CN104411297B - 尼古丁制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了通过以下步骤制造含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法：制备pH9.5‑13的水溶液，所述溶液包含：(i)尼古丁盐，(ii) 碱性pH调节剂，和(iii)包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂具有平均含量为50‑85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15‑50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol‑90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃的温度下其10%的水溶液具有100‑1000 mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速率测得；将该溶液分布于固体表面；和让该溶液在所述表面上干燥。本公开还提供了含尼古丁的粘膜粘附薄膜。
Description
发明领域
本发明涉及用于向人类受治疗者施予尼古丁的尼古丁薄膜制剂及制备这种制剂的方法。
发明背景
众所周知的帮助戒烟的治疗法是给吸烟者提供来自不同于香烟的其它来源的尼古丁。例如，有许多可市购的通过经由粘膜或经由皮肤吸收将尼古丁递送至体循环中的尼古丁替代产品。这些包括例如含尼古丁的口香糖和锭剂及透皮贴剂。
尼古丁锭剂和尼古丁口香糖两者都含有酒石酸氢尼古丁或树脂酸尼古丁。在咀嚼该口香糖或吮吸该锭剂时，尼古丁盐从口香糖或锭剂中释放出来，通过口腔的内衬吸收。然而，一部分尼古丁也会连同唾液一起被咽下，这将减少不经过胃系统直接进入体循环的量。锭剂或口香糖的另一个缺点是为释放全部的剂量必须进行一段时间的必需的咀嚼或吮吸，这在某些情形下可能是尴尬的或在社交上不可接受的。这些给药形式存在其它明显的缺点，例如并不总被感知为令人愉快的味道、由咀嚼过的口香糖产生的垃圾和甚至口香糖的树脂可在口腔或喉咙中引起癌症的所提议的可能性。
通过上述尼古丁递送策略，吸收发生得相当缓慢，为病患提供低的稳态尼古丁血液水平，而没有吸烟时所获得的因立即的动脉递送尼古丁至大脑所致产生的早期尼古丁浓度尖峰。事实上，这些治疗的目的是在仍缓解尼古丁戒除的影响的同时，消除与吸烟相关的即时的愉悦作用，直到对于病患来说生理上和心理上完全戒除尼古丁成为可能。但是，正如在例如Bannon等人的美国专利号5,298,257中所论述，这完全缺乏病患所体验过的“快感效果”，也许在某种程度上解释了这些传统疗法相当低的成功率。
尼古丁或3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]吡啶是吸湿的与水可混溶的包含两个碱性含氮环(吡咯烷环和吡啶环)的油状液体生物碱。
3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]吡啶
吡咯烷氮比吡啶氮碱性强，因此尼古丁可以是二质子化的、单质子化的或游离碱(即未质子化的)。
众所周知正是存在于香烟烟雾中的尼古丁游离碱是产生更迅速的快感效果的原因。但是，游离碱形式的尼古丁甚至在低至室温的温度下蒸发。此外，作为游离碱，它也容易被氧气和光降解。
尼古丁游离碱还对其环境是非常侵蚀性的并通过大多数已知材料迁移。此外，尼古丁游离碱非常吸湿，对湿气非常敏感。最后，尼古丁游离碱在暴露于氧气或空气时变为褐色。尼古丁游离碱分子所固有的这些稳定性和迁移问题在美国专利号6,790,496中进行了论述，该专利基于用特殊包装材料包装含有尼古丁的产品提出该问题的解决方案。
据发明人所知，目前唯一可市购的提供类似于吸烟时获得的快感效果的不含烟草的产品是在NICORETTE® QuickMist商标下销售的类型的气雾剂装置。然而，使用尼古丁喷雾不是没有缺点。例如，尼古丁喷雾用户已报道以下不适：例如嘴唇麻木、打嗝和该气雾剂产品的令人厌恶的味道。其它缺点为例如当使用喷雾时损失于周围空气的固有风险，及喷雾罐中包装材料的环境有害需求。
从前文看来似乎仍然具有对同时能够或多或少赶上香烟的方式释放尼古丁游离碱且仍稳定地防止尼古丁蒸发或降解的戒烟产品的需求。
发明概述
本发明的目标是提供基本上解决现有技术尼古丁递送产品的上述问题的用于尼古丁递送的产品。
本发明的一个重要目标是提供能在保藏期间保持其尼古丁含量，还能在对给予人类受治疗者时递送尼古丁游离碱的尼古丁制剂。
因此，依据第一方面提供了含尼古丁的粘膜粘附薄膜，其可通过以下获得：
-制备pH 9.5-13的水溶液，所述溶液包含：
(i) 尼古丁盐，
(ii) 碱性pH调节剂，及
(iii) 包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂含有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000 g/mol-90,000 g/mol的平均分子量并使得在20℃温度下其10%水溶液具有100-1000 mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏(Brookfield)粘度计以20 rpm的剪切速率测得；
