CN104428002B

CN104428002B - 热成形的抗篡改含锌药物剂型

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Publication number: CN104428002B
Application number: CN201380024652.2A
Authority: CN
Inventors: L.巴恩沙伊德; E.加利亚; A.盖斯勒; J.珀茨; S.施维尔; J.巴龙斯基-普罗布斯特
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2012-05-11
Filing date: 2013-05-10
Publication date: 2017-08-11
Anticipated expiration: 2033-05-10
Also published as: AU2013257943A1; SI2846835T1; CA2870012A1; PL2846835T3; WO2013167735A1; CY1119637T1; EP2846835A1; JP6541748B2; EP2846835B1; LT2846835T; PT2846835T; EA201401240A1; HRP20171718T1; EA029171B1; HK1207978A1; DK2846835T3; ES2650945T3; JP2015516406A; MX2014013095A; BR112014026768A2

Abstract

本发明涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，包含a)药理活性成分；b)具有大于200000g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和c)锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1ppm。

Description

热成形的抗篡改含锌药物剂型

本发明涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，所述剂型包含药理活性成分、具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm。

许多药理活性成分具有被滥用的可能性，因此，有利地以抗篡改药物剂型的形式提供。这种药理活性成分的突出实例为阿片样物质。

众所周知，滥用者压碎含有阿片样物质的普通片剂，击碎定时释放“微囊”，然后经口、鼻内、直肠或经注射摄取得到的粉末。

已经发展了避免药理活性成分滥用的各种概念。一种概念依赖于药物剂型的机械特性，特别是断裂强度(抗压碎性)增加。这种药物剂型的主要优点是经常规手段比如以研钵磨碎或借助于锤子破碎来粉碎，特别是粉碎，是不可能的或者至少基本上受阻。

这种药物剂型用于避免其中含有的药理活性成分的药理活性成分滥用，因为它们可能不能经常规手段变成粉末，因此，不能以粉末形式例如经鼻给予。这些药物剂型的机械特性，特别是高断裂强度，使得它们成为抗篡改的。在这种抗篡改药物剂型的上下文下，可参照例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884 (对应于US 2006/0002860)、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/ 082099、WO 2008/107149、WO 2009/092601和WO 2011/009 603。

用于防止经口给予的药用产品滥用的方法和组合物公开于WO 2006/058249和EP2402004中。

药理活性成分自这种抗篡改剂型的释放动力学为重要因素。众所周知，根据药用药理活性成分如何配制成片剂，可改变其释放模式。

一方面，在经口给予时提供即释的制剂，具有它们在胃肠道导致药理活性成分快速释放的有利条件。结果，相对高剂量的药理活性成分被快速吸收，导致在短的时间段内出现高的血浆水平和导致药物作用快速起效，即在给予之后立即开始药物作用。然而，同时观察到药物作用快速减小，因为药理活性成分的代谢和/或排泄引起血浆水平降低。因为该原因，提供药理活性成分的即释的制剂一般地需要频繁地给予，例如每天6次。这可能会造成相对高的峰值血浆药理活性成分浓度和在峰值与低谷血浆药理活性成分浓度之间高的波动，这又可恶化耐受性。

控释(例如延迟释放、延长释放、持续释放等)可基于各种概念，比如用控释膜把药物剂型包衣；把药理活性成分包埋于基质中；使药理活性成分结合于离子交换树脂，形成药理活性成分的复合物等。在这种情况下，可参照例如W.A. Ritschel, Die Tablette, 2.Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002。

与提供即释的制剂相比较，提供延长释放的制剂在经口给予时，具有它们需要较低频率地给予，一般地每天一次或每天两次的有利条件。这可减小峰值血浆药理活性成分浓度和在峰值与低谷血浆药理活性成分浓度之间的波动，这又可提高耐受性。

设计延长释放系统的理想目标是以根据身体需要的速率，向期望的位点递送药理活性成分。在缺乏反馈控制时，人们被留下简单的延长效应，此时关键的问题是药理活性成分应以什么速率递送以保持恒定的血液药理活性成分水平。这种恒定速率应与经连续的静脉内输注达到的速率相同，此时以恰好等于其消除速率的恒定速率提供给患者药理活性成分。这意味着递送速率必须不依赖于在药物剂型中剩余的药理活性成分的量并且随着时间的推移恒定。

完全不变的药理活性成分血液或组织水平对时间的曲线为延长释放系统的理想起始目标。实现这一目标的方法，在最简单的情况下，是使用以零级动力学释放其药理活性成分的维持剂量。

US 5082668公开了渗透驱动的剂型，即包含围绕隔室的壁的装置。隔室包含有益物质组合物和推动组合物。壁中的通道连接隔室与装置外部，用于以结合经壁控制的速率递送有益物质，有益物质组合物和推动组合物随着时间推移通过装置的通道。

US 7300668涉及一种剂型，包含：包含第一区域浓度的至少一种活性药用成分的三维印制的最内层区域；和以嵌套排列存在并包含以下的多个三维印制的非最内层区域：a) 一个或多个嵌套的内部区域，其中内部区域完全围绕和与最内层区域接触，并且存在的任何其它内部区域完全围绕另一个位于其内部的内部区域；和b) 最外层区域完全围绕内部区域，其中内部和最外层区域以嵌套排列存在，其中至少一种活性药用成分以接近零级释放进行释放。

WO 2008/086804公开了抗滥用的基于聚乙二醇的药用组合物。组合物含有一种或多种聚乙二醇和一种或多种活性物质，并且其耐压碎、熔化和/或提取。此外，这种组合物在乙醇-水介质中具有相同或较低的溶解度，即它们不受乙醇诱导的剂量倾泻效应。

WO 2008/148798公开了适合于经口给予的分层的药用组合物，用于治疗疾病，其中在很大一部分胃肠道发生吸收。

WO 03/024426公开了用于经口使用的控释药用组合物，包含以下物质的固体分散体：i) 至少一种治疗、预防和/或诊断用的活性物质，其至少部分地以无定形形式存在，ii)具有塑化特性的药学上可接受的聚合物，和iii) 任选地，稳定剂，所述至少一种活性物质具有有限的水溶性，并且组合物被设计成以基本上零级释放来释放活性物质。零级释放通过包衣来提供，这种包衣在释放阶段保持完整并以仅有特定的表面区域受到侵蚀的这样一种方式覆盖基质组合物。从而由此释放活性物质的表面区域在所述时间段保持基本上恒定。

WO 2010/057036公开了一种固体组合物，并且提供了用于制备和使用固体组合物的方法。所述固体组合物包含：(a) 在约37℃的温度下，在具有至多约6.8的pH的水溶液中，具有小于约0.3 mg/ml的溶解度的至少一种活性物质；和(b) 包含以下的亲水性聚合物基质组合物：i) 选自METHOCEL^®、POLYOX^® WSR 1105的亲水性聚合物及其组合；和任选地ii)选自Ethocel 20 premium的疏水性聚合物；和(c) 选自碳酸钙、重质氧化镁和碳酸氢钠的碱化剂；其中组合物在经口给予后的约7-约12小时之间提供至少约70%的活性物质释放。

WO 2005/105036公开了控释经口药用粘膜粘附的基质制剂，所述制剂含有分散于速率控制的聚合物基质中的治疗有效量的托特罗定或其药学上可接受的盐、前药及其代谢物，所述聚合物基质包含：(1) 不依赖于pH的胶凝聚合物，比如聚环氧乙烷，(2) 依赖于pH的胶凝聚合物，比如羧甲基纤维素钠，(3) 薄膜包衣聚合物组分，比如Eudragit RS100及其它常规片剂功能赋形剂。

V. Pillay等., Journal of Controlled Release, 67 (2000) 67-78公开了一种方法，用于自通过在环境条件下直接压制制备的简单的整体式系统恒速递送高度可溶的生物活性物质。

M.E. McNeill等, J Biomater Sci Polym 1996, 7(11), 953-63涉及控制水溶性溶质自聚环氧乙烷水凝胶的扩散和释放的特性。部分4涉及自部分包衣的球的延长的恒速释放。

D. Henrist等涉及基于淀粉的热阶段挤出的双基质系统的体外和体内评价。开发由围绕所挤出的热阶段的热阶段挤出淀粉管和含药淀粉芯组成的双基质系统的目的，是得到适用于持续药物释放域的整体式基质系统。这种系统的行为通过溶出试验和通过对9名男性志愿者的随机的交叉生物利用度研究进行评价。所有的双基质系统在最初较慢的4小时释放阶段后，体外显示几乎恒定的药物释放曲线。这种最初较慢的释放阶段通过用少量药物加载淀粉管来避免。

L. Yang等, J. Pharm. Sciences, 85(2), 1996, 170-173涉及从自校正可浮动的不对称配置药物递送系统的零级释放动力学。

本发明的一个目的是提供与现有技术的药物剂型相比较具有有利条件的药物剂型。

该目的已经通过专利权利要求的主题得到实现。

已经令人惊讶地发现，由具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分组成的聚环氧烷组合物在药物剂型的制备中是有用的，并且与现有技术的聚环氧烷组合物相比较具有有利条件。特别是，已经令人惊讶地发现，由具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分组成的聚环氧烷组合物的水性分散体，具有比基本上不含锌组分的聚环氧烷组合物的水性分散体更低的pH值。似乎较低的pH值可增强在药物剂型中含有的药理活性成分和聚环氧烷聚合物的稳定性。因此，有证据表明，由具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分组成的聚环氧烷组合物，对药物剂型的保存期限具有积极的影响。

本发明的第一方面涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，包含

a) 药理活性成分；

b) 具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和

c) 锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm。

本发明的药物剂型含有药理活性成分。

对于说明书的目的，术语“药理活性成分”可指一种或多种药理活性成分。关于可掺入到本发明的药物剂型中的药理活性成分(药理活性化合物)一般地没有限制。

在一个优选的实施方案中，药物剂型仅含有单一的药理活性成分。在另一个优选的实施方案中，药物剂型含有两种或多种药理活性成分的组合。

优选，药理活性成分具有被滥用的潜力。具有被滥用的潜力的药理活性成分为本领域技术人员已知的，并且包含例如镇定剂、兴奋剂、巴比妥类、麻醉剂、阿片样物质或阿片样物质衍生物。

优选，药理活性成分呈现精神作用。

优选，药理活性成分选自阿片样物质、兴奋剂、镇定剂及其它麻醉剂。

特别优选，药理活性成分为阿片样物质。根据ATC索引，阿片样物质分为天然鸦片生物碱类、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物等。

