系中滴加四氯化锡(493uL，4.00mmol)，滴完后室温搅拌12h。反应结束后，将反应物倒入冰中，然后用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到2-(苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-苯甲酮，黄色固体，收率41％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ7.185-7.219(dd，1H，J＝8.4，J＝1.8，ArH)，7.41-7.434(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.482-7.534(m，3H，ArH)，7.594-7.783(m，5H，ArH，OH)，7.905-7.929(d，2H，J＝8.4，ArH)，8.150-8.174(d，2H，J＝8.4，ArH)。
实施例23
2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲醛VI4的合成(图1)：参照实施例20，将6-(苄氧基)-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛(0.31mL)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下滴加四氯化钛(47uL，0.43mmol)，滴完后室温搅拌0.5h。反应结束后，用甲醇淬灭，减压浓缩后经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲醛，黄色固体，收率78％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ6.826-6.861(dd，1H，J＝8.4，J＝2.1，ArH)，6.94-6.969(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.000-7.006(d，1H，J＝1.8，ArH)，7.757-7.786(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.847-7.876(d，1H，J＝8.7，ArH)，9.802(s，1H，OH)，10.15(s，1H，OH)，10.228(s，1H，CHO)。
实施例24
2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并呋喃VI5的合成(图1)：参照实施例20，收率90％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ6.70-6.726(dd，1H，J＝6，J＝1.5，ArH)，6.836-6.866(m，2H，ArH)，7.01(s，1H，ArH)，7.338-7.359(d，1H，J＝8.7，ArH)，7.513-7.515(dd，1H，J＝6.6，J＝2.1，ArH)，7.634-7.656(d，2H，J＝6.6，ArH)，9.492(s，1H，OH)，9.739(s，1H，OH)。
实施例25
(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII1的合成(图1)：将6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.21mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺(38mg，0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺52mg(黄色固体，收率62％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ3.666(s，3H，OCH3)，3.819(s，6H，2OCH3)，6.637(s，2H，ArH)，6.873-6.918(m，1H，ArH)，7.038-7.045(d，1H，J＝2.1，ArH)，7.554-7.591(m，3H，ArH)，7.864-7.892(m，2H，ArH)，8.199-8.228(d，1H，J＝8.7，ArH)，8.804(s，1H，CH＝N)，9.819(s，1H，OH)。
实施例26
(E)-4-甲氧基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII2的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.21mmol)和4-甲氧基苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-4-甲氧基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率60％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ3.781(s，3H，OCH3)，6.872-6.906(m，1H，ArH)，6.97-7.032(m，3H，ArH)，7.316-7.345(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.525-7.611(m，3H，ArH)，7.853-7.877(d，2H，J＝7.2，ArH)，8.232-8.26(d，1H，J＝8.4，ArH)，8.815(s，1H，CH＝N)，9.796(s，1H，OH)。
实施例27
(E)-4-羟基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII3的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.21mmol)和4-羟基苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-4-羟基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺。黄色固体，收率80％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ6.796-6.825(d，2H，J＝8.7，ArH)，6.861-6.896(dd，1H，J＝8.7，J＝2.1，ArH)，7.02-7.026(d，1H，J＝1.8，ArH)，7.217-7.246(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.521-7.615(m，3H，ArH)，7.837-7.87(dd，2H，J＝8.4，J＝1.5，ArH)，8.226-8.255(d，1H，J＝8.7，ArH)，8.803(s，1H，CH＝N)，9.465(s，1H，OH)，9.779(s，1H，OH)。
实施例28
(E)-3-羟基-4-甲氧基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII4的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.21mmol)和3-羟基，4-甲氧基苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-3-羟基-4-甲氧基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率80％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ7.387(s，3H，OCH3)，6.764-6.822(m，2H，ArH)，6.867-6.902(dd，1H，J＝8.4，J＝1.8，ArH)，6.936-6.964(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.025-7.031(d，1H，J＝1.8，ArH)，7.53-7.623(m，3H，ArH)，7.837-7.864(m，2H，ArH)，8.201-8.23(d，1H，J＝8.7，ArH)，8.754(s，1H，CH＝N)，9.095(s，1H，OH)，9.794(s，1H，OH)。
