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CN104415049A - 创伤愈合组合物及其用途 - Google Patents

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CN104415049A
CN104415049A CN201410448256.9A CN201410448256A CN104415049A CN 104415049 A CN104415049 A CN 104415049A CN 201410448256 A CN201410448256 A CN 201410448256A CN 104415049 A CN104415049 A CN 104415049A
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CN
China
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wound
hyaluronic acid
ulcer
skin
iodine
Prior art date
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Pending
Application number
CN201410448256.9A
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English (en)
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林丽卿
郑玉杲
陈毓华
江淑芳
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Taiwan Biotech Co Ltd
Original Assignee
Taiwan Biotech Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明揭示一种创伤愈合组合物及其用途。该组合物包含分子量不小于100KDa的玻尿酸或其衍生物，和基于所述组合物的总重量约0.005％(w/w)至0.1％(w/w)的含量的聚维酮-碘。该组合物具有增进创伤愈合和维持高稳定性的优异功效。本发明另揭示一种使用所述组合物以用于创伤愈合的方法。

Description

创伤愈合组合物及其用途
技术领域
本发明关于一种创伤愈合组合物以及用于创伤愈合的方法。特别是，本发明的组合物包含玻尿酸和聚维酮-碘。
背景技术
一般而言，每年都有许多人深受皮肤创伤(表面或深部组织)的痛苦。皮肤创伤具有多种不同类型，且其形成原因、严重程度、愈合时间、位置等各方面皆有所不同。举例而言，尽管某些创伤能够快速愈合，亦即为急性的，但许多创伤具有相对长期的愈合时间，亦即为慢性的，且可能持续数周、数月，甚至数年，其中在某些情况下创伤可能持续而永不愈合。因此，创伤的症状或表现并不相同，可能从如轻度擦伤至较严重创伤的程度不等，诸如开放性皮肤创伤(如开放性疮、脓包及溃疡形成及其类似创伤)，且可能使人衰弱。创伤可能由于多种不同的原因所形成，如皮肤的脱落与刮擦、灼伤、血管功能不全(例如由衰老或疾病等所导致)。不论什么原因或特定症状，皆需要适当地处理皮肤创伤以便促进有效及高效的愈合。
长期以来，碘被认可为针对广泛范围之微生物具有突出有效性之抗微生物剂，这些微生物包括革兰氏阳性细菌及革兰氏阴性细菌、分枝杆菌、真菌、原生动物及病毒。碘酊(其为元素碘(I2)及碘化钠(NaI)之水醇溶液)业已被认可为除菌防腐剂，且已用于皮肤的手术前准备逾百年。然而，当碘酊与体腔、黏膜或创伤接触时具高度刺激性、腐蚀性及毒性。碘酊亦具有其他不期望的副作用，因此不适合用于创伤处理，此等副作用包括偶发性过敏性反应的可能性、皮肤染色及不适气味。碘递体(iodophor)之出现使得在利用碘之抗微生物功效同时最小化其组织毒性与其他不期望的副作用方面取得重大的进展。碘递体为三碘化物或碘与聚合物或界面活性剂之易于解离的、疏松错合物。碘递体不仅提高碘在水性介质中之溶解度，且亦降低其化学势及蒸气压，进而减少不期望的副作用。碘递体可作为碘之储集器且藉由在施用部位缓慢释放碘而起作用。熟知并极广泛使用的碘递体为聚乙烯吡咯啶酮-碘错合物，其亦称为聚维酮-碘(PVP-Iodine)。聚维酮-碘常用于市售消毒产品中，这些产品广泛用于医院中在手术之前的皮肤准备，以及作为外科擦洗剂与医护人员洗手之洗手液。