以下阿片样物质、镇定剂或其它麻醉剂为具有精神作用的物质，即具有滥用的潜力，因此，优选包含在本发明的药物剂型中：阿芬太尼、阿洛巴比妥、烯丙罗定、阿法罗定、阿普唑仑、安非拉酮、安非他明、安非他尼(amphetaminil)、异戊巴比妥、阿尼利定、阿朴可特因、阿索马多、巴比妥、羟基哌替啶、苄吗啡、贝齐米特、溴西泮、溴替唑仑、丁丙诺啡、丁巴比妥、布托啡诺、卡吗西泮、卡芬太尼、阿茶碱/D-去甲伪麻黄碱、氯氮卓、氯巴占、氯苯达诺、氯硝西泮、氯尼他秦、氯卓酸盐、氯噻西泮、氯噁唑仑、可卡因、可待因、环己巴比妥、赛克罗酚、环丙诺啡、地洛西泮、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因(diamorphone)、地西泮、双氢可待因、双氢吗啡、二氢吗啡酮、地美沙朵、地美庚醇(dimephetamol)、二甲噻丁、吗福淋二苯丁酸乙酯、地匹哌酮、屈大麻酚、依他佐辛、艾司唑仑、乙庚嗪、乙甲噻丁、氯氟卓乙酯、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、faxeladol、芬坎法明、芬乙茶碱、芬哌酰胺、芬普雷司、芬太尼、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、海洛唑仑、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、羟甲基吗啡喃(hydroxymethylmorphinan)、凯他唑仑、凯托米酮、左旋乙酰美沙醇(LAAM)、左美沙酮、左啡诺、左芬啡烷(levophenacylmorphane)、levoxemacin、二甲磺酸赖右苯丙胺、洛芬太尼、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、氯苯咪吲哚、美达西泮、美芬雷司、哌替啶、甲丙氨酯、metapon、美普他酚、美他佐辛、甲基吗啡、甲基苯丙胺、美沙酮、甲喹酮、3-甲基芬太尼、4-甲基芬太尼、哌甲酯、甲苯巴比妥、甲乙哌酮、甲基二氢吗啡酮、咪达唑仑、莫达非尼、吗啡、麦罗啡、大麻隆、纳布啡、纳洛芬、罂粟碱、尼可吗啡、硝甲西泮、硝西泮、去甲西泮、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、奥沙西泮、恶唑仑、氧可酮、羟吗啡酮、罂粟、阿片全碱、2-亚氨基-5-苯基-4-噁唑啉酮(pernoline)、喷他佐辛、戊巴比妥、哌替啶、苯吗庚酮(Phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphane)、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、福尔可定、芬美曲秦、苯巴比妥、芬特明、匹那西泮、哌苯甲醇、哌腈米特、普拉西泮、普罗法多、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定(properidine)、丙氧芬、雷米芬太尼、仲丁巴比妥、司可巴比妥、舒芬太尼、他喷他多、替马西泮、四氢西泮、替利定(顺式和反式)、曲马多、三唑仑、乙烯比妥、N-(1-甲基-2-哌啶子基乙基)-N-(2-吡啶基)丙酰胺、(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R,2R,4S)-2-(二甲基氨基)-甲基-4-(对-氟苄氧基)-1-(间-甲氧基苯基)环己醇、(1R,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-环己基)苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R,3R)-1-二甲基氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇(优选作为外消旋体)、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基2-(4-异丁基-苯基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸酯、(RR-SS)-2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2’,4’-二氟-3-羟基-联苯-4-羧酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯和相应的立体异构体化合物，在每一种情况下，其相应的衍生物、生理学上可接受的对映体、立体异构体、非对映体和外消旋体及其生理学上可接受的衍生物，例如醚、酯或酰胺，并且在每一种情况下其生理学上可接受的化合物，特别是其酸或碱加成盐和溶剂合物，例如盐酸盐。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有选自DPI-125、M6G (CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290和癸二酰基二环丁甲羟氢吗啡酯(sebacoyl dinalbuphineester)的阿片样物质。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有选自羟吗啡酮、氢吗啡酮、吗啡及其生理学上可接受的盐的一种药理活性成分或多种药理活性成分。

在另一个优选的实施方案中，药理活性成分选自他喷他多、faxeladol、阿索马多及其生理学上可接受的盐。

在还另一个优选的实施方案中，药理活性成分选自1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基-1,5-亚戊基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚，特别是其半枸橼酸盐；1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)-1,5-亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚，特别是其枸橼酸盐；和1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)-1,5-亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚，特别是其半枸橼酸盐。这些化合物由例如WO 2004/043967、WO 2005/066183已知。

药理活性成分可以生理学上可接受的盐例如生理学上可接受的酸加成盐的形式存在。

生理学上可接受的酸加成盐包含其可通过用合适的有机和无机酸处理药理活性成分的碱形式便利地得到的任何酸加成盐。含有酸性质子的药理活性成分可通过用合适的有机和无机碱处理，转化为其非毒性的金属或胺加成盐形式。术语加成盐也包含药理活性成分能够形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的实例为例如水合物、醇化物等。

除非另外明确指明，否则以下详述的药理活性成分的所有量根据游离化合物的相应量给出。

药理活性成分以治疗有效量存在于药物剂型中。构成治疗有效量的量根据所使用的药理活性成分、所治疗的病症、所述病症的严重性、所治疗的患者以及药物剂型被设计成即释还是延迟释放而变化。本发明使用的药理活性成分的量基于药物剂型的总重量，优选在约0.01%重量-约95%重量，更优选在约0.1%重量-约80%重量，甚至更优选在约1.0%重量-约50%重量，仍然更优选在约1.5%重量 -约30%重量，和最优选在约2.0%重量- 20%重量的范围内。

药物剂型中的药理活性成分的含量不受限制。适合于给予的药理活性成分的剂量，优选在0.1 mg-2000 mg或0.1 mg-1000 mg或0.1 mg-500 mg的范围内，更优选在1.0mg-400 mg的范围内，甚至更优选在5.0 mg-300 mg的范围内，和最优选在10 mg-250 mg的范围内。在一个优选的实施方案中，在药物剂型中含有的药理活性成分的总量在0.01-200mg，更优选在0.1-190 mg，仍然更优选在1.0-180 mg，仍然更优选在1.5-160 mg，最优选在2.0-100 mg，并且特别是在2.5-80 mg的范围内。在另一个优选的实施方案中，在药物剂型中含有的药理活性成分的总量，在10-500 mg，更优选在12-450 mg，仍然更优选在14-400mg，仍然更优选在16-350 mg，最优选在18-325 mg，并且特别是在20-300 mg的范围内。

优选，药理活性成分的含量基于药物剂型的总重量，在0.01-80%重量，更优选在0.1-50%重量，仍然更优选在1-25%重量的范围内。在一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量基于药物剂型的总重量，在7±6%重量，更优选在7±5%重量，仍然更优选在5±4%重量、7±4%重量或9±4%重量，最优选在5±3%重量、7±3%重量或9±3%重量，并且特别是在5±2%重量、7±2%重量或9±2%重量的范围内。在另一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量基于药物剂型的总重量，在11±10%重量，更优选在11±9%重量，仍然更优选在9±6%重量、11±6%重量、13±6%重量或15±6%重量，最优选在11±4%重量、13±4%重量或15±4%重量，并且特别是在11±2%重量、13±2%重量或15±2%重量的范围内。在还一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量基于药物剂型的总重量，在20±6%重量，更优选在20±5%重量，仍然更优选在20±4%重量，最优选在20±3%重量，并且特别是在20±2%重量的范围内。

在一个优选的实施方案中，药理活性成分以7.5±5 mg、10±5 mg、20±5 mg、30±5 mg、40±5 mg、50±5 mg、60±5 mg、70±5 mg、80±5 mg、90±5 mg、100±5 mg、110±5mg、120±5 mg、130±5、140±5 mg、150±5 mg、160±5 mg、170±5 mg、180±5 mg、190±5mg、200±5 mg、210±5 mg、220±5 mg、230±5 mg、240±5 mg或250±5 mg的量包含在药物剂型中。在另一个优选的实施方案中，药理活性成分以5±2.5 mg、7.5±2.5 mg、10±2.5mg、15±2.5 mg、20±2.5 mg、25±2.5 mg、30±2.5 mg、35±2.5 mg、40±2.5 mg、45±2.5mg、50±2.5 mg、55±2.5 mg、60±2.5 mg、65±2.5 mg、70±2.5 mg、75±2.5 mg、80±2.5mg、85±2.5 mg、90±2.5 mg、95±2.5 mg、100±2.5 mg、105±2.5 mg、110±2.5 mg、115±2.5 mg、120±2.5 mg、125±2.5 mg、130±2.5 mg、135±2.5 mg、140±2.5 mg、145±2.5mg、150±2.5 mg、155±2.5 mg、160±2.5 mg、165±2.5 mg、170±2.5 mg、175±2.5 mg、180±2.5 mg、185±2.5 mg、190±2.5 mg、195±2.5 mg、200±2.5 mg、205±2.5 mg、210±2.5 mg、215±2.5 mg、220±2.5 mg、225±2.5 mg、230±2.5 mg、235±2.5 mg、240±2.5mg、245±2.5 mg或250±2.5 mg的量包含在药物剂型中。在还另一个优选的实施方案中，药理活性成分以250±10 mg、275±10 mg、300±10 mg、325±10 mg、350±10 mg、375±10mg、400±10 mg、425±10 mg、450±10 mg、475±10 mg、500±10 mg、525±10 mg、550±10mg、575±10 mg或600±10 mg的量包含在药物剂型中。

优选，药物剂型在1小时后提供优选至多60%，更优选至多40%，仍然更优选至多30%，仍然更优选至多20%和最优选至多17%；在2小时后提供优选至多80%，更优选至多60%，仍然更优选至多50%，仍然更优选至多40%和最优选至多32%；在3小时后提供优选至多85%，更优选至多65%，仍然更优选至多55%，仍然更优选至多48%和最优选至多42%；在4小时后提供优选至多90%，更优选至多75%，仍然更优选至多65%，仍然更优选至多55%和最优选至多49%；在7小时后提供优选至多95%，更优选至多85%，仍然更优选至多80%，仍然更优选至多70%和最优选至多68%；在10小时后提供优选至多99%，更优选至多90%，仍然更优选至多88%，仍然更优选至多83%和最优选至多80%；和在13小时后提供优选至多99%，更优选至多95%，仍然更优选至多93%，仍然更优选至多91%最优选至多89%的药理活性成分的释放。

在一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为他喷他多，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天一次或每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以25-250mg的量包含在药物剂型中。

在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟吗啡酮，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以5-40 mg的量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟吗啡酮，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以10-80 mg的量包含在药物剂型中。

在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为氧可酮，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以5-80 mg的量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为氧可酮，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以10-320 mg的量包含在药物剂型中。

在还另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为二氢吗啡酮，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以2-52 mg的量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为二氢吗啡酮，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以4-104 mg的量包含在药物剂型中。

在还另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为曲马多，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以5-300 mg的量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为曲马多，优选为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以10-500 mg的量包含在药物剂型中。

本发明的药物剂型特征在于药理活性成分的优良耐久性。优选，在于40℃和75%相对湿度下储存4周，更优选为6个月后，药理活性成分的含量共计为其储存前初始含量的至少98.0%，更优选至少98.5%，仍然更优选至少99.0%，仍然更优选至少99.2%，最优选至少99.4%，并且特别是至少99.6%。

此外，本发明的药物剂型特征在于聚环氧烷的优良耐久性。优选，在于40℃和75%相对湿度下储存6个月后，聚环氧烷的含量共计为其储存前初始含量的至少98.0%，更优选至少98.5%，仍然更优选至少99.0%，仍然更优选至少99.2%，最优选至少99.4%，并且特别是至少99.6%。

用于观察聚环氧烷在储存时的降解的合适参数包括药物剂型的含水凝胶的粘度或药物剂型中的抗氧化剂的含量，如果适用的话。当聚环氧烷的聚合物链质量下降，药物剂型的含水凝胶的粘度减小。药物剂型的含水凝胶优选如在试验部分中描述的那样制备。因为聚环氧烷的降解为氧化过程，其也可接着是抗氧化剂含量的减小，如果适用的话。

在一个优选的实施方案中，在于40℃和75%相对湿度下储存6个月后，本发明的药物剂型的含水凝胶的粘度，相对于储存前药物剂型的含水凝胶的粘度，减小至多15%，更优选至多12%，仍然更优选至多10%，甚至更优选至多8%，仍然更优选至多7或6%，最优选至多4%，并且特别是至多2或1%。

在一个优选的实施方案中，当本发明的药物剂型含有抗氧化剂，优选含有α-生育酚时，在于40℃和75%相对湿度下储存6个月后，药物剂型中的抗氧化剂的相对重量含量，相对于储存前药物剂型中的抗氧化剂的相对重量含量，减小至多19%重量，更优选至多18%重量，仍然更优选至多17%重量，甚至更优选至多16%重量，仍然更优选至多15%重量，最优选至多10%重量，并且特别是至多5%重量。

