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CN104447559B - 3,4,5-三取代-1h-吡唑类化合物及其合成方法 - Google Patents

3,4,5-三取代-1h-吡唑类化合物及其合成方法 Download PDF

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CN104447559B
CN104447559B CN201410460003.3A CN201410460003A CN104447559B CN 104447559 B CN104447559 B CN 104447559B CN 201410460003 A CN201410460003 A CN 201410460003A CN 104447559 B CN104447559 B CN 104447559B
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许斌
丁正伟
陈欢欢
刘秉新
谭启涛
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Shanghai Mclean Biochemical Technology Co Ltd
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Shanghai Mclean Biochemical Technology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种3,4,5‑三取代‑1H‑吡唑类化合物及其制备方法，该化合物的结构式为：。其中，R1=H,OMe,Cl,Br；R2=H,Br；R3=o‑MeC6H4,p‑OMeC6H4,cyclohexyl,t‑butyl。本发明方法原料易得，成本低廉，底物适用范围广。反应中使用常规溶剂，操作简单、条件温和、反应环保且反应产率达到70%，非常适合工业生产。

Description

3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种吡唑类化合物及其合成方法，特别是一种3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物及其合成方法。
背景技术
杂环化合物一直是有机化学领域研究的热点之一，它在医药和农药等的研究开发中占有十分重要的地位，其广泛的生物活性及多变的结构类型受到人们的普遍关注，无论是天然的还是人工合成的杂环化合物，在生物医药领域都起着举足轻重的作用。
含氮杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，是当今小分子药物研发的重要目标之一。在全球销量排名靠前的许多品牌药物中，都具有含氮杂环骨架。而在众多的含氮杂环化合物中，吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点受到越来越多的关注。在医药应用上，吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效；在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。例如，HIV-1逆转录酶抑制剂PUN-32945，环氧化酶抑制剂Celecoxib，除草剂Fluazolate，杀真菌剂Pyraclostrobin等。
由此可见，发展一种能高效合成吡唑类化合物，特别是制备各类多取代的吡唑类化合物的新方法，具有重要的意义。它不仅可以为吡唑类药物提供重要的合成中间体，同时合成的各种多取代的吡唑类化合物本身也可供生理活性筛选。
文献中报道过的合成多取代吡唑类化合物的方法主要有以下几种：
(一)Rao等人采用C-H键活化的方法，利用腙作为反应原料，在钌作催化剂，氧气作氧化剂的条件下发生分子内环化反应，生成了吡唑类化合物。(见参考文献：Hu,J.T.；Chen,S.；Sun,Y.H.；Yang,J.；Rao,Y.Org.Lett.2012,14,5030)
(二)Zhan课题组利用炔醇和对甲苯磺酰肼作为反应原料，在氯化铁催化以及碱的作用下一步合成了3,4,5-或1,3,5-三取代吡唑。(见参考文献：Hao,L.；Hong,J.J.；Zhu,J.；Zhan,Z.P.Chem.Eur.J.2013,19,5715)
(三)Zhang等人从α,β-不饱和酮出发，利用对甲苯磺酰肼和卤代物作为反应原料，在碱的作用下一锅法合成得到了三取代的吡唑类化合物。(见参考文献：Tang,M.；Zhang,F.M.Tetrahedron 2013,69,1427)
(四)Hur课题组通过1,3-二羰基化合物与肼的羧酸盐的分子间反应，通过脱去一分子二氧化碳和两分子水最终生成了吡唑类化合物。(见参考文献：Lee,B.；Kang,P.；Lee,K.H.；Cho,J.；Nam,W.；Lee,W.K.；Hur,N.H.Tetrahedron Lett.2013,54,1384)
(五)Wang等人使用N-烷基取代的对甲苯磺酰腙和端位炔烃作为原料，在叔丁醇钾和18-冠-6的作用下一步合成了1,3,5-三取代的吡唑。(见参考文献：Kong,Y.F.；Tang,M.；Wang,Y.Org.Lett.2014,16,576)
综上所述，制备多取代吡唑类化合物的方法有几种，但其中的一些反应方法有其局限性和缺点，例如产物区域选择性不好、使用了贵金属作催化剂等，而且上述的几种方法对于合成4-取代吡唑时都需要预先在反应物分子中引入相应的取代基才能实现，造成了合成原料的困难。因此，发展更为高效的方法合成多取代吡唑类化合物很有必要。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物。
本发明的目的之二在于提供3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
其中R1为H、OMe、Cl或Br；
R2为H、Br；
R3为o-MeC6H4、p-OMeC6H4、cyclohexyl或t-butyl。
根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
一种3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
其中R1为H、OMe、Cl或Br；
R2为H、Br；
R3为o-MeC6H4、p-OMeC6H4、cyclohexyl或t-butyl。