玻糖醛酸或玻尿酸为由N-乙酰基-D-葡糖胺与D-葡糖醛酸重复单元构成的线性黏多醣，且其分子量可能在50,000与13,000,000Da之间变化(视获得来源及所使用的制备方法而定)的直链聚合物。玻尿酸最先由Meyer与Palmer在1934年发现于牛眼之玻璃体中，随后发现于其他组织中，诸如细胞外基质(extracellular matrix，ECM)及关节之滑液。玻尿酸为填充在细胞与胶原纤维之间的空隙中，且包覆于一些表皮组织上的黏弹液。玻尿酸在生物有机体中具有重要作用，首先作为许多组织(诸如皮肤、腱、肌肉及软骨)之细胞的机械支撑。玻尿酸亦在诸多生理功能中具有作用，诸如黏附、发育、细胞活动力、癌、血管生成、组织之湿润、润滑及细胞迁移。由于玻尿酸之独特物理及生物特性，已将其用于眼部及关节手术中，且正在其他医疗程序中加以评估。亦已研发出将玻尿酸产品应用整形外科、风湿病学及皮肤病学中。
US 7,732,655系关于一种创伤敷料，其包含诸如碘之治疗剂及包含实质上连续的薄膜之障壁层，所述薄膜包含诸如玻尿酸之基底材料。然而，此参考文献中的障壁层系用于将在使用中的治疗剂与创伤体液于初始分隔，而非用于使用碘以加快创伤愈合的功效。US 2005/0181025提供一种用于创伤愈合且防止黏附至创伤的组合物，其包含生理上可接受之玻尿酸之盐(具有自200,000Da至2,500,000Da的分子量)、碘及碘化钾。
因此，仍需要研发具有较高稳定性及更佳的创伤愈合功效的组合物。
发明内容
本发明提供一种创伤愈合组合物，其包含分子量不小于100KDa的玻尿酸或其衍生物，及基于所述组合物的总重量，约0.005％(w/w)至0.1％(w/w)的含量的聚维酮-碘。
本发明另提供一种创伤愈合方法，其包含将如权利要求1的组合物投与至个体之目标部位。
在本发明的一实施态样(实施例)中，玻尿酸或其衍生物具有约100KDa至约3,000KDa、约100KDa至约2,500KDa、约100KDa至约2,000KDa、约500KDa至约3,000KDa、约500KDa至约2,500KDa、约500KDa至约2,000KDa、约500KDa至约1,500KDa、约800KDa至约3,000KDa、约800KDa至约2,500KDa、约800KDa至约2,000KDa或约800KDa至约1,500KDa的分子量。
在本发明的一实施态样中，玻尿酸或其衍生物的含量在约0.8％(w/w)至约2.5％(w/w)、约0.8％(w/w)至约2.0％(w/w)、约0.8％(w/w)至约1.5％(w/w)或约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的范围内。
在本发明的一实施态样中，加入组合物中的聚维酮-碘的含量在约0.005％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.005％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.005％(w/w)至约0.2％(w/w)、约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.2％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.075％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.075％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.075％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.2％(w/w)或约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)之范围内。
在本发明之一实施态样中，藉由本发明组合物治疗的创伤包含手术创伤；咬伤；灼伤；酸及碱灼伤；冷灼伤(冻伤)、阳光灼伤、微小割伤、严重割伤、擦伤、裂伤、由射击或刀损伤所导致的创伤；由先天性病症所导致的创伤；牙科手术之后的创伤；牙周病；外伤之后的创伤；肿瘤相关创伤(可分类为与原发性肿瘤或癌转移相关的恶性皮肤溃疡)；溃疡，腿部溃疡；足部溃疡；压力疮或角膜创伤。
附图说明
图1(A)及图1(B)分别显示组合物10HA-KI3与10HA-PI及组合物100HA-KI3与100HA-PI的pH值。