用于测量药物剂型中的药理活性成分、聚环氧烷和抗氧化剂的含量的合适方法为技术人员已知的。在这方面，参照欧洲药典(Eur. Ph.)或美国药典(USP)，尤其是反相HPLC分析。优选，药物剂型优选如在试验部分中描述的那样储存于密闭的，优选密封的容器中，最优选配备除氧剂，特别是配备甚至在低相对湿度下有效的除氧剂。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型，特别是在40℃和75%相对湿度下，于加速储存条件下，呈现药理活性成分和/或聚环氧烷的改善的耐久性，尽管药理活性成分和/或聚环氧烷的改善的耐久性优选在较温和的储存条件，比如在25℃/60%相对湿度或在30℃/65%相对湿度下不太明显。

本发明的药物剂型含有聚环氧烷和锌组分。

优选，聚环氧烷选自聚氧化甲烯(polymethylene oxide)、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷或其共聚物或混合物。

聚环氧烷具有大于200000 g/mol或至少500000 g/mol，优选至少1000000 g/mol或至少2500000 g/mol，更优选在约1000000 g/mol-约15000000 g/mol范围内，和最优选在约5000000 g/mol-约10000000 g/mol范围内的重均分子量(M_W)，优选也为粘均分子量(M_η)。测定M_W和M_η的合适方法为本领域技术人员已知的。M_η优选通过流变测量进行测定，而M_W可通过凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定。

优选，聚环氧烷的分子量分散度M_W/M_η在2.5±2.0，更优选在2.5±1.5，仍然更优选在2.5±1.0，仍然更优选在2.5±0.8，最优选在2.5±0.6，并且特别是在2.5±0.4的范围内。

聚环氧烷在25℃下优选具有以1%重量水溶液测量的30-17600 mPa•s，更优选55-17600 mPa•s，仍然更优选600-17600 mPa•s，仍然更优选4500-17600 mPa•s，甚至更优选4500-12000 mPa•s，最优选5000-10500 mPa•s，并且特别是5500-7500 mPa•s或7500-10000mPa•s的粘度。

聚环氧烷可包含具有特定平均分子量的单一聚环氧烷或者不同聚合物，比如2、3、4或5种聚合物，例如相同化学性质但是不同平均分子量的聚合物、不同化学性质但是相同平均分子量的聚合物或不同化学性质以及不同分子量的聚合物的混合物(掺混物)。

对于说明书的目的，聚烷二醇具有最多20000 g/mol的分子量，而聚环氧烷具有大于20000 g/mol的分子量。在药物剂型中包含的所有聚环氧烷的重均分子量大于200000 g/mol。因此，聚烷二醇，如果存在的话，在测定聚环氧烷的重均分子量时优选不加考虑。

对于说明书的目的，术语“锌组分”意指包括元素锌以及任何种类的含锌组分，例如无机或有机盐、复合物、合金、氧化物、螯合物和有机锌化合物。此外，术语“锌组分”包含含有锌(即共价键合的)、以离子形式存在的或以其它含锌组分的形式添加的聚合物。

在一个优选的实施方案中，锌组分为或包含通式R₂Zn的有机锌化合物，其中优选R分别独立地代表-C_1-8-脂族基团、-C_3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、 -C_1-8-脂族基团-C_3-12-脂环族基团、-C_1-8-脂族基团-芳基、- C_1-8-脂族基团-杂芳基、-C_3-8-脂环族基团-C_1-8-脂族基团、-C_3-8-脂环族基团-芳基或- C_3-8-脂环族基团-杂芳基；其中“脂族基团”分别为支化或未支化的、饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的脂族烃残基；“脂环族基团”分别为饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的脂环族、单-或多环烃残基；其中关于“单-或多取代的”“脂族基团”和“脂环族基团”意指用相互独立地选自以下的取代基单-或多取代一个或多个氢原子：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CHO、-O、-R、-C(=O)R、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)OR、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR、-C(=O)N(R)₂、-OH, -OR、-OC(=O)H、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NHR、-OC(=O)NR₂、-SH、-SR、-SO₃H、-S(=O)_1-2-R、-S(=O)_1- ₂NH₂、-NH₂、-NHR、-NR₂、-N⁺R₃、-N⁺(R)₂O^-、-NHC(=O)R、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)-NHR、-NH-C(=O)NR₂、-SiR₃和-PO(OR)₂，每一个“R”如以上定义；“芳基”分别独立地代表具有至少一个芳环，但是在该环中没有杂原子的碳环系统，其中任选地，芳基残基可与其它饱和的、(部分)不饱和的或芳环系统缩合(condensed)，并且每一个芳基残基可以未取代的或单-或多取代的形式存在，其中芳基取代基可为相同或不同的，并且在芳基的任何期望和可能的位置；“杂芳基”代表5-、6-或7-元环状芳族残基，其含有1、2、3、4或5个杂原子，其中相同或不同的杂原子为氮、氧或硫，并且杂环可为未取代的或单-或多取代的；其中在杂环上有取代的情况下，取代基可为相同或不同的，并且可在杂芳基的任何期望和可能的位置；并且其中杂环也可为双-或多环系统的部分；其中关于“单-或多取代的”“芳基”和“杂芳基”意指用选自以下的取代基单-或多取代环系统的一个或多个氢原子：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CHO、-O、-R、-C(=O)R、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)OR、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR、-C(=O)-NR₂、-OH、-O(CH₂)_1-2O-、-OR、-OC(=O)H、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NHR、-OC(=O)NR₂、-SH、-SR、-SO₃H、-S(=O)_1-2-R、-S(=O)_1-2NH₂、-NH₂、-NHR、-NR₂、-N⁺R₃、-N⁺R₂O^-、-NHC(=O)R、-NHC(=O)OR、-NH-C(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR、-NHC(=O)NR₂、-SiR₃或-PO(OR)₂，每一个“R”如以上定义；其中存在的任何N-环原子可分别被氧化。

更优选，R分别独立地代表(i) 含有1-约8个碳原子，优选1-6个碳原子，和最优选2或3个碳原子的烷基，或(ii) 苯基或萘基，或烷基-取代的苯基或萘基，其中烷基含有1-约3个碳原子，或(iii) 含有4-6个环碳原子的环烷基，或(iv) 双环戊二烯基，或(v) 含有1-约8个碳原子的醇化物基团。实例包括但不限于锌羧酸盐(例如戊二酸锌、己二酸锌、间苯二甲酸锌、丙酸锌)、烷基锌、一元和/或多元醇的醇锌盐、环烷基锌、芳基锌或双环戊二烯基化合物(例如二甲基锌、二乙基锌、二丙基锌、二异丙基锌、二丁基锌、二异丁基锌、二叔丁基锌、二戊基锌盐、二己基-和二庚基-和二辛基锌盐、二-2-乙基己基锌、二苯基锌、二甲苯基锌、二环丁基锌、二环戊基锌、二-甲基环戊基锌、二环己基锌、甲基苯基锌、甲基甲苯基锌、甲基萘基锌、乙基苯基锌)、强酸的锌盐(例如硝酸锌)或有机酸的锌盐(例如乙酰丙酮酸锌、乙酸锌、脂肪酸的锌盐)、酞菁锌、卤化锌、有机卤化锌(例如烷基或芳基卤化锌)、萘菁锌、锌卟啉、(甲基)丙烯酸锌(例如丙烯酸锌、二丙烯酸锌、甲基丙烯酸锌、二甲基丙烯酸锌)、卤代苯硫酚锌盐(例如五氯苯硫酚的锌盐)、及其混合物。

在一个优选的实施方案中，聚环氧烷可通过在通式R₂Zn的锌组分存在下聚合环氧烷得到。特别优选，聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到，其中锌组分为一元和/或多元醇的醇锌盐。

在另一个优选的实施方案中，聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到，其中基于每摩尔环氧烷单体的锌原子含量计，锌组分的量在0.01-1%摩尔的范围内。

如果聚环氧烷通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到，锌组分优选在聚合反应后以减活的形式，最优选以水解的形式，并且甚至更优选作为Zn(OH)₂、Zn(OH)₄ ^2-、ZnO或其混合物的形式存在。

在一个优选的实施方案中，锌组分基本上不含硬脂酸锌和/或硫酸锌。在一个特别优选的实施方案中，本发明的药物剂型基本上不含硬脂酸锌和/或硫酸锌。

对于说明书的目的，除非另外明确指明，“基本上不”优选视为相对于剂型的总重量低于1 ppm，更优选相对于剂型的总重量低于0.1 ppm，仍然更优选“检测不到”，即低于检测限。

在一个优选的实施方案中，锌组分为或包含二烃基锌化合物与线性链烷二醇比如1,4-丁二醇的反应产物。这种反应产物在环状氧化物比如环氧乙烷的聚合中用作催化剂，并且例如由US 4667013已知，其通过引用结合到本文中。

在另一个优选的实施方案中，锌组分为或包含二烃基锌化合物与多元醇-表面活性剂-分散助剂的乳液的反应产物。这种反应产物在环氧烷的聚合中用作催化剂，并且例如由EP 0239973已知，其通过引用结合到本文中。

在还另一个优选的实施方案中，锌组分可通过

- 二烷基锌(例如二甲基锌、二乙基锌、二丙基锌或二丁基锌)、二苯基锌或二环丁基锌

与

- 脂族多元醇(例如乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、2,3,4-戊三醇、甘油或季戊四醇)，和

- 一元醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇)

反应得到。

根据该实施方案，锌组分优选可如在US 5326852和US 6979722中描述的那样得到，两者通过引用结合到本文中。

在还一个优选的实施方案中，锌组分为制备聚环氧烷时聚合聚环氧烷过程中使用的聚合催化剂的剩余部分，其中优选锌组分的量基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量计在0.01-1%摩尔的范围内。根据该实施方案，在聚合反应后，剩余部分的催化剂优选以减活的形式，优选以水解的形式，更优选作为Zn(OH)₂、Zn(OH)₄ ^2-、ZnO或其混合物的形式存在。

在一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中含有的聚环氧烷可通过在锌组分存在下，优选在如以上描述的US 4667013或US 5326852或US 6979722或EP 0239973的锌组分存在下聚合环氧烷得到。在一个特别优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中含有的聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到，所述锌组分优选可如在US 5326852或US 6979722中公开的那样，通过二烷基锌与脂族多元醇和一元醇反应得到，其中优选锌组分的量基于每摩尔环氧烷单体的锌原子含量计在0.01-1%摩尔的范围内。

在一个优选的实施方案中，锌组分为还包含聚环氧烷的聚环氧烷组合物的组分，其中纯聚环氧烷组合物的水性分散体具有比不含锌组分，一般地基本上不含锌的另外的类似聚环氧烷的分散体更低的pH值。

优选，pH值在把纯的聚环氧烷组合物分散于水中几天后，优选4天后，进行测量。

在一个优选的实施方案中，纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体，在25℃下和在1%重量的浓度下，具有至多7.7的pH值。

优选，纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体，在25℃下和在1%重量的浓度下，在几天后，优选在4天后，具有至多7.7的pH值。优选，纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体，在25℃下和在1%重量的浓度下，在几天后，优选在4天后，具有至多7.6，更优选至多7.5，仍然更优选至多7.4，仍然更优选至多7.3，甚至更优选至多7.2，最优选至多7.1，并且特别是至多7.0的pH值。在还另一个优选的实施方案中，纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体，在25℃下和在1%重量的浓度下，在几天后，优选在4天后，具有至多6.9，更优选至多6.8，和最优选至多6.7的pH值。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中锌组分的含量，相对于药物剂型的总重量为至少1 ppm，更优选至少2 ppm，仍然更优选至少5 ppm，仍然更优选至少7 ppm，甚至更优选至少10 ppm，最优选至少15 ppm，并且特别是至少至少20 ppm。

优选，本发明药物剂型中锌组分的含量为低于0.01 g，更优选低于8 mg，和最优选低于5 mg。

优选，本发明药物剂型中锌组分的含量，相对于药物剂型的总重量为至多10000ppm，更优选至多8000 ppm，仍然更优选至多6000 ppm，仍然更优选至多5000 ppm，甚至更优选至多4000 ppm，最优选至多3000 ppm，并且特别是至多2000 ppm。