-将该溶液分布于固体表面；和
-让该溶液在所述表面上干燥。
依据另一方面，提供了制造含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法，其包括：
-制备pH 9.5-13的水溶液，所述溶液包含：
(i) 尼古丁盐，
(ii) 碱性pH调节剂，及
(iii)包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂含有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol-90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃温度下其10%水溶液具有100-1000mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速率测得；
-将该溶液分布于固体表面；和
-让该溶液在所述表面上干燥。
本发明的薄膜可用于尼古丁的口腔跨粘膜递送。
本发明的方法和制剂的某些优点为：
-pH缓冲系统可以从本发明的制剂中省去；
-通过口腔粘膜获得尼古丁游离碱的高全身吸收；
-干燥制剂仅含有非常少量的可用于被空气和光所诱导的反应的尼古丁游离碱，这随着时间推移维持产品稳定；
和
-尼古丁呈水溶性盐的形式并入制剂中，因而易于均匀分布于整个溶液中，从而在制剂中提供均匀分布的尼古丁。
本发明的尼古丁薄膜合适地为独立的单层薄膜。
附图简述
图1为展示在施予依据本发明的含有2mg尼古丁(呈尼古丁盐的形式)的薄膜剂量单位后，两小时的时间内从5名健康的受治疗者处采集到的血液样本中以ng/ml计的尼古丁浓度(平均值+/-SEM)的图表。
发明详述
本发明的尼古丁薄膜可通过以下获得：
-制备pH 9.5-13的水溶液，所述溶液包含：
(i) 尼古丁盐，
(ii) 碱性pH调节剂，及
(iii)包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂含有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol-90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃温度下其10%水溶液具有100-1000 mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速率测得；
-将该溶液分布于固体表面；和
-让该溶液在所述表面上干燥。
该尼古丁盐可以是任何药学上可接受的尼古丁盐。尼古丁能与很多金属和酸形成盐。可用于制备尼古丁的药学上可接受的酸式盐的酸是那些形成非毒性酸式盐(即包含药学上可接受的阴离子的盐)的酸，所述盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸氢盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑酸盐和双羟萘酸盐。特别优选的是酒石酸盐和酒石酸氢盐。
优选地，所述碱性pH调节剂为强碱，例如LiOH、NaOH或KOH。在一个实施方案中，所述碱性pH调节剂为NaOH。
本发明的尼古丁制剂另外可包含任何合适的赋形剂，例如一种或多种填充剂或塑化剂。填充剂的实例是例如微晶纤维素。所述塑化剂当存在时可选自例如聚乙二醇、甘油和山梨糖醇。
任选地，本发明的尼古丁制剂还可包括任何生理学(例如，在所添加的水平下无毒的)和/或药理学可接受的添加剂，例如一种或多种调味剂(味道掩盖剂)和/或着色剂。调味剂的实例是山梨糖醇、薄荷、桔子香精、柠檬香精、樱桃香精和蔓越橘提取物。着色剂的实例是二氧化钛和绿色或红色食用色素。
本发明的成膜剂为一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物，该成膜剂含有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol－90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃温度下其10%水溶液具有100-1000 mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速率测得。这样的成膜剂在专利申请PCT/SE2006/050626(WO 2007/073346)中进行了描述，该专利申请的公开通过引用并入本文。
因此，本发明的尼古丁制剂是水溶性薄膜(例如粘膜粘附薄膜)，该薄膜在施用到口腔粘膜上时粘附于其上并且溶解，允许该薄膜中含有的活性成分渗透粘膜并进入血流中。这样的粘膜粘附薄膜在PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346)中进行了概述。