图2(A)及图2(B)分别显示新制得的组合物(A)及储存后的组合物(B)的外观。
图3显示糖尿病大鼠(图3(A))的创伤愈合时间，及在第2、4及6周时的愈合情况(图3(B)；「HA(H)+KI3」、「HA(L)+KI3」、「HA(H)+PI」及「HA(L)+PI」分别以「100HA-KI3」、「10HA-KI3」、「100HA-PI」及「10HA-PI」代表)。
图4显示在第2、4及6周时用组合物治疗的大鼠的创伤愈合面积；“◆”:第2周、“■”：第4周、“▲”：第6周及“×”：第8周。
具体实施方式
本发明出人意料地发现，包含高分子量的玻尿酸及低含量的聚维酮-碘的组合物具有促进创伤愈合的优异功效。尤其，所述组合物可维持高稳定性。
本发明能够以多种形式实施。应理解以下实施态样是用来列举说明本发明，而非限制本发明的保护范畴。标题仅为了方便起见而提供，而不应理解为以任何方式限制本发明的保护范围。在任何标题下所说明的实施态样可与在任何其他标题下所说明的实施态样组合。
尽管在本案说明书所述范围内的最小值及最大值之前均加上“约”字，除非明确地另外指明，本案说明书中揭示的诸多定量数值表示近似值。基于此方式，所述数值的微小变化也可用于实现与所述数值实质上相同的结果。此外，本案说明书所揭示的范围表示连续的范围，包括在所述最小值与最大值之间的每一数值，以及可藉由这些数值所形成的任何范围。本文亦揭示藉由将所述数值除以任何其他所述数值而形成的任何及全部比率(及任何这些比率的范围)。因此，本发明所属技术领域中具有通常知识者将了解，基于本文中所述的数值无歧异得出的许多比率、范围及比率范围，及在任何情况下的这些比率、范围及比率范围所代表的本发明的各种实施态样。
术语“聚维酮”为聚乙烯吡咯啶酮(通常称为聚合1-乙烯基-2-吡咯啶酮)的同义词，因此应理解术语「聚维酮-碘」与聚乙烯吡咯啶酮-碘络合物同义，且为可替代者。
本文所用的术语“玻尿酸”指由N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)及葡糖醛酸(GlcUA)的重复双醣单元构成的未硫酸盐化葡糖胺聚糖，其中N-乙酰基葡糖胺及葡糖醛酸藉由交替的β-1,4及β-1,3糖苷键而键联在一起。玻尿酸亦称为玻糖醛酸、玻糖醛酸盐或HA。在本文中，术语玻糖醛酸及玻尿酸可互换使用。此外，本文中的术语“玻尿酸”包括碱金属盐，诸如玻尿酸的钠、钾及锂盐。
本文中术语“水性介质”意谓水、生理盐水、缓冲溶液或含有诸如乙醇的有机溶剂的水溶液。
在本文中术语“医药学上可接受”意谓所述物质对于个体不会产生不可接受的毒性，或与组合物的其他组份不产生相互作用。
术语“投与”包括使本发明的组合物表现其预期功能的投与/投予途径。
术语关于给定疾病或病症的“治疗”包括(但不限于)抑制疾病或病症(例如阻止疾病或病症的发展)；缓解疾病或病症(例如引起疾病或病症的消退)；或缓解由疾病或病症所导致或产生的病状(例如缓解、预防或治疗疾病或病症的症状)。
在本文中的术语“创伤”指由物理(例如机械)力、生物(例如热致或光化)力或化学手段所导致的结构的正常连续性的破坏。详言之，术语「创伤」包含皮肤的创伤。术语「创伤」亦包含挫伤，以及切伤、刀伤、裂伤、开放性创伤、穿透创伤、刺伤、磨损伤、擦伤、灼伤、冻伤、腐蚀伤、由撕扯、抓挠、压力及啃咬所导致的创伤及其他类型的创伤。特定言之，术语“创伤”包含溃烂(亦即溃疡)，较佳为皮肤的溃疡。
在本文中术语“创伤愈合”指诱导使在准确的时间及空间内恢复程序的再生过程，其包含创伤闭合及创伤闭合中所涉及的过程。术语“创伤愈合”包含但不限于肉芽形成、新血管生成、纤维母细胞、内皮细胞及上皮细胞迁移、细胞外基质沈积、上皮再形成及重塑的过程。
在一方面，本发明提供包含具有不小於100KDa的分子量的玻尿酸，及基于该组合物的总重量约0.005％(w/w)至0.1％(w/w)的含量的聚维酮-碘。
玻尿酸或其衍生物