优选，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于药物剂型的总重量至多1000ppm，更优选至多950 ppm，仍然更优选至多900 ppm，仍然更优选至多850 ppm，甚至更优选至多800 ppm，最优选至多750 ppm，并且特别是至多700 ppm。

在另一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于药物剂型的总重量优选至多600 ppm，更优选至多400 ppm，仍然更优选至多200 ppm，最优选至多100 ppm，并且特别是至多80 ppm。

优选，本发明药物剂型中锌组分的含量低于200 ppm，更优选低于200 ppm。

对于说明书的目的，除非另外明确指明，“ppm”视为ppmw，即按重量计的百万分数，以致1 ppm相当于0.0001%重量。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有包含聚环氧烷和锌组分的聚环氧烷组合物。根据该实施方案，优选相对于聚环氧烷组合物的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm，更优选至少2 ppm，仍然更优选至少5 ppm，仍然更优选至少7 ppm，甚至更优选至少10 ppm，最优选至少15 ppm，并且特别是至少20 ppm。进一步根据该实施方案，优选相对于聚环氧烷组合物的总重量，所述锌组分的含量为至少50 ppm，更优选至少100 ppm，仍然更优选至少200 ppm，仍然更优选至少400 ppm，甚至更优选至少600 ppm，最优选至少700ppm，并且特别是至少800 ppm。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中锌组分的含量，基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量计在0.01-1%摩尔，更优选0.015-0.5%摩尔，最优选0.015-0.1%摩尔，并且特别是0.018-0.05%摩尔的范围内。

在另一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中锌组分的含量，相对于聚环氧烷组合物的总重量，共计860±700 ppm，更优选860±600 ppm，仍然更优选860±500 ppm，仍然更优选860±400 ppm，甚至更优选860±300 ppm，最优选860±200 ppm，并且特别是860±100 ppm。

优选，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于聚环氧烷组合物的总重量至多20000 ppm，更优选至多18000 ppm，最优选至多15000 ppm，并且特别是至多12000 ppm。优选，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于聚环氧烷组合物的总重量至多1000 ppm，更优选至多950 ppm，仍然更优选至多900 ppm，仍然更优选至多850 ppm，甚至更优选至多800ppm，最优选至多750 ppm，并且特别是至多700 ppm。优选，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于聚环氧烷组合物的总重量至多600 ppm，更优选至多500 ppm，仍然更优选至多400 ppm，仍然更优选至多300 ppm，最优选至多250 ppm，并且特别是至多200 ppm。

优选，锌组分以没有任何生理效应，特别是副作用比如引起呕吐的量包含在本发明的药物剂型中。根据该实施方案，锌组分，优选为硫酸锌，优选以少于0.01 g，更优选少于1 mg，仍然更优选少于0.1 mg，甚至更优选少于0.01 mg，仍然更优选少于1 µg，最优选少于0.1 µg，并且特别是少于0.01 µg的量包含在本发明的药物剂型中。

优选，锌组分以没有任何生理效应，特别是副作用比如引起呕吐的量包含在本发明的药物剂型中。根据该实施方案，锌组分，优选为硫酸锌，优选以少于10000 ppm，更优选少于1000 ppm，最优选少于500 ppm，并且特别是少于100 ppm的量包含在本发明的药物剂型中。

在一个优选的实施方案中，锌组分均匀地分布于本发明的药物剂型中。优选，聚环氧烷或聚环氧烷组合物和锌组分紧密的均匀分布于药物剂型中，以致药物剂型不含任何片段(segment)，其中分别不存在聚环氧烷和聚环氧烷组合物下存在锌组分，或者其中不存在锌组分下分别存在聚环氧烷和聚环氧烷组合物。

当药物剂型被薄膜包衣时，锌组分优选均匀分布于药物剂型的芯中，即薄膜包衣优选不含锌组分。

在一个优选的实施方案中，本发明的聚环氧烷组合物提供给本发明的药物剂型延长的保存期限。

在一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量至少1 ppm，更优选至少2 ppm，仍然更优选至少5 ppm，仍然更优选至少7 ppm，甚至更优选至少10 ppm，最优选至少15 ppm，并且特别是至少20 ppm。在另一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量至少25 ppm，更优选至少35 ppm，仍然更优选至少45 ppm，仍然更优选至少55 ppm，甚至更优选至少65 ppm，最优选至少75 ppm，并且特别是至少85 ppm。在还一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量至少100 ppm，更优选至少300 ppm，仍然更优选至少500 ppm，仍然更优选至少800 ppm，甚至更优选至少1000 ppm，最优选至少3000 ppm，并且特别是至少5000或8000 ppm。

特别优选，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，在200 ppm-800 ppm的范围内。在一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量250±200 ppm，更优选250±150 ppm，仍然更优选250±130 ppm，甚至更优选250±110 ppm，仍然更优选250±90 ppm，最优选250±70 ppm，并且特别是250±50 ppm。在另一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量300±200 ppm，更优选300±150 ppm，仍然更优选300±130 ppm，甚至更优选300±110 ppm，仍然更优选300±90 ppm，最优选300±70 ppm，并且特别是300±50 ppm。在还另一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量500±400 ppm，更优选500±300 ppm，仍然更优选500±250 ppm，甚至更优选500±200 ppm，仍然更优选500±150 ppm，最优选500±100 ppm，并且特别是500±50ppm。在还另一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量700±600 ppm，更优选700±500 ppm，仍然更优选700±400 ppm，甚至更优选700±300 ppm，仍然更优选700±200 ppm，最优选700±100ppm，并且特别是700±50 ppm。

优选，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量至多2%重量，更优选至多1.8%重量，仍然更优选至多1.5%重量，仍然更优选至多1.3%重量，甚至更优选至多1.0%重量 (10000 ppm)，最优选至多0.8%重量。优选，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量至多1000 ppm，更优选至多950 ppm，仍然更优选至多900 ppm，仍然更优选至多850ppm，甚至更优选至多800 ppm，最优选至多750 ppm，并且特别是至多700 ppm。

优选，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌，优选为锌(II)的含量，基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量计在0.01-1%摩尔的范围内。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型中的锌(II)的含量，为相对于药理活性成分物质的量至少0.01%摩尔，更优选至少0.03%摩尔，仍然更优选至少0.06%摩尔，仍然更优选至少0.10%摩尔，甚至更优选至少0.15%摩尔，最优选至少0.20%摩尔，并且特别是至少0.5%摩尔。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型中的锌(II)的含量，为相对于药理活性成分物质的量至少1%摩尔，更优选至少4%摩尔，仍然更优选至少8%摩尔，仍然更优选至少12%摩尔，甚至更优选至少15%摩尔，最优选至少18%摩尔，并且特别是至少20%摩尔。

优选，本发明的药物剂型中的锌(II)的含量，为相对于药理活性成分物质的量至多50%摩尔，更优选至多45%摩尔，仍然更优选至多40%摩尔，仍然更优选至多35%摩尔，甚至更优选至多30%摩尔，最优选至多25%摩尔，并且特别是至多20%摩尔。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型中的锌(II)的含量为至少1•10^-7mol，更优选至少2•10^-7 mol，仍然更优选至少3•10^-7 mol，仍然更优选至少4•10^-7 mol，甚至更优选至少5•10^-7 mol，最优选至少7•10^-7 mol，并且特别是至少1•10^-6 mol。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型中的锌(II)的含量为至少1•10^-5 mol，更优选至少1•10^-4mol，仍然更优选至少1•10^-3 mol，仍然更优选至少5•10^-3 mol，甚至更优选至少8•10^-3 mol，最优选至少9•10^-3 mol，并且特别是至少1•10^-2 mol。

优选，本发明的药物剂型中的锌(II)的含量为至多100•10^-3 mol，更优选至多80•10^-3 mol，仍然更优选至多70•10^-3 mol，仍然更优选至多60•10^-3 mol，甚至更优选至多50•10^-3 mol，最优选至多40•10^-3 mol，并且特别是至多35•10^-3 mol。优选，本发明的药物剂型中的锌(II)的含量为至多1•10^-3 mol，更优选至多7•10^-4 mol，仍然更优选至多5•10^-4 mol，仍然更优选至多4•10^-4 mol，甚至更优选至多3•10^-4 mol，最优选至多2•10^-4 mol，并且特别是至多1•10^-4 mol。

优选，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的含量为基于药物剂型的总重量至少10%重量，更优选至少15%重量，仍然更优选至少20%重量，甚至更优选至少25%重量，最优选至少30%重量，并且特别是至少35%重量，其中锌组分的含量基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量计在0.01-1%摩尔的范围内。

优选，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的含量，在基于药物剂型的总重量20-99%重量，更优选25-95%重量，仍然更优选30-90%重量，仍然更优选30-85%重量，最优选30-80%重量，并且特别是30-75%重量或45-70%重量的范围内。聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的含量，为基于药物剂型的总重量至少20%重量，优选至少25%重量，更优选至少30%重量，仍然更优选至少35%重量，并且特别是至少40%重量。

在一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在25±5%重量的范围内。在另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在35±15%重量，更优选35±10%重量，并且特别是35±5%重量的范围内。在还另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在45±20%重量，更优选45±15%重量，最优选45±10%重量，并且特别是45±5%重量的范围内。在还另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在55±20%重量，更优选55±15%重量，最优选55±10%重量，并且特别是55±5%重量的范围内。在还一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在65±20%重量，更优选65±15%重量，最优选65±10%重量，并且特别是65±5%重量的范围内。在还另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在75±20%重量，更优选75±15%重量，最优选75±10%重量，并且特别是75±5%重量的范围内。在还另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在80±15%重量，更优选80±10%重量，和最优选80±5%重量的范围内。

在一个优选的实施方案中，聚环氧烷或聚环氧烷组合物均匀地分布于本发明的药物剂型中。优选，药理活性成分和聚环氧烷或聚环氧烷组合物紧密地均匀分布于药物剂型中，以致药物剂型不含任何片段，其中分别不存在聚环氧烷和聚环氧烷组合物下存在药理活性成分，或者其中不存在药理活性成分下分别存在聚环氧烷和聚环氧烷组合物。

当药物剂型被薄膜包衣时，聚环氧烷或聚环氧烷组合物优选均匀分布于药物剂型的芯中，即薄膜包衣优选不含聚环氧烷或聚环氧烷组合物。然而，薄膜包衣本身当然可含有一种或多种聚合物，然而这种聚合物优选不同于在芯中含有的聚环氧烷或聚环氧烷组合物。

聚环氧烷可与一种或多种不同的聚合物组合，或聚环氧烷组合物可另外包含一种或多种不同的聚合物，所述聚合物选自聚环氧烷，优选聚氧化甲烯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯；聚羟基脂肪酸，比如3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯共聚物 (Biopol^®)、聚羟基戊酸；聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚琥珀酸乙二醇酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚缩醛(例如任选地具有改性侧链的多糖)、羟丙基甲基纤维素(Hypromellose)、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇与聚对苯二甲酸丁二酯的嵌段聚合物(Polyactive^®)、聚酐(Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物及至少两种所述聚合物的混合物、或具有以上特性的其它聚合物。

优选，聚环氧烷或聚环氧烷组合物与药理活性成分的相对重量比为至少0.5:1，更优选至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1或至少9:1，仍然更优选至少10:1或至少15:1，仍然更优选至少20:1，最优选至少30:1，并且特别是至少40:1。在一个优选的实施方案中，聚环氧烷或聚环氧烷组合物与药理活性成分的相对重量比在3:1-50:1，更优选3:1-40:1，并且特别是3:1-30:1的范围内。

