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CN104448034A - 高分子量羟烷基化透明质酸或其盐、制备方法以及在骨关节腔注射液方面的应用 - Google Patents

高分子量羟烷基化透明质酸或其盐、制备方法以及在骨关节腔注射液方面的应用 Download PDF

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CN104448034A
CN104448034A CN201310416545.6A CN201310416545A CN104448034A CN 104448034 A CN104448034 A CN 104448034A CN 201310416545 A CN201310416545 A CN 201310416545A CN 104448034 A CN104448034 A CN 104448034A
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CN
China
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hyaluronic acid
salt
hydroxyalkylation
molecular weight
preparation
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CN201310416545.6A
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郭学平
杨桂兰
王治敏
石艳丽
李晓军
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BLOOMAGE FREDA BIOPHARM Co Ltd
Original Assignee
BLOOMAGE FREDA BIOPHARM Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种高分子量羟烷基化透明质酸或其盐，其为透明质酸或其盐的羟基上的氢被基团取代后所形成的化合物，其中R2为氢原子或碳原子数1~10的支链状或直链状的烷基。本发明还公开了其制备方法和应用。本发明制备过程简单、条件温和，可以得到分子量高、取代度低的产品，该羟烷基化产品抗透明质酸酶酶解特性突出，具有优良的润滑性、黏弹性和生物相容性，在治疗骨性关节炎、肩周炎方面有很好的应用。

Description

高分子量羟烷基化透明质酸或其盐、制备方法以及在骨关节腔注射液方面的应用
技术领域
本发明涉及一种羟烷基化透明质酸或其盐及其制备方法和用途，属于生物医药领域。
背景技术
透明质酸是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖的双糖重复单位组成的多糖，以钠盐的形式广泛分布于皮肤、眼玻璃体、脐带、软骨、关节滑液等结缔组织中，具有润滑、保湿、营养、修复和预防损伤等生理作用。
骨性关节炎是中老年的常见病，目前的常用药物是透明质酸钠注射液，将其注射至关节腔中，起到润滑和修复作用，但由于人体自身分泌透明质酸酶，对注射至体内的透明质酸钠具有降解作用，所以透明质酸钠注射液一般每周注射1次，5次一个疗程。本发明涉及一种抗透明质酸酶降解的羟烷基化透明质酸或其盐，用于关节注射液，可延长药物在体内的保留时间，起到长效润滑作用，可以减少注射次数，减少患者的就医次数和医疗费用。
发明内容
本发明的目的之一是对透明质酸或其盐的羟基进行修饰，得到一种高分子量、抗透明质酸酶降解的羟烷基化透明质酸或其盐。
本发明的另一目的是提供一种分子量较高的羟烷基化透明质酸或其盐的制备方法。
本发明的第三个目的是提供羟烷基化透明质酸或其盐在骨关节腔注射液方面的应用，该应用是将羟烷基化透明质酸或其盐配制成凝胶，用作骨关节腔注射液。羟烷基化透明质酸或其盐与透明质酸或其盐相比具有抗透明质酸酶降解的性质，可以延长体内留存时间，起到长时间发挥润滑作用。
本发明中相关术语的定义如下：
本发明所述的取代度：指的是在羟烷基化透明质酸或其盐的结构中，羟烷基化合物与透明质酸或其盐的双糖单位的摩尔比值。
本发明反应原理如下：
本发明将透明质酸或其盐与环氧烷烃类化合物进行反应，对透明质酸或其盐的羟基进行修饰，形成羟烷基化透明质酸或其盐。
    与透明质酸或其盐的羟基反应的直链或支链环氧烷烃类化合物具有如下结构式：
R2：为氢原子或碳原子数1~10的支链状或直链状的烷基。
    反应过程表示如下：
本发明羟烷基化透明质酸或其盐的制备过程如下：
在碱性水溶液中加入环氧烷烃类化合物，混合均匀后加入透明质酸或其盐，反应得到羟烷基化透明质酸或其盐的凝胶，加入适量水，混合均匀，然后经乙醇沉淀、脱水、干燥，得粉末状羟烷基化透明质酸或其盐。