在尼古丁薄膜制剂的一些实施方案中，将山梨糖醇和/或甘油用作塑化剂。合适量的塑化剂为例如每100g成膜剂(例如，藻酸盐) 10－85g，或30－70g，例如50－60g的塑化剂。
在该尼古丁薄膜制剂的一些实施方案中，填充剂以总药物组合物重量的0－20％，例如5－10％的量存在。
依据本发明的尼古丁制剂是干燥的制剂，通过包括干燥步骤的方法制备。“干燥”意指该制剂可至多具有与周围环境平衡相应的湿度，周围环境具有的相对湿度在25℃下为10－40％，例如20－30％。
在本发明的一个实施方案中，含尼古丁的碱性成膜溶液(“浇铸溶液”)通过以下获得：
-制备尼古丁盐和碱性pH调节剂的水溶液，所述碱性pH调节剂在水溶液中提供碱性pH；和
-将所述水溶液与包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂混合，该成膜剂含有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)/平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol－90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃温度下其10%水溶液具有100-1000mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20rpm的剪切速率测得；以便获得含有成膜剂和尼古丁盐的水溶液，所述溶液具有pH 9.5-13。
在这个实施方案中，可将该碱性pH调节剂按提供以下pH的量加入到该尼古丁盐的水溶液中：至少10、或至少11、至少11.5、至少12、至少12.4、或至少12.5，例如pH的范围为10-13或11-13，例如11.5-13，例如12-13或12.4-12.8，例如12.5-12.7。
具体而言，将该碱性pH调节剂按一定量添加到尼古丁盐的水溶液中，所述量使得含尼古丁碱性溶液(还任选包含其它成分，例如调味剂、塑化剂、填充剂等)与藻酸盐混合后，得到具有pH至少9.5、至少9.7、至少10、至少10.5、至少10.7、至少11或至少11.5的浇铸溶液。例如，pHii可为9.5-12.5或9.7-12.2或10-11.7，例如10.5-11.5，例如10.7-11.5或11-11.5，例如11.2-11.5。
例如，在一个实施方案中，将尼古丁盐(例如酒石酸氢尼古丁)与水和例如作为碱化剂的合适的金属离子氢氧化物盐(例如NaOH)混合，以便提供具有如上文所标示的pH(在例如10-13或11-13，例如11.5-13，例如12-13或12.4-12.8，例如12.5-12.7的范围内)的尼古丁水溶液。依据本公开并且还参考本文实施例，本领域的普通技术人员将完全能找到所需的特定pi，以获得浇铸溶液的至少9.5的选定pH。
任选成分例如调味剂、塑化剂、填充剂可以随时添加(例如在添加碱化试剂后添加)，但优选地应该在与藻酸盐混合前添加。接下来，将该成膜藻酸盐与尼古丁水溶液混合，随后可将该混合物倒入合适的压件或倒在固体浇铸表面上并让其干燥。
在一个实施方案中，用于制备本发明的含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法包括：
(i)制备尼古丁盐和碱性pH调节剂的水溶液，所述溶液具有pHi，其比pHii高：
(ii)向(i)中获得的溶液中添加包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂含有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol-90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃温度下其10%水溶液具有100-1000 mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速率测得；以便获得含有成膜剂和尼古丁盐的水溶液，所述溶液具有pHii9.5-13，
(iii) 将该溶液分布于固体表面；和
(iv) 让该溶液在所述表面上干燥。
在另一个实施方案中，用于制备本发明的含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法包括：
(i) 分别制备：
(a) 包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂的水溶液，该成膜剂含有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol-90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃温度下其10%水溶液具有100-1000mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速率测量得到；和
(b) 尼古丁盐的水溶液；
籍此(a)和(b)两种溶液中的至少有一种含有碱性pH调节剂。.