在一个优选的实施方案中，本发明的聚环氧烷组合物提供给药理活性成分提高的稳定性。

除了药理活性成分和聚环氧烷或聚环氧烷组合物外，本发明的药物剂型可含有其它成分，例如一种或多种常规药用赋形剂，例如无机盐、填充剂、助流剂、粘合剂、制粒剂、防粘结剂、润滑剂、矫味剂、染料和/或防腐剂。

优选，本发明的药物剂型不含锌组分作为润滑剂或助流剂。更优选，本发明的药物剂型基本上不含硬脂酸锌作为润滑剂或助流剂，助流剂特别用于在压制操作期间得到期望的流动和更小的摩擦。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有至多1000 ppm，更优选至多500ppm，仍然更优选至多100 ppm，甚至更优选至多10 ppm，仍然更优选至多1 ppm，最优选至多0.1 ppm，并且特别是至多0.01 ppm的钙组分。在一个特别优选的实施方案中，本发明的药物剂型基本上不含钙组分。

优选，药物剂型包含增塑剂。增塑剂改善聚环氧烷或聚环氧烷组合物的加工特性。优选的增塑剂为聚烷二醇，像聚乙二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡和/或微晶蜡。特别优选的增塑剂为聚乙二醇，比如PEG 6000。

优选，增塑剂的含量在基于药物剂型的总重量的0.1-25%重量，更优选0.5-22.5%重量，仍然更优选1.0-20%重量，仍然更优选2.5-17.5%重量，最优选5.0-15%重量，并且特别是7.5-12.5%重量的范围内。

在一个优选的实施方案中，增塑剂为具有一定含量的聚烷二醇，所述含量基于药物剂型的总重量在10±8%重量，更优选10±6%重量，仍然更优选10±5%重量，仍然更优选10±4%重量，最优选10±3%重量，并且特别是10±2%重量的范围内。

在另一个优选的实施方案中，增塑剂为具有一定含量的聚烷二醇，所述含量基于药物剂型的总重量在15±8%重量，更优选15±6%重量，仍然更优选15±5%重量，仍然更优选15±4%重量，最优选15±3%重量，并且特别是15±2%重量的范围内。

在一个优选的实施方案中，聚环氧烷或聚环氧烷组合物与任选地含有的聚烷二醇的相对重量比在4.2±2:1，更优选4.2±1.5:1，仍然更优选4.2±1:1，仍然更优选4.2±0.5:1，最优选4.2±0.2:1，并且特别是4.2±0.1:1的范围内。该比例满足相对高的聚环氧烷含量和良好可挤出性的要求。

当自通过切割挤出束(strand)得到的切片制备药物剂型时，切片的重量确定所生成的剂型重量。这些切片重量的明显变化导致剂型与目标重量一致的重量偏差。切片的重量变化强烈地依赖于挤出束的表面性质。具有完全光滑表面的束使得能够产生呈现低重量变化的切片。相比之下，波状或鲨鱼皮状的束导致呈现较高重量变化的切片，从而增加废品数目。

在一个优选的实施方案中，挤出束的表面性质可通过聚环氧烷:聚烷二醇重量比触发。

优选，药物剂型进一步包含抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸的盐、单硫代甘油、亚磷酸、维生素C、维生素E及其衍生物、松柏醇苯甲酸酯、nordihydroguajaretic acid、gallus酸酯、亚硫酸氢钠，特别优选是丁羟甲苯或丁羟茴香醚和α-生育酚。抗氧化剂优选以相对于药物剂型的总重量0.01-10%重量，优选0.03-5%重量的量使用。

在一个优选的实施方案中，药物剂型进一步包含酸，优选为枸橼酸。酸的量，相对于药物剂型的总重量，优选在0.01-约20%重量的范围内，更优选在0.02-约10%重量的范围内，和最优选在0.05-约5%重量的范围内。

在一个优选的实施方案中，药物剂型含有天然、半合成或合成的蜡。具有至少50℃，更优选60℃的软化点的蜡为优选的。巴西棕榈蜡和蜂蜡为特别优选的，尤其是巴西棕榈蜡。

在一个优选的实施方案中，药物剂型进一步包含另一种优选选自以下的聚合物：纤维素酯和纤维素醚，特别是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其它聚合物，优选为羟丙基甲基纤维素的量，相对于药物剂型的总重量，优选在0.1%重量-约30%重量的范围内，更优选在1.0%重量-约20%重量的范围内，和最优选在2.0%重量-约15%重量的范围内。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型不含除了聚环氧烷或聚环氧烷组合物和任选的聚乙二醇外的任何其它聚合物。

本发明的药物剂型优选为口服剂型，特别是片剂。然而，也可经不同途径给予药物剂型，因此，药物剂型或者可适合于颊、舌、直肠或阴道给予。植入剂也是可能的。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为整体式剂型或多颗粒。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为整体式的。

优选，药物剂型既不是薄膜形式，也不是多颗粒。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为圆形片剂。该实施方案的片剂优选具有在约1 mm-约30 mm的范围内，特别是在约2 mm-约25 mm的范围内，更特别是在约5mm-约23 mm，甚至更特别是在约7 mm-约13 mm的直径；和在约1.0 mm-约12 mm的范围内，特别是在约2.0 mm-约10 mm的范围内，甚至更特别是在3.0 mm-约9.0 mm，甚至进一步特别是在约4.0 mm-约8.0 mm的厚度。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为椭圆形片剂。该实施方案的片剂优选具有约1 mm-约30 mm，特别是在约2 mm-约25 mm的范围内，更特别是约5 mm-约23mm，甚至更特别是约7 mm-约20 mm的纵长延伸(纵向延伸)；和在约1.0 mm-约12 mm的范围内，特别是在约2.0 mm-约10 mm的范围内，甚至更特别是在3.0 mm-约9.0 mm，甚至进一步特别是在约4.0 mm-约8.0 mm的厚度。

本发明的药物剂型优选具有在0.01-1.5 g的范围内，更优选在0.05-1.2 g的范围内，仍然更优选在0.1 g-1.0 g的范围内，仍然更优选在0.2 g-0.9 g的范围内，和最优选在0.25 g-0.8 g的范围内的重量。

本发明的药物剂型通过热成形来制备。

优选，本发明的药物剂型通过热熔体挤出来制备，尽管还可使用其它热成形的方法以制备本发明的药物剂型，比如在升高的温度下模压成型，或者在第一步骤加热通过常规压制制备的片剂，然后在第二步骤高于片剂中的聚合物的软化温度进行加热，以形成硬的片剂。在这方面，热成形意指在施加热以后物质的形成或成型。在一个优选的实施方案中，药物剂型通过热熔体挤出来热成形。

在一个优选的实施方案中，药物剂型通过热熔体挤出，优选通过双螺杆挤出机来制备。熔体挤出优选提供熔体挤出的束，后者优选切割成单块，然后将其压制和形成片剂。在这方面，术语“片剂”优选不应理解为通过压制粉末或颗粒(压紧)，而是作为成形的挤出物制备的剂型。优选，压制通过冲模和冲头，优选自通过熔体挤出得到的整体式物质获得。如果经熔体挤出得到，压制步骤优选用呈现环境温度，即在20-25℃范围内的温度的整体式物质实施。通过挤出得到的束可本身经历压制步骤，或者可在压制步骤之前进行切割。这种切割可经通常的技术实施，例如使用旋转刀或压缩空气。或者，可如在EP-A 240906中描述的那样，经使挤出物通过两个反向旋转的压辊之间，并直接成形为片剂来发生成形。当然也可使挤出束在仍然温热时，即在挤出步骤后或多或少立即，经受压制步骤或经受切割步骤。挤出优选通过双螺杆挤出机来进行。

本发明的药物剂型可任选地部分或全部提供有常规包衣。本发明的药物剂型优选用常规的薄膜包衣组合物进行薄膜包衣。特别优选，本发明的药物剂型根本不包衣或完全包衣，但是优选不是部分包衣。

合适的包衣材料为例如以商标Opadry^®和Eudragit^®可市售得到的。

合适材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，比如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、乙基纤维素(EC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；聚(甲基)丙烯酸酯，比如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，比如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯；及天然成膜剂，比如虫胶。

在一个特别优选的实施方案中，包衣为水溶性的。在一个优选的实施方案中，包衣为基于聚乙烯醇，比如聚乙烯醇-部分水解的，并可另外含有聚乙二醇，比如聚乙二醇(macrogol) 3350，和/或颜料。在另一个优选的实施方案中，包衣为基于羟丙基甲基纤维素，优选为具有3-15 mPa•s粘度的羟丙甲纤维素(hypromellose)型2910。

包衣可耐胃液，并作为释放环境的pH值的函数溶解。通过这种包衣，可确保本发明的药物剂型通过胃不溶解，并且药理活性成分仅在肠释放。耐胃液的包衣优选在5-7.5之间的pH值下溶解。用于药理活性成分延迟释放和用于涂布耐胃液的包衣的相应材料和方法，对于本领域技术人员例如自“包衣的药物剂型-原理、制备技术、生物制药方面、测试方法和原材料(Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, ManufacturingTechniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials)”, KurtH. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 第1版, 1998,Medpharm Scientific出版社已知。

也可涂布包衣，例如以改善药物剂型的美学印象和/或味道，并且它们可方便吞咽。将本发明的药物剂型包衣也可用于其它目的，例如改善稳定性和保存期限。合适的包衣制剂包含成膜聚合物，比如聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，例如羟丙甲纤维素(hypromellose)；增塑剂比如二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光剂比如二氧化钛；薄膜增滑剂比如滑石粉。合适的包衣溶剂为水及有机溶剂。有机溶剂的实例为醇类例如乙醇或异丙醇、酮类例如丙酮、或卤代烃类例如二氯甲烷。任选地，包衣可含有治疗有效量的一种或多种药理活性成分，以提供所述药理活性成分的即释，因此提供由所述药理活性成分治疗的症状的立即缓解。本发明的包衣剂型优选通过首先制备芯，随后使用常规技术将所述芯包衣进行制备，比如在包衣锅中包衣。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型提供其中含有的药理活性成分的即释。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有在控释基质中的药理活性成分，这种控释基质提供其中含有的药理活性成分的控释。

本发明药物剂型的控释优选不依赖于包衣，这种包衣在释放阶段保持完整并以仅有特定的表面区域受到侵蚀的这样一种方式覆盖基质组合物。因此，本发明的药物剂型的由此释放活性物质的表面区域优选不通过这种包衣基本上保持恒定。相反，本发明药物剂型的控释优选基于其中包埋药理活性成分的基质的特性，使得惰性包衣可完全省略。因此，尽管本发明的药物剂型可用常规包衣材料比如聚乙烯醇包衣，优选不用惰性包衣材料包衣，这种惰性包衣材料用于持久覆盖药物剂型的外表面的相当大部分，以允许药物仅通过预定的未包衣部分释放的目的。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为未包衣，或者其用基本上覆盖药物剂型的完整外表面，但是不留下某些未包衣部分的包衣材料包衣。

在一个优选的实施方案中，药理活性成分包埋于控释基质中，该控释基质包含聚环氧烷和锌组分，优选为由聚环氧烷和锌组分组成的聚环氧烷组合物。

药理活性成分自口服剂型的控释为本领域技术人员已知的。对于说明书的目的，控释包括延迟释放、延缓释放、持续释放、缓释、延长释放等。

控制或延长释放应根据本发明理解为优选意指其中药理活性成分经相对长的时间释放的释放曲线，摄入频率减少，意在治疗作用延长。优选，关于药物剂型释放曲线的命名法，术语“延长释放”的含义应依照欧洲指南(CHMP)。这特别是通过经口给予得以实现。表达“至少部分延迟或延长释放”根据本发明包括确保其中含有的药理活性成分的调节释放的任何药物剂型。药物剂型优选包含包衣或未包衣的药物剂型，它们通过特定方法或通过两种可能选项的结合，用特定的辅助物质产生，以有目的地改变释放速率或释放位置。