实施例29
(E)-4-氟-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VIIs的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.21mmol)和4-氟苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-4-氟-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率53％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ6.857-6.892(dd，1H，J＝8.4，J＝2.1，ArH)，7.022-7.028(d，1H，J＝1.8，ArH)，7.193-7.252(m，2H，ArH)，7.343-7.39(m，2H，ArH)，7.514-7.60(m，3H，ArH)，7.847-7.878(dd，2H，J＝7.8，J＝1.8，ArH)，8.192-8.22(d，1H，J＝8.4，ArH)，8.772(s，1H，CH＝N)，9.804(s，1H，OH)。
实施例30
(E)-3-氯-4-羟基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII6的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-甲醛(50mg，0.21mmol)和3-氯-4-羟基苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-3-氯-4-羟基-N-((6-羟基-2-(苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率67％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ6.857-6.892(dd，1H，J＝8.4，J＝2.1，ArH)，6.992-7.021(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.193-7.23(dd，1H，J＝8.7，J＝2.4，ArH)，7.409-7.417(d，1H，J＝2.4，ArH)，7.501-7.616(m，3H，ArH)，7.861-7.883(d，2H，J＝6.6，ArH)，8.209-8.237(d，1H，J＝8.4，ArH)，8.791(s，1H，CH＝N)，9.797(s，1H，OH)，10.188(s，1H，OH)。
实施例31
(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII7的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛(0.21mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺(38mg，0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率61％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ3.647(s，3H，OCH3)，3.801(s，6H，2OCH3)，6.587(s，2H，ArH)，6.824-6.852(d，1H，J＝8.4，ArH)，6.928-6.977(m，3H，ArH)，7.667-7.694(d，2H，J＝8.4，ArH)，8.13-8.158(d，1H，J＝8.4，ArH)，8.719(s，1H，CH＝N)，9.7-9.74(brs，1H，OH)，10.02-10.08(brs，1H，OH)。
取1摩尔当量的6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛与1.5摩尔当量的3，4，5-三甲氧基苯胺在甲苯中回流12小时得到(E)-3，4，5-三甲氧基-N-((6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺。
实施例32
(E)-4-甲氧基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII8的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛(0.21mmol)和4-甲氧基苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-4-甲氧基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率70％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ3.76(s，3H，OCH3)，6.814-6.849(dd，1H，J＝8.7，J＝1.8，ArH)，6.929-6.972(m，5H，ArH)，7.271-7.30(d，2H，J＝8.7，ArH)，7.657-7.685(d，2H，J＝8.4，ArH)，8.162-8.19(d，1H，J＝8.4，ArH)，8.732(s，1H，CH＝N)，9.691(s，1H，OH)，10.042(s，1H，OH)。
实施例33
(E)-3-羟基-4-甲氧基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII9的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛(0.21mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-3-羟基-4-甲氧基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率50％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ3.783(s，3H，OCH3)，6.74-6.767(dd，1H，J＝6.3，J＝1.8，ArH)，6.786-6.792(d，1H，J＝1.8，ArH)，6.832-6.858(dd，1H，J＝8.7，J＝1.5，ArH)，6.93-6.986(m，4H，ArH)，7.658-7.68(d，2H，J＝6.6，ArH)，8.151-8.172(d，1H，J＝6.3，ArH)，8.689(s，1H，CH＝N)，9.092(s，1H，OH)，9.71(s，1H，OH)，10.071(s，1H，OH)。
实施例34
(E)-4-氟-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII10的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛(0.21mmol)和4-氟苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-4-氟-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率55％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ6.848-6.868(m，1H，ArH)，6.953-7.004(m，3H，ArH)，7.235-7.256(d，2H，J＝6.3，ArH)，7.357-7.362(m，2H，ArH)，7.70-7.718(d，2H，J＝5.4，ArH)，8.166-8.186(d，1H，J＝6.0，ArH)，8.732(s，1H，CH＝N)，9.74(s，1H，OH)，10.089(s，1H，OH)。