具有不小于100KDa的分子量的玻尿酸或其衍生物可用于本发明的水凝胶组合物中。在本发明之一实施态样中，玻尿酸或其衍生物具有约100KDa至约3,000KDa、约100KDa至约2,500KDa、约100KDa至约2,000KDa、约500KDa至约3,000KDa、约500KDa至约2,500KDa、约500KDa至约2,000KDa、约500KDa至约1,500KDa、约800KDa至约3,000KDa、约800KDa至约2,500KDa、约800KDa至约2,000KDa或约800KDa至约1,500KDa之分子量。在本发明之较佳实施态样中，玻尿酸或其衍生物具有约800KDa至约3,000KDa、约800KDa至约2,500KDa、约800KDa至约2,000KDa或约800KDa至约1,500KDa的分子量。在本发明的更佳实施态样中，玻尿酸具有约1,000KDa至约1,500KDa、约1,000KDa至约2,000KDa或约1,000KDa至约3,000KDa的分子量。在本发明的特佳实施态样中，玻尿酸具有约1,000KDa、约1,500KDa、约2,000KDa、约2,500KDa或约3,000KDa的分子量。玻尿酸的平均分子量可使用习知的标准方法测得，如揭示于Ueno等人，1988，Chem.Pharm.Bull.36,4971-4975；Wyatt，1993，Anal.Chim.Acta 272:1-40及Wyatt Technologies，1999，"Light Scattering University DAWN Course Manual"与"DAWN EOS Manual"Wyatt Technology Corporation，Santa Barbara，Calif中。
“玻糖醛酸”或“玻尿酸”为由D-葡糖醛酸与N-乙酰基-D-葡糖胺酸的残基所构成的具有不同分子量的酸性多醣。任何来源的玻尿酸或其衍生物皆可用于本发明。公鸡鸡冠为玻糖醛酸的重要的商业来源。微生物为替代来源。美国专利第4,801,539号及欧洲专利第0694616号揭示一种涉及兽疫链球菌(Streptococcus zooepidemicus)菌株的制备玻尿酸的酦酵方法。WO03/054163(Novozymes)揭示，可重组产生玻尿酸或其盐，例如在革兰氏阳性芽孢杆菌宿主中。
玻尿酸衍生物包括(但不限于)：(1)玻尿酸的酯类，其中部分或全部的羧基官能基经脂族、芳族、芳基脂族、环脂族、杂环系之醇类来酯化(EP 0 216 453 B1)；(2)玻尿酸的自交联酯类，其中部分或全部的羧基系经同一多醣链或其他链之醇官能基来酯化(EP 0 341 745 B1)；(3)玻尿酸的交联化合物，其中部分或全部的羧基经脂族、芳族、芳基脂族、环脂族、杂环系的多元醇类来酯化，藉由间隔链产生交联(EP 0 265 116 B1)；(4)具有玻尿酸或玻尿酸的部分或全部酯的丁二酸半酯，或丁二酸半酯与玻尿酸或与玻尿酸的部分或全部酯的重金属盐(WO96/35720)；(5)O-硫酸盐化衍生物(WO 95/25751)或O/N-硫酸盐化衍生物(WO 98/45335)；及(6)玻尿酸的酰胺化衍生物或上文所列化合物的酰胺化衍生物。
玻尿酸衍生物可为具有脂族、芳族、芳基脂族、环脂族或杂环酯类之醇类的全部或部分酯类。作为玻尿酸的羧基的酯化组份的脂族系的醇类为例如具有最多34个碳原子者，其可为饱和的或不饱和，且亦可经其他游离官能性或经官能性修饰的基团(诸如胺基、羟基、醛基、酮基、巯基或羧基)取代，或经由此等基团衍生的基团(诸如烃基或二-烃基胺基基团)取代。术语“烃基”不仅表示单价烃基，且亦表示二价或三价基团，醚或酯基团，缩醛或缩酮基团，硫醚或硫酯基团，以及酯化羧基或碳酰胺基团，与经一或多个烃基、经腈基或经卤素取代的碳酰胺。
在本发明的一实施态样中，玻尿酸或其衍生物的含量在约0.8％(w/w)至约2.5％(w/w)、约0.8％(w/w)至约2.0％(w/w)、约0.8％(w/w)至约1.5％(w/w)或约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)范围内。较佳地，所述含量系在约1.0％(w/w)至约2.0％(w/w)、约1.0％(w/w)至约1.8％(w/w)或约1.0％(w/w)至约1.7％(w/w)、约1.0％(w/w)至约1.6％(w/w)、约1.0％(w/w)至约1.5％(w/w)、约1.0％(w/w)至约1.4％(w/w)、约1.0％(w/w)至约1.3％(w/w)或约1.0％(w/w)至约1.2％(w/w)范围内。更佳地，所述含量系为约1.0％(w/w)、约1.1％(w/w)、约1.2％(w/w)、约1.3％(w/w)、约1.4％(w/w)或约1.5％(w/w)。
玻尿酸的含量可根据修改的咔唑方法(Bitter and Muir,1962,Anal Biochem.4:330-334)所测得。
聚维酮--碘
用于本发明组合物中的聚维酮-碘可为各种市售产品，例如PVP-Iodine 30/06(其系由BASF制造)、PVP-Iodine 10(其由GAF制造)等。