在本发明药物剂型的情况下，控释形式的释放时间曲线可例如如下调节：缓释、反复作用释放、延长释放和持续释放。

对于说明书的目的，“控释”优选意指其中药理活性成分随着时间推移的释放受制剂的类型和组成控制的产品。对于说明书的目的，“缓释”优选意指其中药理活性成分的释放延迟有限的滞后时间，之后释放不受阻碍的产品。对于说明书的目的，“反复作用释放”优选意指其中药理活性成分最初释放第一部分，随后药理活性成分接着释放至少另外一个部分的产品。对于说明书的目的，“延长释放”优选意指其中药理活性成分在给予后自制剂释放的速率随着时间推移减小，以保持治疗活性、减小毒性作用或用于一些其它治疗目的的产品。对于说明书的目的，“持续释放”优选意指一种配制药物的方法，以致其经长的时间段稳定地释放至体内，因此减少给药频率。对于进一步的细节，可参照例如K.H. Bauer,Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 第6版, WVG Stuttgart, 1999; 和欧洲药典。

优选，在生理条件下，本发明的药物剂型在30分钟后已经释放0.1-75%，在240分钟后已经释放0.5-95%，在480分钟后已经释放1.0-100%和在720分钟后已经释放2.5-100%的药理活性成分。进一步优选的释放曲线R₁-R₆概述于下面表中[所有数据以所释放的药理活性成分的wt.-%表示]：

时间	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆
							60分钟	0-30	0-50	0-50	15-25	20-30	20-50
120分钟	0-40	0-75	0-75	25-40	35-50	40-75
							240分钟	3-55	3-95	10-95	40-70	55-75	60-95
480分钟	10-65	10-100	35-100	60-90	80-95	80-100
							720分钟	20-75	20-100	55-100	70-100	90-100	90-100
960分钟	30-88	30-100	70-100	>80	95-100
							1440分钟	50-100	50-100	>90
2160分钟	>80	>80

进一步优选的释放曲线R₁-R₆概述于下面表中[所有数据以所释放的药理活性成分的wt.-%表示]：

时间

R₇

R₈

R₉

R₁₀

R₁₁

R₁₂

30分钟

17.5±7.5

17.5±6.5

17.5±5.5

17.5±4.5

17.5±3.5

17.5±2.5

60分钟

27.0±8.0

27.0±7.0

27.0±6.0

27.0±5.0

27.0±4.0

27.0±3.0

120分钟

41.5±9.5

41.5±8.5

41.5±7.5

41.5±6.5

41.5±5.5

41.5±4.5

240分钟

64.5±12.5

64.5±11.5

64.5±10.5

64.5±9.5

64.5±8.5

64.5±7.5

480分钟

88.0±12.0

88.0±11.0

88.0±10.0

88.0±9.0

88.0±8.0

88.0±7.0

720分钟

96.0±9.0

96.0±8.0

96.0±7.0

96.0±6.0

96.0±5.0

96.0±4.0

840分钟

97.5±7.5

97.5±6.5

97.5±5.5

97.5±4.5

97.5±3.5

97.5±2.5

优选，本发明药物剂型的释放曲线在储存时，优选在升高的温度，例如40℃下，于密封容器中储存3个月时，是稳定的。在这方面，“稳定的”意指当比较初始释放曲线与储存后的释放曲线时，在任何给定的时间点，释放曲线相互偏离不大于20%，更优选不大于15%，仍然更优选不大于10%，仍然更优选不大于7.5%，最优选不大于5.0%，并且特别是不大于2.5%。

优选，在体外条件下，药物剂型在0.5小时后已经释放1.0-35%重量，在1小时后已经释放5.0-45%重量，在2小时后已经释放10-60%重量，在4小时后已经释放至少15%重量，在6小时后已经释放至少20%重量，在8小时后已经释放至少25%重量和在12小时后已经释放至少30%重量的在药物剂型中起初含有的药理活性成分。

合适的体外条件为技术人员已知的。在这方面，其可参照例如欧洲药典。优选，释放曲线在以下条件下进行测量：配备沉降篮的浆式装置，75 rpm，37±5℃，600 mL模拟肠液pH 6.8 (磷酸盐缓冲液)或pH 4.5。在一个优选的实施方案中，桨的转速增加至100 rpm。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适合于每天一次给予。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适合于每天两次给予。在还另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适合于每天三次给予。

对于说明书的目的，“每天两次”意指在单个给予之间相等或接近相等的时间间隔，即约每12小时，或不同的时间间隔，例如8和16小时或10和14小时。

对于说明书的目的，“每天三次”意指在单个给予之间相等或接近相等的时间间隔，即约每8小时，或不同的时间间隔，例如6、6和12小时；或7、7和10小时。

技术人员充分意识到，以上给予方案，每天两次或每天三次，分别需要适应在药物剂型中含有的药理活性成分的剂量，以致药理活性成分的总每天给予剂量，即分别在两或三个适合的药物剂型中含有的剂量总和，不超过在适合于每天一次给予的剂型中含有的药理活性成分的剂量。

优选，本发明的药物剂型在5小时后释放至多99%，更优选至多90%，仍然更优选至多75%，并且最优选至多60%的药理活性成分。

在一个特别优选的实施方案中，

- 热成形的药物剂型通过热熔体挤出来制备；和/或

- 药物剂型呈现至少300 N的断裂强度；和/或

- 药物剂型适合于每天一次、每天两次或每天三次给予；和/或

- 药理活性成分选自阿片样物质和阿片样物质衍生物；和/或

- 聚环氧烷选自聚氧化甲烯(polymethylene oxide)、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷或其共聚物或混合物，具有大于200000 g/mol，优选至少500000 g/mol，更优选在1000000g/mol-10000000 g/mol范围内的重均分子量(M_W)；和/或

- 药物剂型含有包括聚环氧烷和锌组分的聚环氧烷组合物；和/或

- 相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm和至多10000 ppm；和/或

- 药物剂型中锌组分的含量基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量计在0.01-1%摩尔的范围内；和/或

- 聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到；和/或

- 聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到，其中所述锌组分的量基于每摩尔环氧烷的锌原子含量计在0.01-1%摩尔的范围内；和/或

- 含有锌组分的本发明纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体具有比基本上不含锌的聚环氧烷的分散体更低的pH值；和/或

- 聚环氧烷或聚环氧烷组合物的含量为基于药物剂型的总重量的至少30%重量。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型不含刺激鼻腔和/或咽的物质，即当经鼻腔和/或咽给予时造成患者如此不愉快，他/她不希望或不能继续给予的身体反应例如灼烧的物质，或者例如由于鼻腔分泌物增多或打喷嚏而生理上抵触摄取相应的药理活性成分。刺激鼻腔和/或咽的物质的其它实例为引起灼烧、瘙痒、想打喷嚏、分泌物形成增多或者这些刺激中至少两种的组合的那些物质。常规使用的相应物质及其量为本领域技术人员已知的。刺激鼻腔和/或咽的一些物质相应地基于一种或多种组分或者热物质药理活性成分的一个或多个植物部分。相应的热物质药理活性成分本身为本领域技术人员已知的，并且例如描述于“Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe”，Prof.Dr. Hildebert Wagner, 第2版, 修订版, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-纽约,1982, 第82页等。相应的描述通过引用结合到本文中，并且视为本公开的部分。

本发明的药物剂型此外优选不含药理活性成分的拮抗剂，优选不含精神药物的拮抗剂，特别是不含阿片样物质的拮抗剂。适合于给定的药理活性成分的拮抗剂为本领域技术人员已知的，并可本身存在或以相应的衍生物，特别是以酯或醚的形式存在，或者在每一种情况下以相应的生理学上可接受的化合物的形式，特别是以其盐或溶剂合物的形式存在。本发明的药物剂型优选不含选自以下的拮抗剂：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、nalide、纳美酮、纳洛芬或纳布啡(naluphine)，在每一种情况下任选地以相应的生理学上可接受的化合物的形式，特别是以碱、盐或溶剂合物的形式存在，并且不含精神抑制剂，例如选自以下的化合物：氟哌啶醇、promethacine、氟奋乃静、奋乃静、左美丙嗪、硫利达嗪、甲哌丙嗪、氯丙嗪、氯普噻吨(chlorprothixine)、珠氯噻醇、氟哌噻吨、丙硫喷地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆和溴哌利多。

本发明的药物剂型此外优选不含催吐药。催吐药为本领域技术人员已知的，并可本身存在或以相应的衍生物，特别是以酯或醚的形式存在，或者在每一种情况下以相应的生理学上可接受的化合物的形式，特别是以其盐或溶剂合物的形式存在。本发明的药物剂型优选不含基于一种或多种吐根树(吐根树)根的组分，例如基于成分吐根素的催吐药，如例如在“Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe”，Prof. Dr.Hildebert Wagner, 第2版, 修订版, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 纽约, 1982中描述的催吐药。相应的文献描述通过引用结合到本文中，并且视为本公开的部分。本发明的药物剂型优选也不含阿朴吗啡作为催吐药。优选，本发明的药物剂型不含锌组分作为催吐药。特别优选，本发明的药物剂型不含可用作催吐药的硫酸锌。

最后，本发明的药物剂型优选也不含苦味物质。对于使用有效的苦味物质和量可见于US-2003/0064099 A1中，其相应的公开应视为本申请的公开，并通过引用结合到本文中。苦味物质的实例为芳香油，比如薄荷油、桉叶油、苦杏仁油、薄荷醇、水果香气物质，来自柠檬、橙子、酸橙、葡萄柚的香气物质或其混合物和/或地那铵苯甲酸盐。

本发明的药物剂型因此优选既不含刺激鼻腔和/或咽的物质，也不含药理活性成分的拮抗剂，也不含催吐药，也不含苦味物质。

本发明的药物剂型为抗篡改的。优选，抗篡改基于药物剂型的机械特性来实现，使得避免或至少基本上阻碍粉碎。本发明的药物剂型优选具有至少300 N的断裂强度。根据本发明，术语粉碎意指使用滥用者通常可得到的常规手段，例如杵和研钵、锤子、木槌或用于粉碎的其它常规手段，在力的作用下来粉碎药物剂型。因此，抗篡改优选意指避免或至少基本上阻碍使用常规手段粉碎药物剂型。

优选，本发明药物剂型的机械特性，特别是其断裂强度，基本上分别依赖于聚环氧烷的和聚环氧烷组合物的存在和空间分布，尽管仅仅它们的存在一般不足以获得所述特性。本发明药物剂型的有利机械特性，经通过用于制备药物剂型的常规方法简单地处理药理活性成分、聚环氧烷、锌组分和任选的其它赋形剂，可能不会自动实现。事实上，必须选择通常适用的设备用于制备，并且必须调整关键的工艺参数，特别是压力/力、温度和时间。因此，即使使用常规设备，处理方案通常必须调整，以满足要求的标准。

通常，在药物剂型的制备期间，只有以下情况才可得到呈现期望的特性的药物剂型：

- 合适的组分

- 以合适的量

暴露于

- 足够的压力

- 在足够的温度下

- 足够的时间段

因此，不管所使用的设备，处理方案必须调整，以满足要求的标准。因此，断裂强度是可与组成分开的。

本发明的药物剂型优选具有至少300 N，优选至少400 N，更优选至少500 N，仍然更优选至少600 N，仍然更优选至少700 N，甚至更优选至少800 N，最优选至少900 N，并且特别是至少1000 N的断裂强度。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型具有至少1100 N，优选至少1200 N，更优选至少1300 N，最优选至少1400 N，并且特别是至少1500 N的断裂强度。

药物剂型的“断裂强度”(抗压碎性)为技术人员已知的。在这方面，可参照例如W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf,2002; H Liebermann et al., 药物剂型: 片剂(Pharmaceutical dosage forms:Tablets), 第2卷, Informa Healthcare; 第2版, 1990; 和药剂百科全书(Encyclopediaof Pharmaceutical Technology), Informa Healthcare; 第1版。