一种制备上述的3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤为：将(2-((反)-1,3-二芳基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯(原料的合成方法，见参考文献：Bagrov,F.V.J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)1989,59,1320)、羧酸、无水碳酸钾按1:(1.0～1.5):(1.0～1.5)的摩尔比分别加入二甲亚砜中，在加入催化剂用量的无水氯化铜，在氧气气氛中于50-60℃下搅拌反应至原料消失；向体系中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂可得粗产物，进一步分离提纯，即得到相应的3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物；所述的(2-((反)-1,3-二芳基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯的结构式为：
所述的羧酸结构式为：
3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物不仅在医药领域具有特殊的药理性质，而且在农用化学品和配位化学研究中得到了越来越广泛的应用。同时该发明的3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物是一类重要的有机反应中间体，通过不同类型的有机化学反应，如水解反应、N-官能团化反应等可以方便、快捷地合成出一系列吡唑类特殊生理活性衍生物。有关反应举例如下：
(1)该类3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物及其N-酰基取代衍生物均具有较高的抗心律失常及镇静活性，同时此类化合物也表现出一定的抗高血压、局部麻醉、镇痛和抗炎活性。(见参考文献：Bruno,O.；Bondavalli,F.；Ranise,A.；Losasso,C.；Cilenti,L.；Matera,C.；Marmo,E.Farmaco,1990,45,147)
(2)该类化合物的水解产物4-羟基吡唑类化合物是许多活性化合物的核心骨架，其中一类活性化合物fIXa在凝血过程中对维持内部平衡起到了关键性作用(见参考文献：Vijaykumar,D.；Sprengeler,P.A.；Shaghafi,M.；Spencer,J.R.；Katz,B.A.；Yu,C.；Rai,R.；Young,W.B.；Schultz,B.；Janc,J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2796)；而另一类活性化合物吡唑呋喃菌素则拥有很好的抗病毒活性(见参考文献：Chen,X.；Schneller,S.W.J.Med.Chem.1993,36,3727)。
本发明方法原料易得，采用较为廉价的铜盐作为催化剂，反应条件温和，后处理较为简便，反应产率可达70％，在工业生产中有很好的发展前景。
具体实施方式
实施例一：3-（4-甲氧基苯基）-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑的制备
3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入38.84克（2-((反)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基烯丙叉)肼基）亚磷酸二乙酯，1.35克无水氯化铜，7.21克乙酸，16.58克无水碳酸钾，500毫升二甲亚砜，在氧气气氛中于50-60 oC下搅拌。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯 ＝ 10 : 1）纯化，得到21.58克3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑，产率为75%。熔点：174-176 oC。
–1): 3228, 2861, 1759, 1615, 1537, 1511, 1368, 1251, 1030, 958, 834,696.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 11.21-10.98 (br, 1H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz,2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H),3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 169.2, 159.9, 139.8, 139.2, 129.8, 128.9,128.5, 128.4, 127.8, 126.5, 121.9, 114.4, 55.4, 20.9.
ESI-MS m/z:309 [M+H].
HRMS(ESI) m/z: Calcd for C18H17N2O3 [M +H]+: 309.1232, found: 309.1234.
实施例二：3-(3-氯苯基)-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑的制备
3-(3-氯苯基)-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入39.28克（2-((反)-1-(3-氯苯基)-3-苯基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯，1.35克无水氯化铜，7.21克乙酸，16.58克无水碳酸钾，500毫升二甲亚砜，在氧气气氛中于50-60 oC下搅拌。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯 ＝ 10 : 1）纯化，得到20.95克3-(3-氯苯基)-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑，产率为67%。熔点：163-165 oC。
–1): 3240, 3079, 2924, 1760, 1590, 1371, 1204, 1150, 1006, 961, 890,764, 692.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 11.21-10.68 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.29-7.22(m, 2H), 2.30 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 168.9, 139.9, 138.4, 134.8, 131.9, 130.2,129.1, 128.9, 128.7, 128.6, 126.5, 126.3, 124.5, 20.9.