上述制备过程中，透明质酸或其盐与碱性水溶液的用量之比为1:2.5~1:20（g/ml），优选范围1:2.5~1:10（g/ml）。
上述制备过程中，环氧烷烃类化合物与透明质酸或其盐的用量之比为1:2~3:2（g/g），优选1:1~3:2（g/g）。
上述制备过程中，羟烷基化反应的温度为5~40℃，优选范围10~30℃。
上述制备过程中，羟烷基化反应的时间为10~72h，优选范围15~48h。
本发明的羟烷基化透明质酸或其盐具有以下特征：
一种羟烷基化透明质酸或其盐，其为透明质酸或其盐的羟基上的氢被基团    取代后所形成的化合物，其中R2为氢原子或碳原子数1~10的支链状或直链状的烷基。
本发明羟烷基化透明质酸或其盐的分子量为1.0×105～1.5×106Da，优选3.0×105～1.5×106Da。
本发明羟烷基化透明质酸或其盐的取代度（简称MS）为0.01~3.00，优选范围为0. 1~2.0。
本发明羟烷基化透明质酸盐包括但不限于羟烷基化透明质酸钠、羟烷基化透明质酸镁、羟烷基化透明质酸锌或羟烷基化透明质酸钙等透明质酸盐。
本发明羟烷基化透明质酸或其盐的应用如下：
本发明羟烷基化透明质酸或其盐可制备骨关节腔注射液，注射液浓度为0.5%~3.0%（g/ml），用于骨性关节炎、肩周炎的改善药。
本发明取代度测定方法如下：
以羟丙基透明质酸或其盐的取代度测定为例阐述取代度的测定方法：羟丙基基团在浓硫酸中水解成丙二醇，丙二醇进一步脱水生成丙醛和丙烯醇，在浓硫酸介质中这两种生成物与水合茚三酮生成紫色络合物，在一定的浓度范围内符合朗伯-比尔定律，可用分光光度法定量测定羟丙基的含量。
本发明分子量测定方法如下：
采用多角度激光光散射仪与尺寸排阻色谱联用测定透明质酸或其盐分子量，该测试方法不需要标准物质校正，可直接测得其分子量和分子量分布，准确性更高。
【仪器】液相色谱系统(美国安捷伦公司)，多角度激光光散射仪 DAWN EOS（美国怀雅特公司）
【试剂】NaCl(AR), NaN3 (CP) ,BSA(Roch)
【测定条件】流动相：0.2 mol/L NaCl (包含 0.02% NaN3)；流速：0.6 ml/min，样品浓度：0.05mg/ml；柱温：35℃ ，进样体积：500μl。
为了研究本发明羟烷基化透明质酸或其盐的性质，分别进行体外抗透明质酸酶降解性质试验和动物体内抗透明质酸酶降解试验研究。
体外抗透明质酸酶降解性质研究
1、所用试剂
透明质酸酶（注射用）：上海第一生化药业有限公司
羟丙基透明质酸钠：本发明制备
对照透明质酸钠：华熙福瑞达生物医药有限公司生产
2、研究过程
将羟丙基透明质酸钠和对照透明质酸钠以磷酸盐缓冲液溶解为1%溶液，按每克样品加入100单位透明质酸酶计，37℃下保温，分别在0h、5h、10h、27h取样，100℃煮沸3min灭活透明质酸酶，样品稀释5倍，以φ1.5mm平氏黏度计测定运动黏度，运动黏度单位mm2/s，结果如下。
透明质酸钠或羟丙基透明质酸钠经透明质酸酶降解后，分子量下降，会表现为溶液的运动黏度的降低，按照上表数据，绘制羟丙基透明质酸钠与透明质酸钠的黏度随时间的变化曲线，如图4所示，从图中可以看出：加入透明质酸酶后透明质酸钠溶液的黏度迅速下降，而羟丙基透明质酸钠的运动黏度变化很小。说明羟丙基透明质酸钠具有明显的抗透明质酸酶降解的特性。
动物体内抗透明质酸酶降解试验研究
1、试剂
羟丙基透明质酸钠：本发明制备
对照透明质酸钠：华熙福瑞达生物医药有限公司生产
2、研究过程
将羟丙基透明质酸钠和对照透明质酸钠以磷酸盐缓冲液溶解为1.0%（m/v）浓度的凝胶，采用I131分别标记这两种凝胶，然后将它们分别注射至家兔关节腔中，通过放射性测定关节腔中的样品的浓度，结果如下：
从以上结果可以明显看出，羟丙基透明质酸钠能有效延长在关节腔中的保留时间，发挥润滑作用。
本发明的有益效果如下：
1、本发明羟烷基化透明质酸或其盐具有优良的润滑性、黏弹性和生物相容性。
本发明选用的制备条件（反应温度、反应时间、原料加入顺序、水的用量等）温和，可以在完成羟烷基化反应的前提下维持透明质酸或其盐高分子的特性，制备了具有分子量高、取代度低、抗酶解特性突出的羟烷基化透明质酸或其盐。分子量高保留了透明质酸或其盐的良好的润滑功能和黏弹性，能满足医药领域中对此类产品分子量的要求。取代度低，对透明质酸或其盐结构破坏小，保留了透明质酸或其盐良好的生物相容性。
2. 本发明羟烷基化透明质酸或其盐在关节腔注射液的应用中具有突出的抗透明质酸酶降解的特性。
本发明制备的羟烷基化透明质酸或其盐具有抗透明质酸酶降解的特性，采用该羟烷基化透明质酸或其盐做制剂原料，配成0.5%~3.0%（g/ml）的溶液。作为注射液，与透明质酸或其盐注射液能相比，体内的作用时间延长，可长效发挥润滑作用，可以减少病人注射次数和医疗费用。
附图说明
图1为实施例2中的羟丙基透明质酸钠的红外吸收光谱。