对于说明书的目的，断裂强度优选定义为为了破碎药物剂型所需要力的量(=破断拉力)。因此，对于说明书的目的，药物剂型优选当其断裂，即破碎成至少两个相互分开的独立部分时，不呈现期望的断裂强度。然而，在另一个优选的实施方案中，如果力减小达在测量期间所测量的最高力的25% (阈值)，则药物剂型视为断裂（见下面）。

本发明的药物剂型区别于常规药物剂型，区别在于由于其断裂强度，它们不能通过用常规手段比如杵和研钵、锤子、木槌或用于粉碎的其它常用手段，特别是开发用于该目的的装置(片剂压碎器)施加力来粉碎。在这方面，“粉碎”意指弄碎成小颗粒，后者将在合适的介质中立即释放药理活性成分。避免粉碎基本排除了经口或非肠道，特别是静脉内或鼻滥用。

常规片剂一般在任何延伸方向上具有远低于200 N的断裂强度。常规圆形片剂的断裂强度可按照以下经验公式估算：断裂强度[以N表示]=10 x 片剂直径[以mm表示]。因此，按照所述经验公式，具有至少300 N的断裂强度的圆形片剂应需要至少30 mm的直径。然而，这种片剂不能吞咽。以上经验公式优选不适用于本发明的药物剂型，其不是常规的而是相当特别。

此外，实际的平均咀嚼力为约220 N (参照例如P.A. Proeschel et al., J DentRes, 2002, 81(7), 464-468)。这意指具有远低于200 N的断裂强度的常规片剂可在自发咀嚼时压碎，而本发明的药物剂型可能不会。

还另外，当施加约9.81 m/s²的重力加速度时，300 N相当于大于30 kg的重力，即本发明的药物剂型可优选经得住大于30 kg的重量而未被粉碎。

用于测量药物剂型的断裂强度的方法为技术人员已知的。合适的装置为市售可得到的。

例如，断裂强度(抗压碎性)可按照欧洲药典(Eur. Ph.) 5.0, 2.9.8或6.0,2.09.08 “抗压碎片剂(Resistance to Crushing of Tablets)”进行测量。试验打算在所定义的条件下，通过经压碎使其破裂需要的力测量，来测定片剂的抗压碎性。设备由两个相互面对的钳口组成，其中一个向另一个移动。钳口的平面垂直于运动方向。钳口的压碎面是平的，并且大于与片剂的接触区域。设备使用具有1牛顿精度的系统校准。把片剂置于钳口之间，在适用的情况下，考虑到形状、断点和刻印；对于每一次测量，片剂以与施加力的方向(和其中打算测量断裂强度的延伸方向)相同的方式定向。对10个片剂实施测量，注意每次给予之前已经去除片剂的所有碎片。结果表示为所测量的力的平均、最小和最大值，全部以牛顿表示。

断裂强度(破断拉力)的类似描述可见于USP。断裂强度或者可按照其中描述的方法测量，其中指出断裂强度为在特定平面引起片剂破裂(即断裂)需要的力。把片剂通常置于两个压盘之间，其中一个移动以向片剂施加足够的力引起破碎。对于常规的圆形(圆形截面)片剂，跨其直径存在负荷(有时称为径向载荷)，并且在平面发生破碎。片剂的破断拉力在医药文献中通常称为硬度；然而，该术语的使用是误导性的。在材料科学，术语硬度指表面对通过小探针的穿透或刻痕的抗性。术语碾碎强度也通常用于描述片剂对于施用压缩载荷的抗性。虽然该术语描述测试的真实性质比剂量硬度更精确，但是这意味着片剂实际上在测试期间被碾碎，但是通常不是这样的情况。

或者，断裂强度(抗压碎性)可按照WO 2005/016313、WO 2005/016314和WO 2006/082099测量，其可视为欧洲药典中描述的方法的修改。用于测量的设备优选为“Zwick Z2.5”材料试验仪，F_最大=2.5 kN，最大拉伸1150 mm，其应装配有一个柱和一个转子，在100 mm后清除，测试速度可在0.1-800 mm/分钟之间调节，以及使用测试控制软件。使用压力活塞实施测量，具有螺杆插入和圆筒(直径10 mm)，力变换器，F_max为1 kN，直径=8 mm，级别0.5从10 N，级别1从2 N到ISO 7500-1，使用制造商的测试证书M，根据DIN 55350-18 (Zwick总的力F_max=1.45 kN) (所有设备得自Zwick GmbH & Co. KG，Ulm，德国)，试验仪序号为BTC-FR2.5 TH. D09，力变换器序号为BTC-LC 0050N. P01，固定装置序号为BO 70000 S06。

在本发明的一个优选实施方案中，断裂强度通过断裂强度试验仪例如Sotax^®，HT100型或HT1型(Allschwil, 瑞士)进行测量。Sotax^® HT100和Sotax^®HT1两者可依据两种不同的测量原理测量断裂强度：恒速(其中试验钳口以可在5-200 mm/分钟调整的恒定速度移动)或恒力(其中试验钳口线性增加可在5-100 N/秒调整的力)。原则上，两种测量原理适合于测量本发明药物剂型的断裂强度。优选，断裂强度以恒速，优选以120 mm/分钟的恒速进行测量。

在一个优选的实施方案中，如果其破碎成至少两个分开的部分，药物剂型则视为断裂。

本发明的药物剂型优选除了断裂强度(抗压碎性)外在宽的温度范围呈现机械强度，任选地还有足够的硬度、抗冲击性、冲击弹性、抗拉强度和/或弹性模量，任选地还在低温下(例如低于-24℃、低于-40℃或在液氮下)，几乎不可能经自发咀嚼、以研钵磨碎、连续重击等进行粉碎。因此，优选，甚至在低或很低的温度下，例如当最初冷冻药物剂型以增加其脆性，例如至低于-25℃、低于-40℃的温度或者甚至在液氮下，本发明药物剂型的相对高的断裂强度得以保持。

本发明的药物剂型特征在于一定程度的断裂强度。这不意指药物剂型还必须呈现一定程度的硬度。硬度和断裂强度为不同的物理性质。因此，药物剂型的抗篡改性不一定依赖于药物剂型的硬度。例如，分别由于其断裂强度、冲击强度、弹性模量和抗拉强度，当例如使用锤子施加外力，但是不能粉碎即碎成大量的碎片时，药物剂型可优选变形，例如塑性变形。换句话说，本发明的药物剂型特征在于一定程度的断裂强度，但是还不一定在于一定程度的形状稳性性。

因此，在本说明书的意义上，当在特定的延伸方向暴露于力但是不断裂时变形(塑性变形或塑性流动)的药物剂型，优选视为在所述延伸方向上具有期望的断裂强度。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及包含至少一种具有滥用潜力的药用药理活性成分(药理活性化合物)的、具有延迟释放曲线的抗篡改药物剂型，尤其是具有延迟释放曲线的抗篡改口服剂型，特别是具有延迟释放曲线的抗篡改片剂。

本发明的药物剂型可通过不同的方法产生，其中特别优选的方法在以下更详细解释。几种合适的方法已经在现有技术中描述。在这方面，可参照例如WO 2005/016313、WO2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO2006/002886、WO 2006/082097和WO 2006/082099。

本发明也涉及可通过下面描述的任何一种方法得到的药物剂型。

在一个优选的实施方案中，药物剂型以包括以下步骤的方法制备：

(a) 混合药理活性成分、包含具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分的聚环氧烷组合物和任选存在的赋形剂，其中相对于在步骤(a)中制备的混合物的总重量，锌组分的含量为至少1 ppm；

(b) 在暴露于热之前、同时或之后，把在步骤(a)中得到的混合物压制成形。

通常，用于产生本发明药物剂型的方法优选包括以下步骤：

(a) 混合所有成分；

(b) 任选地把自步骤(a)得到的混合物预成型，优选通过向自步骤(a)得到的混合物施加热和/或力，所供给的热量优选不足以把聚环氧烷加热高达其软化点；

(c) 通过施加热和力使混合物硬化，可在施加力期间和/或之前供给热量，并且所供给的热量足以把聚环氧烷至少加热高达其软化点；

(d) 任选地使硬化的混合物分离(singulating)；

(e) 任选地把药物剂型成形；和

(f) 任选地提供薄膜包衣。

热可例如经接触或通过热气体比如热空气，或者借助于超声来直接供给。可施加力和/或药物剂型可例如通过直接压片或借助于合适的挤出机，特别是通过配备两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)，或通过行星齿轮式挤出机来成形。

优选，热熔体挤出在没有另外的水存在下实施。

在通过施加热和力(步骤(c))使混合物硬化期间或在随后的步骤(步骤(e))，可提供药物剂型的最终形状。在两种情况下，所有组分的混合物优选以塑化状态存在，即优选，在至少高于聚环氧烷的软化点的温度下实施成形。然而，在较低温度例如环境温度下挤出也是可能的，并且可为优选的。

例如通过包含合适形状的冲模和冲头的压片机，可实施成形。

用于制备本发明药物剂型的一种特别优选的方法包括热熔体挤出。在该方法中，通过借助于挤出机热成形，优选不存在任何可见的随之而来的挤出物变色，产生本发明的药物剂型。

该方法特征在于：

a) 混合所有组分，

b) 把得到的混合物在挤出机中加热至少高达聚环氧烷的软化点，并通过施加力经挤出机的出口孔挤出，

c) 把仍然塑性的挤出物分离并形成为药物剂型，或

d) 冷却并把任选重新加热的分离的挤出物形成为药物剂型。

混合工艺步骤a)的组分也可在挤出机中进行。

组分也可在本领域技术人员已知的混合器中混合。混合器例如可为辗轮式混合器、摇动混合器、剪切混和器或强制式混合器。

已在挤出机中加热至少高达聚环氧烷的软化点的优选熔融的混合物，通过具有至少一个孔的冲模自挤出机挤出。

本发明的挤出方法需要使用合适的挤出机，优选为螺杆挤出机。配备两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)为特别优选的。

挤出优选实施，使得束由于挤出形成的膨胀不多于30%，即当使用具有直径例如为6 mm的孔的冲模时，所挤出的束应具有不大于8 mm的直径。更优选，束的膨胀不多于25%，仍然更优选不多于20%，最优选不多于15%，并且特别是不多于10%.