ESI-MS m/z: 313[M+H].
HRMS(ESI) m/z: Calcd for C17H14N2O2Cl [M+H]+: 313.0740, found:313.0738.
实施例三：3-(4-溴苯基)-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑的制备
3-(4-溴苯基)-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入43.73克（2-((反)-1-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯，1.35克无水氯化铜，7.21克乙酸，16.58克无水碳酸钾，500毫升二甲亚砜，在氧气气氛中于50-60oC下搅拌。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯 ＝ 10 : 1）纯化，得到23.58克3-(4-溴苯基)-5-苯基-4-乙酰氧基-1H-吡唑，产率为66%。熔点：239-241 oC。
–1): 3220, 1775, 1753, 1491, 1450, 1369, 1193, 1149, 958, 884, 824,760, 683.
1H NMR (d 6-DMSO, 500 MHz):δ 13.61-13.56 (br, 1H), 7.73 (d, J = 8.4Hz, 1.5H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1.3H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz), 7.60 (d, J = 8.3Hz, 0.8H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1.3H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 0.8H), 7.41 (t, J= 7.4 Hz, 0.6H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 0.4H), 2.37 (s, 3H).
13C NMR (d 6-DMSO, 125 MHz):δ 169.1, 142.4, 141.3, 133.5, 132.3, 132.2,131.8, 131.2, 129.2, 128.8, 128.5, 128.3, 127.8, 127.6, 127.5, 127.3, 125.6,125.4, 121.6, 120.9, 20.6.
ESI-MS m/z: 357[M+H].
HRMS(ESI) m/z: Calcd for C17H14N2O2Br [M+H]+: 357.0234, found:357.0233.
实施例四：3,5-二(4-溴苯基)-4-乙酰氧基-1H-吡唑的制备
3,5-二(4-溴苯基)-4-乙酰氧基-1H-吡唑采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入51.62克（2-((反)-1,3-二(4-溴苯基)烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯，1.35克无水氯化铜，7.21克乙酸，16.58克无水碳酸钾，500毫升二甲亚砜，在氧气气氛中于50-60 oC下搅拌。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯 ＝ 10 : 1）纯化，得到20.50克3,5-二(4-溴苯基)-4-乙酰氧基-1H-吡唑，产率为47%。熔点：245-247 oC。
–1): 3220, 1776, 1759, 1702, 1486, 1372, 1197, 1147, 1010, 956, 825,746.
1H NMR (d 6-DMSO, 500 MHz):δ 13.73-13.58 (br, 1H), 7.72-7.59 (m, 8H),2.37 (s, 3H).
13C NMR (d 6-DMSO, 125 MHz):δ 169.0, 132.2, 131.8, 128.4, 127.6, 127.4,20.6.
ESI-MS m/z: 435[M+H].
HRMS(ESI) m/z: Calcd for C17H13N2O2Br2 [M+H]+: 434.9344, found:434.9338.
实施例五：3,5-二苯基-4-(2-甲基苯基)甲酰氧基-1H-吡唑的制备
3,5-二苯基-4-(2-甲基苯基)甲酰氧基-1H-吡唑采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入35.84克（2-((反)-1,3-二苯基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯，1.35克无水氯化铜，16.34克2-甲基苯甲酸，16.58克无水碳酸钾，500毫升二甲亚砜，在氧气气氛中于50-60oC下搅拌。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯 ＝ 10 : 1）纯化，得到20.91克3,5-二苯基-4-(2-甲基苯基)甲酰氧基-1H-吡唑，产率为59%。熔点：288-290 oC。
–1): 3212, 1744, 1607, 1589, 1485, 1256, 1182, 1150, 1082, 960, 769,692.
1H NMR (d 6-DMSO, 500 MHz): δ 13.64-13.56 (br, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H),7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.29(t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
13C NMR (d 6-DMSO, 125 MHz): δ 164.5, 142.5, 138.9, 135.2, 133.6,131.9, 130.2, 129.2, 129.1, 128.7, 128.5, 128.2, 128.0, 127.8, 127.7, 127.1,125.6, 125.4, 20.7.
ESI-MS m/z: 355[M+H].
HRMS(ESI) m/z: Calcd for C23H19N2O2 [M+H]+: 355.1440, found: 355.1441.