图2为实施例3中的羟丙基透明质酸钠的红外吸收光谱。
图3为普通的透明质酸钠的红外吸收光谱。
图4为羟丙基透明质酸钠与透明质酸钠在100单位/g透明质酸酶作用下酶降解曲线。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1 
纯化水100ml，2mol/L的NaOH 1.0ml，环氧丙烷10g，混合均匀，加入透明质酸钠 10g，10℃反应16h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以500ml乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟丙基透明质酸钠9.2g，经检测分子量1.3×106，MS 0.05。
实施例2
纯化水50ml， 2mol/L的NaOH 1.0ml，环氧丙烷15g，混合均匀后加入透明质酸钠 10g，25℃反应18h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以93%（v/v）乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟丙基透明质酸钠9.0g，经检测分子量7.4×105，MS 0.42。
实施例3
纯化水150ml，2mol/L的NaOH 2.0ml，环氧丙烷5g，混合均匀后，加入透明质酸钠10g，40℃反应72h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以500ml乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟丙基透明质酸钠8.9g，经检测分子量3.0×105，MS 3.0。 
实施例4
纯化水20ml，2mol/L的NaOH 2.0ml，环氧丙烷15g，混合均匀，加入透明质酸钠10g，1 0℃反应36h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以500ml乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟丙基透明质酸钠9.1g，经检测分子量9.3×105，MS 0.24。
实施例5
纯化水100ml，2mol/L的NaOH 1.0ml，环氧丙烷15g，混合均匀，加入透明质酸钠 10g，20℃反应15h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以93%（v/v）乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟丙基透明质酸钠8.8g，经检测分子量7.2×105，MS 0.46。
实施例6
纯化水30ml，2mol/L的NaOH 1.0ml，环氧丙烷5g，混合均匀，加入透明质酸钠 10g，17℃反应11h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以93%（v/v）乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟丙基透明质酸钠9.3g，经检测分子量1.1×105，MS 0.11。
实施例7
纯化水100ml，2mol/L的NaOH 1.0ml，环氧丙烷5g，混合均匀，加入透明质酸钠 10g，5℃反应24h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以500ml乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟丙基透明质酸钠9.4g，经检测分子量1.5×106，MS 0.01。
实施例8
纯化水50ml，2mol/L的NaOH 1.0ml，环氧丁烷10g，混合均匀，加入透明质酸钠 10g，15℃反应16h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以500ml乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟丁基透明质酸钠9.0g，经检测分子量1.1×106，MS 0.12。
实施例9
纯化水50ml，2mol/L的NaOH 1.0ml，环氧戊烷10g，混合均匀，加入透明质酸钠 10g，15℃反应20h，1L纯化水稀释，3L乙醇沉淀，形成白色粉末状沉淀，以500ml乙醇洗涤沉淀5次，真空干燥得白色粉末状羟戊基透明质酸钠9.3g，经检测分子量1.2×106，MS 0.08。 
实施例10
取实施例1中所得的羟丙基透明质酸钠以磷酸盐-NaCl缓冲液配成1.0%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例11