优选，挤出在不存在水下实施，即不加入水。然而，可存在微量的水(例如由大气湿度引起的)。

挤出机优选包含至少两个温度区，在第一个区域把混合物进行加热至少高达聚环氧烷的软化点，其在进料区和任选混合区的下游。混合物的生产量优选为1.0 kg-30 kg/小时，更优选为1.0 kg-15 kg/小时。在一个优选的实施方案中，生产量为1 kg-3.5 kg/小时。在另一个优选的实施方案中，生产量为4-15 kg/小时。

在一个优选的实施方案中，模头压力在25-200巴，更优选25-100巴的范围内。其中模头压力可通过冲模几何形状、温度分布和挤出速度进行调整。

冲模几何形状或孔的几何形状可自由地选择。冲模或孔可相应地呈现圆形、椭圆形或卵形截面，其中圆形截面优选具有0.1 mm-15 mm的直径，和椭圆形截面优选具有21 mm的最大纵向延伸和10 mm的横向延伸。优选，冲模或孔具有圆形截面。本发明使用的挤出机的套管可被加热或冷却。安排相应的温度控制，即加热或冷却，使得要挤出的混合物呈现至少相当于聚环氧烷的软化温度的平均温度(产物温度)，并且不升至高于要处理的药理活性成分可能会损坏的温度。优选，把要挤出的混合物的温度调整至低于180℃，优选低于150℃，但是至少至聚环氧烷的软化温度。典型的挤出温度为120℃和130℃。

在一个优选的实施方案中，挤出机转矩在30-95%的范围内。其中挤出机转矩可通过冲模几何形状、温度分布和挤出速度进行调整。

在挤出熔融的混合物和任选冷却所挤出的束或所挤出的多束后，挤出物优选分离。这种分离可优选经通过旋转式或旋转刀、水射流切割器、线、刀片或借助于激光切割器切开挤出物来实施。

优选，本发明药物剂型的任选分离的挤出物的中间或最终储存或最终形状在无氧气氛下进行，这种气氛可例如通过除氧剂实现。

分离的挤出物可压制成形为片剂，以赋予药物剂型最终形状。

在挤出机中把力施加到至少塑化的混合物上，通过控制挤出机中输送装置的转速及其几何形状和通过以一种方式确定出口孔的尺寸来调整，在这种方式中，在挤出机中，优选在挤出前立即建立用于挤出塑化的混合物所需的压力。对于每一种特定的组合物，导致具有期望的机械特性的药物剂型所需的挤出参数，可通过简单的初步试验来确立。

例如，但是非限制性的，挤出可通过双螺杆挤出机ZSE 18或ZSE27型(Leistritz,Nürnberg, 德国)，螺杆直径18或27 mm进行。可使用具有偏心末端的螺杆。可使用具有7、8或9 mm直径的圆形孔的可加热冲模。挤出参数可例如调整至以下值：螺杆的转速：120 Upm；输送速率：ZSE 18为2 kg/h或ZSE27为8 kg/h；产物温度：冲模前125℃和冲模后135℃；和夹套温度：110℃。在另一个优选的实施方案中，通过具有5.5 mm或7 mm挤出冲模直径的双螺杆挤出机ZSE 27 PH 40 D型(Leistritz, Nürnberg, 德国)，在135℃的挤出冲模温度下实施挤出。

优选，通过双螺杆挤出机或行星齿轮式挤出机实施挤出，双螺杆挤出机(共转或对转)为特别优选的。

本发明的药物剂型优选通过借助于挤出机热成形来产生，而没有任何可见的随之而来的挤出物变色。

用于制备本发明药物剂型的方法优选连续不断地实施。优选，所述方法包括挤出所有组分的均匀混合物。如果因此得到的中间产物，例如通过挤出得到的束呈现均匀的性质，这是特别有利的。特别地期望均匀的密度、药理活性成分的均匀分布、均匀的机械特性、均匀的孔隙率、均匀的表面外观等。仅在这些情况下，可确保药理学性质的均匀性比如释放曲线的稳定性，并可保持低的废品量。

本发明的另一方面涉及药理活性成分用于制备如以上描述的用于治疗疼痛的药物剂型的用途。

本发明的另一方面涉及如以上描述的药物剂型用于避免或阻碍其中含有的药理活性成分的滥用的用途。

本发明的另一方面涉及如以上描述的药物剂型用于避免或阻碍其中含有的药理活性成分的无意识过量的用途。

在这方面，本发明也涉及如以上描述的药理活性成分和如以上描述的聚环氧烷组合物，用于制备用于预防和/或治疗疾病的本发明药物剂型，从而防止特别是由于通过机械作用粉碎药物剂型造成的药理活性成分的过量的用途。

此外，本发明涉及用于预防和/或治疗疾病的方法，所述方法包括给予本发明的药物剂型，而同时防止特别是由于通过机械作用粉碎药物剂型造成的药理活性成分的过量。优选，机械作用选自咀嚼、以研钵磨碎、连续重击和使用用于粉碎常规药物剂型的设备。

以下实施例进一步说明本发明但不构成限制其范围：

实施例1：

通过使用IKA Ultra-Turrax T-25分散器把聚环氧乙烷(1.0 g)分散于水(99.0g)中，制备4种含有不同类型聚环氧乙烷的样品。之后，分散体使用IKA RCT基本安全控制磁力搅拌器搅拌1小时。当使用PEO 20NF、PEO 18NF和PEO 凝结剂(Coagulant)时，重复分散后搅拌15分钟。4天后，凝胶形成完全，并且pH值使用Knick 765型实验室pH计测量。所有测量在25℃下进行。不同样品的pH值概述于下表中：

聚环氧乙烷PEO 20NF和PEO 18NF (由Sumitomo商业化)的水性分散体分别具有6.41和6.31的pH值。根据产品说明书，锌以低于1000 ppm的锌含量存在。

比较实施例Polyox^® WSR303和Polyox^®凝结剂(由Dow商业化)的pH值分别等于8.25和7.78。根据制造商，锌不用于Polyox^® WSR301制备方法的任何部分，并且尽管未具体试验，预期不会存在。Polyox^® WSR301为Polyox^® WSR303的同系物。

实施例2：

进行稳定性研究，比较使用含有锌的聚环氧乙烷(本发明实施例)或不含锌的聚环氧乙烷(比较实施例)，以商业规模(批量大小15 kg或85 kg)制备的药物剂型。所有片剂具有大于500 N的高断裂强度。

制备两种分别含有56.29%重量和35.00%重量的聚环氧乙烷(含有锌或不含锌)的不同制剂。

含有锌的聚环氧乙烷为Sumitomo的PEO 20NF (7500-10000 mPa•s)，并且以下称为“PEO, 含有Zn”。不含锌的聚环氧乙烷为Dow的Polyox^® WSR303 (7500-10000 mPa•s)，并且以下称为“PEO, 不含Zn”。

为了排除批次特异性的差异，通过以相同的量使用相同类型的化合物，仅有市售可得到的批次即批号部分不同，把每一种制剂制备至少两次。

按照制造商的分析证书，含锌聚环氧乙烷批次中的Zn含量为约0.086%。

药理活性成分、聚环氧烷和赋形剂的混合物通过双螺杆挤出机(ZSE 27 PH 40 D型, 挤出冲模的直径对于组合物I/C 1-x为5.5 mm和对于组合物I/C 2-x为7 mm, 挤出冲模的温度135℃)挤出。

所试验制剂的细节可见于下表：

把薄膜包衣的片剂包装到泡罩中，并置于稳定性条件下。储存条件25℃/60%相对湿度、30℃/75%相对湿度和40℃/75%相对湿度。

作为聚环氧乙烷降解的指示参数，确定粘度和α-生育酚消耗。当聚合物链恶化时，片剂的含水凝胶的粘度减小。聚环氧乙烷的降解为氧化过程，因此其与制剂中抗氧化剂α-生育酚的含量减小有关。

特别是，本发明的含锌剂型的有益效果在较苛刻的储存条件(40℃/75%相对湿度)下变得明显。

在于40℃/75%相对湿度下储存6个月后，片剂仍然具有大于500 N的高断裂强度。

用于侧定粘度的方法的描述：

把一或两个片剂切割成较小的块，并准确称重(对于I/C 1-x为242 +/- 3 mg，对于I/C 2-x为388 +/- 3 mg)，且溶于2 mL 2-丙醇和10 mL水中。溶解进行超过72小时，同时于175-250 rpm下，在机械搅拌器上振摇。以粘度计测量2 mL所形成的溶液。

设备：Thermo Scientific HAAKE RotoVisco1, 配备RV1平板系统和C60/1°具有0.052 mm裂缝的圆锥体。温度为25.0℃+/- 0.1℃。测量以CR模式进行，以0.0001/秒的剪切速率开始，以200.01/秒的剪切速率结束，伴随线性分布。持续时间为180秒，在测量中收集180个线性数据点。测量以40.00、80.00、120.00和160.00 1/s的剪切速率进行。结果报告为在160/s的剪切速率下以mPa•s表示的粘度。

用于α-生育酚分析的方法的描述：

α-生育酚含量经HPLC方法如下进行测定：

色谱系统

柱：Lichrospher 100-5 RP8 250*4.0 mm 5µm或等同的柱

洗脱液：10%的三氟乙酸的0.3%水溶液，90%的三氟乙酸的0.3%乙腈溶液

检测：UV-210 nm

流速：1.5 mL/分钟

注入体积：50 µL

柱温：35℃

粘度[mPa•s] @25℃/60%相对湿度：

粘度[mPa•s] @30℃/75%相对湿度：

粘度[mPa•s] @40℃/75%相对湿度：

从上表中概述的数据显而易见的是，本发明的含锌剂型与不含锌的剂型相比较，呈现改善的稳定性，特别是在40℃和75%相对湿度的加速储存条件下。

尽管所有的发明实施例显示在储存6个月(40℃/75%相对湿度)后粘度仅降低1%(I 2-1)，最多降低7% (I 1-2)，而不含锌的所有比较实施例，相对于储存开始时的相应粘度，呈现粘度降低至少23% (C 2-1和C 2-2)，最多35% (C 1-4)。

在下文，α-生育酚的含量以相对于药物剂型的α-生育酚的给定理论含量的wt.-%给出。

对于说明书的目的，“α-生育酚的给定理论含量”指根据药物剂型的组成规格，在理论上应具有的α-生育酚重量含量。

含量(wt.-%) α-生育酚@25℃/60%相对湿度：

含量(wt.-%) α-生育酚@30℃/75%相对湿度：

含量(wt.-%) α-生育酚@40℃/75%相对湿度：

在所呈现的数据中显示，对于本发明制剂，聚环氧乙烷的降解与比较制剂相比较减少。

尽管所有的发明实施例显示在储存6个月(40℃/75%相对湿度)后α-生育酚含量仅减少14% (I 1-1)，最多减少17% (I 1-2)，而不含锌的所有比较实施例，相对于储存开始时的相应α-生育酚含量，呈现α-生育酚含量减少至少20% (C 2-3和C 1-2)，最多31% (C 2-2)。

实施例3：

测定药物剂型的断裂强度与聚环氧烷(无论含锌与否)之间的相关性。

药理活性成分、聚环氧烷(不含锌)和赋形剂(羟丙甲纤维素(Hypromellose)和PEG6000)的混合物通过双螺杆挤出机(ZSE 18 PH 40 D型，挤出冲模的直径9 mm，挤出冲模的温度120-130℃)挤出。

各混合物的组成、相应的挤出条件和因此得到的剂型的断裂强度概述于下面的表中：

以上数据证明，在给定的试验条件下，仅在15%重量和以上的聚环氧乙烷含量(5×10⁶和7×10⁶)才可获得高的断裂强度。

Claims

1.一种热成形的抗篡改药物剂型，所述药物剂型包含

a) 药理活性成分；

b) 具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和

c) 锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量按重量计为至少百万分之1；

按照欧洲药典6.0, 2.09.08测量，所述药物剂型具有至少300 N的断裂强度，所述药物剂型含有包括聚环氧烷和锌组分的聚环氧烷组合物，和/或其中基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量，所述锌组分的含量在0.01-1%摩尔的范围内，其中聚环氧烷组合物可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到。

2.权利要求1的药物剂型，其中在25℃下和在1%重量的浓度下，纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体具有至多7.7的pH值。

3.权利要求1的药物剂型，其中相对于聚环氧烷组合物的总重量，所述锌组分的含量为至少10 ppm。

4.权利要求1的药物剂型，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至多10000 ppm。

5.权利要求1的药物剂型，其中所述药理活性成分为阿片样物质。

6.权利要求1的药物剂型，其中所述药理活性成分包埋于包含聚环氧烷和锌组分的控释基质中。

7.权利要求1的药物剂型，其为整体式剂型或多颗粒剂型。

8.权利要求1的药物剂型，其被熔体挤出。

9.权利要求1的药物剂型，其适合于每天一次、每天两次或每天三次给予。

10.权利要求1的药物剂型，其中相对于储存前药物剂型的含水凝胶的粘度，在40℃和75%相对湿度下储存6个月后，所述药物剂型的含水凝胶的粘度减小至多15%。

11.一种制备前述权利要求中任一项的药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤：

(a) 混合药理活性成分、权利要求1-3中任一项定义的聚环氧烷组合物和任选存在的赋形剂；和

12.权利要求11的方法，其中步骤(b)通过挤出机进行。

13.一种可通过权利要求11或12的方法得到的药物剂型。