实施例六：3,5-二苯基-4-(4-甲氧基苯基)甲酰氧基-1H-吡唑的制备
3,5-二苯基-4-（4-甲氧基苯基）甲酰氧基-1H-吡唑采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入35.84克（2-((反)-1,3-二苯基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯，1.35克无水氯化铜，18.26克4-甲氧基苯甲酸，16.58克无水碳酸钾，500毫升二甲亚砜，在氧气气氛中于50-60 oC下搅拌。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯 ＝ 10 : 1）纯化，得到14.82克3,5-二苯基-4-(4-甲氧基苯基)甲酰氧基-1H-吡唑，产率为40%。熔点：226-228 oC。
–1): 3223, 1739, 1604, 1509, 1243, 1168, 1058, 1021, 957, 763, 691.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.98-9.21 (br, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H),3.90 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 164.4, 164.3, 139.8, 132.7, 129.8, 129.1,129.0, 128.6, 126.4, 121.2, 114.2, 55.7.
ESI-MS m/z: 371 [M+H].
HRMS(ESI) m/z: Calcd for C23H19N2O3 [M+H]+: 371.1388, found: 371.1390.
实施例七：3,5-二苯基-4-环己基甲酰氧基-1H-吡唑的制备
3,5-二苯基-4-环己基甲酰氧基-1H-吡唑采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入35.84克（2-((反)-1,3-二苯基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯，1.35克无水氯化铜，15.40克环己烷羧酸，16.58克无水碳酸钾，500毫升二甲亚砜，在氧气气氛中于50-60oC下搅拌。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯 ＝ 10 : 1）纯化，得到20.44克3,5-二苯基-4-环己基甲酰氧基-1H-吡唑，产率为59%。熔点：201-203 oC。
–1): 3217, 2929, 2856, 2348, 1755, 1590, 1490, 1446, 1244, 1149, 956,764, 691.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 11.03-10.73 (br, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz,4H), 7.38-7.31 (m, 6H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.40-1.23 (m ,3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.9, 139.7, 129.7, 128.9, 128.6, 126.6,43.2, 29.0, 25.7, 25.5.
ESI-MS m/z: 347[M+H].
HRMS(ESI) m/z: Calcd for C22H23N2O2 [M+H]+: 347.1753, found: 347.1754.
实施例八：3,5-二苯基-4-叔丁基甲酰氧基-1H-吡唑的制备
3,5-二苯基-4-叔丁基甲酰氧基-1H-吡唑采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入35.84克（2-((反)-1,3-二苯基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯，1.35克无水氯化铜，12.26克特戊酸，16.58克无水碳酸钾，500毫升二甲亚砜，在氧气气氛中于50-60 oC下搅拌。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚: 乙酸乙酯 ＝ 10 : 1）纯化，得到18.26克3,5-二苯基-4-叔丁基甲酰氧基-1H-吡唑，产率为57%。熔点：213-215 oC。
–1): 3371, 2969, 1753, 1589, 1477, 1256, 1110, 958, 771, 707, 693.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.81-10.37 (m ,1H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz),7.37-7.31 (m, 6H), 1.32 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 176.2, 139.8, 129.6, 129.1, 128.8, 128.6,126.8, 39.0, 27.3.
ESI-MS m/z: 321[M+H].
HRMS(ESI) m/z: Calcd for C20H21N2O2 [M+H]+: 321.1599, found: 321.1598。

Claims (1)

1.一种3,4,5-三取代-1H-吡唑类化合物的制备方法，该化合物的结构式为：
其中 R1 为 H、OMe、Cl或Br；
R2 为 H、Br；
R3 为 o -MeC6H4、p -OMeC6H4、环己基或叔丁基；
其特征在于该方法具有如下步骤为：将(2-((反)-1,3-二芳基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯、羧酸、无水碳酸钾按1 :（1.0~1.5）:（1.0~1.5）的摩尔比分别加入二甲亚砜中，再加入催化剂用量的无水氯化铜，在氧气气氛中于50-60 oC下搅拌反应至原料消失；向体系中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂可得粗产物，进一步分离提纯，即得到相应的3,4,5-三取代-1H -吡唑类化合物；所述的(2-((反)-1,3-二芳基烯丙叉)肼基)亚磷酸二乙酯的结构式为：
所述的羧酸结构式为：。
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