(ii) 将两种溶液混合以便获得具有pH 9.5-13的含尼古丁的成薄溶液；
(iii) 将该溶液分布于固体表面；和
(iv) 让该溶液在所述表面上干燥。
在一个实施方案中，溶液(a)含有碱性pH调节剂。
在一个实施方案中，溶液(b)含有碱性pH调节剂。
优选地直到所述制剂达到等同于与周围环境平衡时将具有的干燥水平才完成干燥，周围环境在25℃下具有相对湿度10-40%，例如在25℃下20-30％，例如约8％重量的水含量。
为制备干薄膜，可遵循如WO 2007/073346中概述的制备干薄膜的方法。
例如，将浇铸溶液分布于固体平面上作为具有例如0.1-4 mm，例如0.2-2 mm，例如0.5-1.5mm的厚度的湿薄膜。随后让湿薄膜在表面干燥，例如在室温下或在通风烘箱中或在45-60℃的温度下例如在52-54℃的温度下的干燥箱中，持续例如20-40分钟或20-30分钟的时期。
在薄膜至少部分干燥后，可将如此得到的干薄膜或半干薄膜通过例如切割或冲压分成合适大小的剂量单位。
该薄膜可使用适于人类摄取的油墨在一面或两面上印刷文字、图形或其他标记，例如商标或剂量标示。例如，可对2mg剂量单位印上“2mg”。
可将干燥的剂量单位包装入合适的容器中，例如适用于包装人类摄取产品的防水且气密的材料制成的可重复密封的容器，例如金属化的聚乙烯薄膜(Alu/PET)。
如下文所述稳定性测试中所阐述，通过本发明的方法得到具有长货架寿命的尼古丁薄膜制剂。值得注意的是，在不采取任何防范措施以保护薄膜不受光或周围空气的侵害的情况下，该薄膜的尼古丁含量在差不多4个月的时期内基本上保持不变。
当给予人类受治疗者的口腔时，该制剂将在唾液的作用下溶解，释放碱化pH调节剂和尼古丁游离碱。当尼古丁游离碱渗透口腔内衬并进入血流中之时，可获得所需快感效果。
本发明的尼古丁制剂的有利特征在于该制剂呈粘膜粘附薄膜形式。当施用于口腔粘膜时，干薄膜将粘附于其上并在给定时期内溶解，例如1-10分钟，例如1-5分钟或1-3分钟。当薄膜溶解时，释放尼古丁盐和碱化剂。所述碱化剂将在与溶解粘膜粘附薄膜接触的口腔粘膜处于由唾液形成的液相中提供局部的高pH。在这种高pH液体溶液中，尼古丁将再次以游离碱存在，从而将透过粘膜，进入身体的血流中。因而实现尼古丁游离碱的全身性胃肠外递送。
依据本发明的干薄膜制剂优选具有0.01-2mm或0.02-1mm，例如0.05-0.5mm或0.06-0.4 mm或0.06-0.1mm，例如约0.07mm的厚度。
在一个实施方案中，本发明的含尼古丁的薄膜按剂量单位提供。在注意到薄膜中尼古丁盐的浓度和待施予的合适的尼古丁剂量的情况下，这样的剂量单位可以具有任何合适的表面积。举例来说，可选择具有1cm2-10cm2，例如2-8cm2或4-7cm2，例如约6cm2的表面积的剂量单位。在已经注意到例如薄膜中尼古丁盐的载量和需要的剂量等参数的情况下，修改薄膜剂量单位的尺寸和形状在技术人员的知识范围之内。此外，应该了解该薄膜剂量单位可具有任何适当的形状，例如，可以是长方形、圆形、长椭圆形、椭圆形等。
合适的剂量单位例如可含有0.5mg-4mg呈尼古丁盐形式的尼古丁，例如1-2mg尼古丁，或任何其它合适的量。例如，剂量单位可为具有表面积3cm2，厚度约0.2mm，且含有约2mg尼古丁的干薄膜单位。在一个实施方案中，剂量单位为具有表面积6cm2，厚度约0.07mm，含有约2mg尼古丁的干薄膜单位。在另一个实施方案中，剂量单位为具有表面积6cm2，厚度约0.07mm，含有约1mg尼古丁的干薄膜单位。
本发明的尼古丁薄膜的重要有利特征在于其归因于尼古丁的跨粘膜吸收提供高全身可用性的能力。与其中一大部分尼古丁与唾液一同被咽下的尼古丁口香糖相比，这将允许减少尼古丁的剂量。
与例如气雾剂喷雾相比，本发明的尼古丁薄膜提供的进一步优点为非常简单、易于处理的剂型。