实施例35
(E)-3-氯-4-羟基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺VII11的合成(图1)：参照实施例25，将6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛(0.21mmol)和3-氯-4-羟基苯胺(0.21mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流12hrs。反应结束后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(E)-3-氯-4-羟基-N-((6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基)亚甲基)苯胺，黄色固体，收率68％。
1H NMR(DMSO；300MHz)，δ6.805-6.839(dd，1H，J＝8.7，J＝1.8，ArH)，6.93-7.00(m，4H，ArH)，7.152-7.186(dd，1H，J＝8.4，J＝1.8，ArH)，7.358-7.365(d，1H，J＝2.1，ArH)，7.667-7.696(d，2H，J＝8.7，ArH)，8.142-8.171(d，1H，J＝8.7，ArH)，8.71(s，1H，CH＝N)，9.687(s，1H，OH)，10.045(s，1H，OH)，10.134(s，1H，OH)。
实施例36、体外抗菌活性研究
为考察本方法所涉及到的新化合物的抗菌活性，通过初步抗菌药理试验进行微生物生长抑制活性评价。
采用美国临床实验室标准委员会(NCCLs)对各属细菌药敏试验的具体规定M7-A6，具体试验步骤：
(1)细菌培养
绿脓假单胞菌、大肠杆菌、金色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、金色葡萄球菌(耐药)，均使用营养肉汤培养基进行培养；
取冰箱中保存的恶臭假单胞菌、大肠杆菌、金色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、金色葡萄球菌(耐药)接种于营养肉汤培养基的试管斜面，在37℃的细菌培养箱中孵育，适时传代，以备实验所需。
(2)药物配置
所有化合物配制成浓度为4mg/mL的DMSO溶液。在96孔板的第2列空内加入药液10μL，每个化合物重复1次，96孔板置于-20℃保存。
(3)抗菌试验
取对数生长期的所需微生物，使用麦氏比浊管0.5比浊，调整微生物浓度为1*108cfu/mL，用培养基稀释104得1*104cfu/mL的菌液。96孔板第一列加入不含菌液的培养基、第3-12列孔加入100μL的菌液，在第2列中加入200μL菌液，吹打6-8次后吸取100μL加入第3列，依次2倍稀释至第11列。并且将给药后的96孔培养板分别置于37℃的微生物培养箱中培养24hrs。
使用酶标仪检测各孔A530值，计算抑制率，使用SPSS软件计算抑制浓度MIC值。
表1.3-酮肟-6-取代-苯并呋喃化合物抗菌生物活性测试
表1说明：
(1)体外抗菌活性实验的阳性对照药物为四环素和青霉素钠。
(2)微生物抑制试验结果说明，本方法所涉及到化合物(化合物VI1，VI4，VI5和VII1-VII11)的抑菌活性基本都在12.5-50ug/mL之间，且具有一定的选择性，对革兰氏阳性菌具有较好的抑菌效果。从表中数据可以看出，苯并呋喃环6位裸露的羟基对该类化合物抑菌活性具有非常重要的影响，而当羟基被苄基或疏水链屏蔽后，得到的化合物均没有抑菌活性。苯并呋喃环3位取代基对于该类化合物的抗菌活性同样具有重要的决定作用，当3位取代基亲脂性增加时，得到的化合物均没有抗菌活性。同时，当苯并呋喃环的2位或者3位上的取代芳香环上有极性取代基时，所得到的化合物的抗菌活性有一定的改善。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (4)
1.一种苯并呋喃类化合物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1为氢，R2为3,4,5-三甲氧基，4-甲氧基，4-羟基，3-羟基-4-甲氧基,4-氟或3-氯-4-羟基，R3为氢，R4为氢；
或，R1为4-羟基，R2为3,4,5-三甲氧基，4-甲氧基，3-羟基-4-甲氧基,4-氟或3-氯-4-羟基，R3为氢，R4为氢。
2.一种如权利要求1所述的苯并呋喃类化合物在制备抑制微生物的生物活性药物中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述微生物为革兰氏阳性菌。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述革兰氏阳性菌为金色葡萄球菌或枯草芽孢杆菌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410753236.2A CN104478836B (zh) | 2014-12-09 | 2014-12-09 | 苯并呋喃类化合物及其制备、用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410753236.2A CN104478836B (zh) | 2014-12-09 | 2014-12-09 | 苯并呋喃类化合物及其制备、用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104478836A CN104478836A (zh) | 2015-04-01 |
| CN104478836B true CN104478836B (zh) | 2017-06-13 |
Family
ID=52753466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410753236.2A Expired - Fee Related CN104478836B (zh) | 2014-12-09 | 2014-12-09 | 苯并呋喃类化合物及其制备、用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104478836B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107793385A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-13 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种呋喃衍生物的合成方法 |
| CN107805232A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-16 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种含甲硫基呋喃衍生物的合成方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105330630B (zh) * | 2015-10-13 | 2018-04-17 | 上海交通大学 | 苯并呋喃类化合物及其制备方法和应用 |