加入本发明组合物中的聚维酮-碘的含量，以组合物的总重量计，约0.005％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.005％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.005％(w/w)至约0.2％(w/w)、约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.2％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.075％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.075％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.075％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.2％(w/w)或约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)范围内，较佳约0.01％(w/w)至约0.25％(w/w)、更佳约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)、最佳约0.01％(w/w)。本发明者出人意料地发现，包含具有如本文中所界定的分子量的玻尿酸与上述含量的聚维酮-碘的组合，可维持有利的稳定性及创伤愈合功效。若聚维酮-碘的含量按重量计小于0.005重量％，则杀微生物效果将不足够且无法维持聚维酮-碘的稳定性。若聚维酮-碘的含量按重量计大于0.5重量％，则会产生过于强烈且无法接受的恶臭味，且另外，当将此组合物施加至欲加以保护免受微生物侵害的物质上时，所述物质将无法容易上色或所述物质本身的颜色外观通常会不当地加深，以致所述物质的商业价值降低。
本发明的水凝胶组合物及其应用
本发明的组合物经设计以提供高分子量玻尿酸及低含量聚维酮-碘的组合，所述组合在促进创伤愈合方面具有优异功效。本发明的组合物亦维持高稳定性。高分子量玻尿酸及低含量聚维酮-碘之较佳实施态样系为如上文所述。
术语“创伤”及“组织损伤”可互换使用。创伤或组织损伤可包括(但不限于)以下各者：手术创伤；咬伤；灼伤；酸及碱灼伤；冷灼伤(冻伤)、阳光灼伤、微小割伤、严重割伤、擦伤、裂伤、由射击或刀损伤所导致的创伤；由先天性病症所导致的创伤；牙科手术之后的创伤；牙周病；外伤之后的创伤；肿瘤相关创伤(可分类为与原发性肿瘤或癌转移相关的恶性皮肤溃疡)；溃疡，腿部溃疡；足部溃疡；压力疮及角膜创伤。举例而言，本发明之组合物可用以治疗导致表皮损坏的损伤(诸如切口)，皮肤被切割工具弄破的创伤，及裂伤，皮肤被不锋利的或钝的工具弄破的创伤，及由摩擦所导致的皮肤创伤。本发明之组合物亦可用于治疗皮肤病症(诸如灼伤、念珠菌病及尿布疹)、皮肤移植之供体及受体部位创伤、溃疡(诸如皮肤性、褥疮性、静脉郁滞性、镰状细胞性及糖尿病性)、牛皮癣、皮肤皮疹、及晒伤光反应性过程以及二度与三度灼伤。本发明之组合物亦可用于保护或加速口腔组织之愈合，诸如口疮、灼伤、手术部位及溃疡形成。本发明之组合物亦可用于治疗诸如由角膜溃疡、放射状角膜切开术、角膜移植、表层角膜镜片术而产生的创伤及其他手术诱发的眼部创伤。在本发明的一较佳实施态样中，组合物适用于治疗诸如挫伤、切口及裂伤的创伤。
据此，本发明提供一种创伤愈合方法，其包含对个体的目标部位投与本发明的组合物。
可藉由外部投与本发明的组合物来达成创伤愈合。较佳地，本发明的组合物可进一步包括医药学上可接受之载剂。举例而言，本发明的组合物可与可接受载剂一起以凝胶、乳液、乳霜、化妆水、乳剂等形式经外部投与。举例而言，可接受载剂可用作组合物的组分的溶剂、载剂、稀释剂或分散剂，以将成份以合适的稀释度均匀施用至目标物。可接受载剂亦有助于将组合物渗透至皮肤中。较佳地，适用于本发明中的可接受载剂包含水及乙醇。
本发明之组合物可另外包含其他习知常用于医药组合物中的佐剂组份。举例而言，组合物可包含额外可兼容的医药活性物质，诸如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或消炎剂，或可含有用于以物理方式调配本发明组合物的各种剂型的其他物质，诸如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂及稳定剂。然而，此等物质在添加时不应不当地影响本发明组合物的组份的生物活性。调配物可经灭菌(若需要)，且可与助剂混合，这些助剂例如为不与调配物之核酸发生有害交互作用之润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压之盐、缓冲剂、着色剂、调味剂及/或芳香物质及其类似物。