本发明的尼古丁薄膜的另一个有利特征在于该薄膜中尼古丁的储存稳定性，其可以允许薄膜的剂量单位的多剂量包装，而没有对各剂量单位单独包装的任何需要。因此，在一个实施方案中，提供包含大量依据本发明的含尼古丁的薄膜剂量单位的可重复密封的包装。例如，这样的可重复密封的包装可包含5－200个剂量单位，或10－100个剂量单位，例如20－50个剂量单位，例如30个剂量单位。
在一些实施方案中，各剂量单位分别包装于气密且防水的材料中，例如金属化聚合薄膜如Alu/PET薄膜。例如，各剂量单位可分别提供于Alu/PET封膜中。
下文将通过以下非限制性实施例对本发明进行阐述。
实施例
实施例1
使用表1中列出的成分制备了依据本发明的含尼古丁的粘膜粘附薄膜。
表1
该薄膜如下制备：在烧杯中，将水与酒石酸尼古丁和NaOH混合直到得到澄清溶液。将pH调节至11.8-12.8的范围内。加入二氧化钛并用超声该溶液以提供在所述尼古丁溶液中二氧化钛的均匀分散体。然后，添加1/3的藻酸盐并在混合器中混合该溶液以便获得明显均匀的液相。在保持搅拌的同时，添加甘油、山梨糖醇和调味剂。随后加入剩余的藻酸盐，继续混合直到获得均匀粘稠的液相。然后将该液体混合物转移到玻璃烧杯中，并再次超声以去除其中的任何气泡。随后，将1/4的该液体混合物依靠用于湿薄膜应用的涂膜涂布刀(draw down blade)以0.89mm的厚度均匀分布于玻璃板上。将该薄膜于干燥箱中在45－60℃的温度下干燥25分钟。将干薄膜切割成2×3cm2的矩形块，并将尼古丁薄膜样品放置于干净的塑料袋中。
为建立在启封的多剂量包装中尼古丁的货架寿命进行了本发明的薄膜中尼古丁的稳定性研究。将实施例1中制备的剂量单位用于本测试。在研究的第0天，启封装有干薄膜样品的塑料袋并测定薄膜制剂的三个剂量单位(即，三块6 cm2块)中的尼古丁浓度。将包含于塑料袋中的剩余剂量单位储存于温度范围为21-24℃，相对湿度为19-32％的开放环境中。这些薄膜剂量单位没有存储于黑暗中，而是简单地存放于开放环境中，置于实验室的架子上。分别在第7天和第102天再次测量三个不同剂量单位的尼古丁浓度。将结果列在下文的表2中。
表2
用于分析的方法和设备的概要
使用以下设备进行分析:
等度HPLC-泵:Constametric Model III
自动注射器：Dynamax Model AI 3(回路体积50μl)
柱加热器：Jones Chromatography Model 7981(温度35℃)
柱：Dr Maisch，Reprosil-Pur Basic，C18-AQ 5μm，150×4mm
紫外线-检测器:PerSeptive Biosystems UVIS-205(在260nm)
流速1ml/min
流动相:30%ACN，70% 10mM磷酸盐缓冲液pH8.5
稀释液15%ACN，85% 10mM磷酸盐缓冲液pH8.5
使用了利用溶于稀释液中的二水合酒石酸氢尼古丁的标准曲线。将样品稀释到100ml稀释液中，并通过0.4μm过滤器过滤。
实施例2
使用表3列出的成分，基本上按实施例1所描述制备了依据本发明的含尼古丁的粘膜粘附薄膜。
表3
制备了含有2mg尼古丁/单位的剂量单位。这些剂量单位经口给予进行的尼古丁的全身递送在5名健康的受治疗者中进行评价。
在施予该剂量单位之前，从受治疗者处抽取血液样本以建立零水平。在那个时间点，受治疗者已至少24小时没有使用过任何含尼古丁的产品。
在零时间点，将本发明的薄膜剂量单位施用于各受治疗者的腭上。在两小时内每隔一定间隔从各受治疗者处收集血液样本。分离血浆，用干冰冷冻并送到GLP认可的实验室分析。分析方法开发于实验室中并依据FDA产业指南-生物分析方法验证(Guidance forIndustry - Bioanalytical Method Validation, CDER，2011年5月)进行验证。该验证的列表概要在表4中展示。
表4
通过LC-MS/MS进行的在人血浆中尼古丁的定量的验证概要
使用液-液提取工序提取添加了内部标准的人血浆样本。在蒸发和重悬于LC流动相后，该样本用LC-MS/MS进行分析。阳离子用多反应监测(MRM)模式进行监测。通过峰面积比进行定量。