| CN108676029B (zh) * | 2018-05-22 | 2020-08-04 | 河南大学 | 苄基三苯基鏻双三氟甲烷磺酰亚胺离子液体、合成方法及其作为金属缓蚀剂的应用 |
| CN108586401A (zh) * | 2018-05-27 | 2018-09-28 | 扬州工业职业技术学院 | 一种2-取代-苯并呋喃类化合物的制备方法 |
| CN110590722B (zh) * | 2019-10-22 | 2022-11-04 | 温州大学 | 2-三氟甲基苯并呋喃衍生物的合成方法 |
| WO2021233352A1 (zh) * | 2020-05-19 | 2021-11-25 | 上海交通大学 | 一种细胞内吞释放响应的化合物及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102391260A (zh) * | 2011-09-29 | 2012-03-28 | 上海交通大学 | 3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-12-09 CN CN201410753236.2A patent/CN104478836B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102391260A (zh) * | 2011-09-29 | 2012-03-28 | 上海交通大学 | 3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis and antimicrobial evaluation of new benzofuran derivatives;Xizhen Jiang et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20110428;第46卷;3526-3530 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107793385A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-13 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种呋喃衍生物的合成方法 |
| CN107805232A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-16 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种含甲硫基呋喃衍生物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104478836A (zh) | 2015-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104478836B (zh) | 苯并呋喃类化合物及其制备、用途 | |
| JP2021508722A (ja) | 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用 | |
| Hinsberger et al. | Benzamidobenzoic acids as potent PqsD inhibitors for the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections | |
| Malladi et al. | Synthesis and antibacterial activity studies of 2, 4-di substituted furan derivatives | |
| Yu et al. | Design, synthesis and in vitro antibacterial/antifungal evaluation of novel 1-ethyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7 (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| Ravichandiran et al. | Synthesis, molecular docking and antibacterial evaluation of 2-(4-(4-aminophenylsulfonyl) phenylamino)-3-(thiophen-2-ylthio) naphthalene-1, 4-dione derivatives | |
| CN106977443A (zh) | 一类o‑苄基取代的异羟肟酸衍生物及其制备方法和药物的用途 | |
| CN109280032A (zh) | 一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN102391260B (zh) | 3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103554080A (zh) | 含杂环基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110256451A (zh) | 一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN104974108B (zh) | 一类2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN104370738B (zh) | 木豆素结构类似物及其在制备抗菌药物中的应用 | |
| CN114057760B (zh) | 一种吲哚并喹唑啉酮螺1,3-二氧戊环化合物、制备方法及其用途 | |
| CN105017245B (zh) | 一种咪唑并吡啶化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106699738A (zh) | 一类含甲硝唑吡唑类骨架的抗菌化合物的设计、合成及生物活性评价 | |
| CN110294749A (zh) | 一种(s)-1,3-噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102786570B (zh) | 大环内酯类化合物、其制备方法、应用以及中间体 | |
| CN111646937B (zh) | 一种n-乙酰基环丙沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111647004B (zh) | 一种脱n-甲基氧氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104119319B (zh) | 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102898284A (zh) | 3-烯丙基-[1,1'-联苯]-4-酚及其衍生物以及它们的制备方法和用途 | |
| CN103588763B (zh) | 2-取代-3-芳基甲酮-6-(5-甲基-2-苯基-4-乙氧基恶唑)苯并呋喃化合物 | |
| Singh et al. | Design, Synthesis and Biological evaluation of some novel biphenyl substituted oxazole derivatives. | |
| CN118515624B (zh) | 一种含三氟甲基多取代恶唑烷-4-酮的合成方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170613 Termination date: 20191209 |