本发明组合物施用至目标物的剂量取决于所受之特定创伤或组织损伤、个体年龄及整体病状、投与途径等，且可根据已知技术而调整至优化。
除创伤愈合的功效之外，本发明组合物还可维持高稳定性。创伤愈合是一种复杂的生理过程，且在慢性创伤中会逐渐减弱。影响创伤愈合的其一因素为pH环境。随着愈合进行，急性及慢性创伤均变为中性状态，且随后变为酸性状态。一般而言，酸性环境不利于细菌生长且可抑制基质-金属蛋白酶的活性，因此其有利于创伤愈合。相反，碱性环境有利于细菌生长且可致使基质-金属蛋白酶变得超活性，因此使得创伤愈合困难。本发明的组合物具有低pH变化且可维持高稳定性。
实施例
实例1本发明组合物的制备
藉由分别将1.5g具有100KDa、1,000KDa及2,000KDa的玻尿酸溶解在80g去离子水(DI水)中来制备玻尿酸(HA)储备溶液，随后过滤以进行灭菌。藉由将0.05g聚维酮-碘加入DI水中至100g的总重量来制备聚维酮-碘(PI)储备溶液，随后过滤以进行灭菌。藉由将0.75g KI3及0.5g碘添加在DI水中至100g的总重量来制备KI3储备溶液，随后过滤以进行灭菌(阳性对照组)。藉由稀释上述储备溶液随后混合所得溶液来制备以下样品。
实例2本发明组合物的pH稳定性
藉由pH计(EUTECH PH510)在不同时间点(第0天至第27天)侦测以下组合物10HA-KI3、100HA-KI3、10HA-PI及100HA-PI的pH值，且组合物10HA-KI3与10HA-PI的结果显示于图1(A)中及100HA-KI3与100HA-PI的结果显示于图1(B)中。上述组合物在第0天及第27天时的pH值显示于表1中。
表1
如表中所示，包含低分子量HA(100KDa)及KI3的组合物(10HA-KI3)的pH变化为约17.8％，包含高分子量HA(1,000KDa)及KI3的组合物(100HA-KI3)的pH变化为约7.4％，且包含低分子量HA(100KDa)及聚维酮碘的组合物(10HA-PI)的pH变化为约6.6％，而包含高分子量HA(1,000KDa)及聚维酮碘的组合物(100HA-PI)不存在pH变化。因此，包含HA及PI的组合物与包含HA及KI3错合物的组合物相比具有显着更高的稳定性，其中100HA-PI的稳定性稍微高于10HA-PI的稳定性。根据实例1中所提及的制程来制备包含分子量为2,000KDa的HA及KI3的组合物(200HA-KI3)与包含分子量为2,000KDa的HA及聚维酮-碘的组合物(200HA-PI)。在30天之后，200HA-KI的pH变化为约3％，而200HA-PI的pH变化为约0.8％。综上，包含PI及较高分子量HA的组合物与包含KI3错合物及较高分子量HA的组合物相比亦为更加稳定的。
实例3本发明组合物的外观
实例2中新制的样品外观呈现淡红棕色。在将表1中的样品远离光照及在室温下储存5个月之后，含有HA及KI3之组合物呈现黄棕色，而含有HA及聚维酮-碘的组合物仍呈现淡红棕色，但具有高分子量HA的样品颜色变深(参见图2(A)及图2(B))。外观分析亦显示包含高分子量HA及PI的组合物与包含HA及KI3错合物的组合物相比具有显着高的稳定性。
进一步将US 2005/0181025A1之实例中的调配物作为比较实验。调配物为如下：
在将其远离光照及在室温下储存5个月之后，外观呈现黄棕色。
实例4动物模型中的创伤愈合分析
将44只患有糖尿病的威斯特(Wister)雄性大鼠用于实验，且用标准平衡颗粒饲料及任意水喂食。标记大鼠以允许个别识别，且在实验之前将其保持在其笼中14天以使得适应实验室条件。
藉由腹膜内注射6％水合三氯乙醛(5mL/kg,Schnelldorf,Germany)来麻醉大鼠。使用无菌抛弃式活组织检查打孔器于大鼠的背部上产生6×5cm2的全厚创伤。将大鼠区分为七组，且用磷酸盐缓冲液敷料治疗创伤作为控制组，以HA敷料、HA-KI3敷料及HA-聚维酮-碘(0.01％)敷料治疗的如表2中所示。
表2
糖尿病大鼠之创伤愈合所需的时间显示于表3中。
表3
情况 控制组 100HA-KI3 10HA-KI3 100HA-PI 10HA-PI
平均 9.8 8.3 9.0 6.3 8.3
SD 0.8 1.8 1.4 1.0 1.0
数量 6 5 5 6 6