血浆样本中的血浆尼古丁浓度(ng/ml)方面的结果在图1中进行阐述。所示值是依据5个参与该测试的受治疗者计算出的平均值。
实施例3
实施例中使用的成分在表5中标示。
表5
制备由5.1g酒石酸氢尼古丁溶于约160ml水制成的酒石酸氢尼古丁水溶液并添加2M NaOH直到达到碱性pH (pHi)。添加溶解于少量水(V2 ml)中的二氧化钛。通过添加另外的水将碱性水溶液的总体积调整至195ml。向该碱性溶液中加入山梨糖醇、甘油和香精，接着加入藻酸钠。对1：2稀释的样品测量pH (pHii)。随后将该溶液浇铸并干燥以提供干薄膜。从干薄膜上切割6cm2、厚0.07mm、重70mg的样品，溶解于10ml水中，并测量水溶液的pH。
刚干燥后和包装在Alu/PET小袋中在25℃、环境RH下储存30天后检测薄膜样品的尼古丁含量。结果在表6中展示。
表6
从表6的结果令人惊讶地看来似乎通过使用具有pH至少9.5的本发明的成膜溶液制备的含尼古丁的薄膜有良好的稳定性，而当成膜溶液的pH低于约9.5时，干薄膜中尼古丁的稳定性不足。
Claims (14)
1.一种含尼古丁的粘膜粘附薄膜，其通过以下获得：
－通过混合下列物质制备pH 9.5-13的水溶液：
(i) 尼古丁盐，
(ii) 碱性pH调节剂，及
(iii) 包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂含有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol-90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃的温度下其10%水溶液具有100-1000mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速率测得；
-将该溶液分布于固体表面；和
-让该溶液在所述表面上干燥。
2.依据权利要求1的薄膜，其中pH调节剂为LiOH、NaOH或KOH。
3.依据权利要求1或权利要求2的薄膜，其中尼古丁盐为酸加成盐。
4.依据权利要求3的薄膜，其中所述酸加成盐为酒石酸盐。
5.依据权利要求1-4中任意之一的薄膜，包含塑化剂。
6.依据权利要求1-5中任意之一的薄膜，包含填充剂。
7.依据权利要求1-6中任意之一的薄膜，具有0.01mm-2mm范围内的厚度。
8.一种尼古丁剂量单位，其包括依据权利要求1-7中任意之一的薄膜。
9.依据权利要求8的剂量单位，具有2-8cm2范围内的表面积。
10.依据权利要求8或权利要求9的剂量单位，具有0.5mg-4mg范围内的尼古丁含量。
11.制造含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法，包括：
-通过混合下列物质制备pH 9.5-13的水溶液：
(i) 尼古丁盐，
(ii) 碱性pH调节剂，及
(iii) 包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂具有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol-90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃温度下其10%水溶液具有100-1000mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速率测得；
-将该溶液分布于固体表面；和
-让该溶液在所述表面上干燥。
12.依据权利要求11的方法，包括添加塑化剂至该溶液中。
13.依据权利要求11或权利要求12任意之一的方法，包括添加填充剂至该溶液。
14.依据权利要求11-13任意之一的方法，包括将薄膜分成剂量单位。
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