取实施例1中所得的羟丙基透明质酸钠，以磷酸盐-甘油缓冲液配成1.0%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例12
取实施例2中所得的羟丙基透明质酸钠，以磷酸盐-甘油缓冲液配成1.5%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例13
取实施例2中所得的羟丙基透明质酸钠，以磷酸盐-NaCl缓冲液配成1.5%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。  
实施例14
取实施例3中所得的羟丙基透明质酸钠，以磷酸盐-NaCl缓冲液配成3.0%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。  
实施例15
取实施例5中所得的羟丙基透明质酸钠，以磷酸盐-NaCl缓冲液配成1.0%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例16
取实施例5中所得的羟丙基透明质酸钠，以磷酸盐-甘油缓冲液配成1.0%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例17
取实施例6中所得的羟丙基透明质酸钠，以磷酸盐-NaCl缓冲液配成1.0%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例18
取实施例6中所得的羟丙基透明质酸钠，以磷酸盐-甘油缓冲液配成1.0%（g/ml）羟丙基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例19
取实施例8中所得的羟丁基透明质酸钠，以磷酸盐-甘油缓冲液配成1.0%（g/ml）羟丁基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例20
取实施例7中所得的羟丁基透明质酸钠，以磷酸盐-甘油缓冲液配成0.5%（g/ml）羟丁基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。
实施例21
取实施例8中所得的羟戊基透明质酸钠，以磷酸盐-甘油缓冲液配成1.0%（g/ml）羟戊基透明质酸钠凝胶，灌装于预灌装注射器中，高压灭菌后可用于关节腔注射液。

Claims (10)

1.一种羟烷基化透明质酸或其盐，其特征是：其为透明质酸或其盐的羟基上的氢被基团                                                取代后所形成的化合物，其中R2为氢原子或碳原子数为1～10的支链状或直链状的烷基。
2.根据权利要求1所述的羟烷基化透明质酸或其盐，其特征是：取代度为0.01～3.00，优选范围为0.1～2.0；分子量为1.0×105～1.5×106Da，优选3.0×105～1.5×106Da。
3.根据权利要求1或2所述的羟烷基化透明质酸或其盐，其特征是：羟烷基化透明质酸盐包括羟烷基化透明质酸钠、羟烷基化透明质酸锌、羟烷基化透明质酸镁或羟烷基化透明质酸钙等透明质酸盐。
4.一种权利要求1或2所述的羟烷基化透明质酸或其盐的制备方法，其特征是步骤包括：在碱性水溶液中加入环氧烷烃类化合物，混合均匀后加入透明质酸或其盐，反应得到羟烷基化透明质酸或其盐的凝胶，凝胶中加入水，混合均匀，然后经乙醇沉淀、脱水、干燥，得粉末状羟烷基化透明质酸或其盐。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：所述环氧烷烃类化合物结构式为，其中R2为氢原子或碳原子数为1～10的支链状或直链状的烷基。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：透明质酸或其盐与碱性水溶液的用量之比为1:2.5～1:20（g/ml），优选为1:2.5～1:10（g/ml）；环氧烷烃类化合物与透明质酸或其盐的质量比为1:2～3:2，优选为1:1～3:2。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：反应温度为5～40℃，优选范围10～30℃；反应的时间为10～72h，优选为15～48h。
8.权利要求1～3中任一项所述的羟烷基化透明质酸或其盐在制备骨关节腔注射液中的应用。
9.一种骨关节腔注射液，其特征是：有效成分包括权利要求1～3中任一项所述的羟烷基化透明质酸或其盐。
10.根据权利要求9所述的骨关节腔注射液，其特征是：所述羟烷基化透明质酸或其盐的浓度为0.5%～3.0%（g/ml）。
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