图3(A)及图3(B)分别显示糖尿病大鼠之创伤愈合时间及在第2、4及6周时的愈合情况照片。在此分析中，糖尿病大鼠之控制组中创伤愈合所需时间为约平均9.8+/-0.8周，而10HA-PI及100HA-PI分别将创伤愈合所需时间缩短至8.3+/-1周及6.3+/-1周。另外，在HA-PI组中的创伤愈合所需时间亦短于在HA-KI3组中者。以表2中之样品治疗的大鼠在第2、4及6周时的创伤愈合面积显示于表4及图4中。
表4
如所述表及图所示，在手术4周之后，100HA-PI之创伤愈合面积为93.1％，而PBS之创伤愈合面积仅仅为80.1％。在6周之后，100HA-PI之创伤愈合面积为最大，且在8周之后达到约100％。
虽然已参考说明性实施例描述了本发明，但应理解，本领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。

Claims (18)

1.一种创伤愈合组合物，其包含分子量不小于100KDa的玻尿酸或其衍生物，和基于所述组合物的总重量约0.005％(w/w)至0.1％(w/w)的含量的聚维酮-碘。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述玻尿酸或其衍生物具有约100KDa至约3,000KDa的分子量。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述玻尿酸或其衍生物具有约1,000KDa至约3,000KDa的分子量。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述玻尿酸或其衍生物具有约1,000KDa或约2,000KDa的分子量。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述玻尿酸或其衍生物的含量在约0.8％(w/w)至约2.5％(w/w)范围内。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述玻尿酸或其衍生物的含量在约1.0％(w/w)至约2.0％(w/w)范围内。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述玻尿酸或其衍生物的含量为约1.5％(w/w)。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚维酮-碘的含量为约0.01％(w/w)至约0.25％(w/w)。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚维酮-碘的含量为约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚维酮-碘的含量为约0.01％(w/w)。
11.根据权利要求1所述的组合物，其呈凝胶、乳液、乳霜、化妆水或乳剂形式。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述创伤选自由手术创伤；咬伤；灼伤；酸及碱灼伤；冷灼伤(冻伤)、阳光灼伤、微小割伤、严重割伤、擦伤、裂伤、由射击或刀损伤所导致的创伤；由先天性病症所导致的创伤；牙科手术之后的创伤；牙周病；外伤之后的创伤；肿瘤相关创伤(可分类为与原发性肿瘤或癌转移相关的恶性皮肤溃疡)；溃疡，腿部溃疡；足部溃疡；压力疮及角膜创伤所组成的群组。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述创伤选自由皮肤病症(灼伤、念珠菌病或尿布疹)所导致者、皮肤移植的供体及受体部位创伤、溃疡(皮肤、褥疮、静脉郁滞、镰状细胞或糖尿病)、牛皮癣、皮肤皮疹、晒伤光反应性过程以及第二与第三程度灼伤所组成的群组。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述创伤选自由角膜溃疡、放射角膜切除术、角膜移植、表层角膜镜片术及其他手术诱发的眼部中的创伤所组成的群组。
15.一种如权利要求1所述的组合物的用途，其用于制备供创伤愈合的药物。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述创伤选自由手术创伤；咬伤；灼伤；酸及碱灼伤；冷灼伤(冻伤)、阳光灼伤、微小割伤、严重割伤、擦伤、裂伤、由射击或刀损伤所导致的创伤；由先天性病症所导致的创伤；牙科手术之后的创伤；牙周病；外伤之后的创伤；肿瘤相关创伤(可分类为与原发性肿瘤或癌转移相关的恶性皮肤溃疡)；溃疡，腿部溃疡；足部溃疡；压力疮及角膜创伤所组成的群组。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述创伤选自由皮肤病症(灼伤、念珠菌病或尿布疹)所导致者、皮肤移植的供体及受体部位创伤、溃疡(皮肤、褥疮、静脉郁滞、镰状细胞或糖尿病)、牛皮癣、皮肤皮疹、晒伤光反应性过程以及第二与第三程度灼伤所组成的群组。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述创伤选自由角膜溃疡、放射角膜切除术、角膜移植、表层角膜镜片术及其他手术诱发的眼部中的创伤所组成的群组。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114272261A (zh) * 2021-12-29 2022-04-05 艾威药业(珠海)有限公司 一种含有聚维酮碘用于治疗银屑病的外用皮肤制剂
CN115112643B (zh) * 2022-06-28 2025-04-08 华熙生物科技股份有限公司 一种零价碘在透明质酸检测上的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10338638A (ja) * 1997-06-05 1998-12-22 Toa Yakuhin Kk 損傷皮膚修復用製剤
CN1660442A (zh) * 2004-12-29 2005-08-31 中国海洋大学 含海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统及其制备方法
CN1961037A (zh) * 2004-05-27 2007-05-09 诺维信生物聚合物公司 干燥和团聚的透明质酸产品
JP2008266276A (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Chuichi Kubo 損傷皮膚修復用組成物
CN101641121A (zh) * 2006-12-19 2010-02-03 弗罗桑公司 包含乳酸菌的伤口或组织敷料
CN103249419A (zh) * 2010-11-19 2013-08-14 菲迪亚医药公司 具有抗菌和创伤愈合活性的组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820194B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Alcon, Inc. Combinations of viscoelastics for use during surgery
US20060280809A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Leshchiner Adele K Anti-infective iodine based compositions for otic and nasal use
TWI620569B (zh) * 2009-12-15 2018-04-11 遠景生物製藥股份有限公司 無刺激性眼用聚乙烯吡咯啶酮-碘組成物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10338638A (ja) * 1997-06-05 1998-12-22 Toa Yakuhin Kk 損傷皮膚修復用製剤
CN1961037A (zh) * 2004-05-27 2007-05-09 诺维信生物聚合物公司 干燥和团聚的透明质酸产品
CN1660442A (zh) * 2004-12-29 2005-08-31 中国海洋大学 含海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统及其制备方法
CN101641121A (zh) * 2006-12-19 2010-02-03 弗罗桑公司 包含乳酸菌的伤口或组织敷料
JP2008266276A (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Chuichi Kubo 損傷皮膚修復用組成物
CN103249419A (zh) * 2010-11-19 2013-08-14 菲迪亚医药公司 具有抗菌和创伤愈合活性的组合物

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