CN104387433A - 一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法 - Google Patents
一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法，以化合物I，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮为起始原料，经甲基化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应，溴代环氧反应和上氟反应制得化合物VII即氯倍他索。化合物VII经丙酯化反应制得化合物VIII即丙酸氯倍他索。本发明使用比较基础的起始原料，价格便宜，各步反应相对容易实现，收率较高；简化了多步保护和脱保护的操作，且在上侧链的同时就一步到位直接上了21位氯，直接减掉了现行工艺为上21位氯进行的多步反应，大大缩短了合成路线，提高了总收率和质量，大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法。
背景技术
丙酸氯倍他索，又名氯倍氟美松丙醋酸，特美肤，英文名ClobetasolPropionate，化学名：21-氯-9-氟-11β-羟基-17-丙酸酯-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，其结构式如下：
丙酸氯倍他索为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物。具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用约为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍。同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层用于治疗神经性皮炎、接触性皮炎、湿疹、盘状红斑狼疮等症状。国际市场上一直十分畅销，居激素类前茅。
丙酸氯倍他索的制备，目前主要是以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应，水解反应，(磺化反应)和氯化反应制得。申请公开号为CN1923842A的中国专利公开了一种丙酸氯倍他索的制造方法，以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应，水解反应，磺化反应和氯化反应制得；申请公开号为CN101812107A的中国专利公开了一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应，水解反应和氯化反应制得；其工艺路线如下：
此两种方法的起始原料倍他米松价格昂贵，为上21位氯进行了多步反应，影响因素多，产生的副反应也多。而且所使用的溶剂污染较大，难以回收。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物的化学合成方法，具体涉及一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法，它使用相对比较便宜的起始原料，各步反应相对容易实现，收率较高；简化了多步保护和脱保护的操作，且在上侧链的同时就一步到位直接上了21位氯，直接减掉了现行工艺为上21位氯进行的多步反应，大大缩短了合成路线，提高了总收率和质量，大大降低了生产成本，更适合工业生产。
本发明采用如下技术方案实现：一种氯倍他索的制备方法，以化合物I即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮为起始原料，包括以下步骤：
a)甲基化反应：将化合物I加入甲基化溶剂中，用第一有机碱和草酸二乙酯对16位α氢进行保护，再用甲基化试剂对16位β氢进行甲基取代，最后对保护水解得化合物II；
b)氰基取代反应：将化合物II加入氰化溶剂中，在第一催化剂作用下与氰化试剂反应，得化合物III；
c)硅烷氧基保护反应：将化合物III加入保护溶剂中，在第二有机碱存在下与硅烷氧基试剂反应，得化合物IV；
d)分子内亲核取代反应：将化合物IV加入取代溶剂中，与氨基碱金属试剂反应，得化合物V；
e)溴代环氧反应：将化合物V加入环氧溶剂中，在第二催化剂作用下，与溴化剂和无机碱反应，得化合物VI；
f)上氟反应：将化合物VI加入氢氟酸溶液中进行上氟，反应得化合物VII，即氯倍他索。
进一步的，所述甲基化溶剂为THF、二氯甲烷、氯仿、丙酮和二氧六环中的一种或多种；所述第一有机碱为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷和硫酸二甲酯中的一种或多种；所述甲基化反应的反应温度为0～70℃。
进一步的，所述氰化溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；当氰化试剂为丙酮氰醇时，所述第一催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；当氰化试剂为氰化钾和/或氰化钠时，所述第一催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为0～50℃。
进一步的，所述保护溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低级芳香烃和丙酮中的一种或多种；所述第二有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种；所述硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种；所述硅烷氧基保护反应的反应温度为0～60℃。
进一步的，所述取代溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯、低级芳香烃中的一种或多种；所述氨基碱金属试剂为二异丙基胺基锂；所述分子内亲核取代反应的反应温度为-10～50℃。
进一步的，所述环氧溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第二催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述环氧反应的反应温度为-10～60℃。
进一步的，所述氢氟酸溶液为氢氟酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度为-40～60℃。
本发明还提供一种丙酸氯倍他索的制备方法，包括上述任一所述的氯倍他索的制备方法的全部步骤，在步骤f后还包括步骤g丙酯化反应：将化合物VII加入丙酯化溶剂中，在第三催化剂作用下用丙酯化剂对17位ɑ羟基进行丙酯化反应得化合物VIII，即丙酸氯倍他索。
其工艺路线如下：
进一步的，所述丙酯化溶剂为低级氯代烷中的一种或多种；所述丙酯化剂为丙酸酐或丙酰氯；当丙酯化剂为丙酸酐时，所述第三催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；当丙酯化剂为丙酰氯时，所述第三催化剂为有机碱中的一种或多种；所述酯化反应的反应温度为0～80℃。
与现在技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明使用相对比较便宜的起始原料，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。
本发明通过线路的设计优化，避开了多步保护和脱保护的操作。
本发明通过线路的设计优化，在上侧链的同时就一步到位直接上了21位氯。
本发明通过线路设计优化，直接减掉了现行工艺为上21位氯进行的多步反应，大大缩短了合成路线，降低了整体生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法作进一步的详细说明。
实施例1
取三口反应瓶，通入氮气保护，加入100g化合物I即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，加入400ml THF，体系降温至0℃，随后加入60ml草酸二乙酯和30g甲醇钠，控温0～5℃搅拌1h，随后加入20g无水碳酸钾和28ml碘甲烷，升温至回流反应12h，反应毕，减压浓缩至近干。加入400ml无水甲醇，降温至0～5℃；随后加入12g甲醇钠，控温0～5℃搅拌2h，取样检测无中间体存在。冰乙酸调PH在7～8，加入2000ml水，体系控温0～5℃搅拌2h，抽滤，水洗滤饼至中性，烘干，得化合物II 95g，即16β-甲基-1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，质量收率：95％，HPLC纯度：97％。
往一洁净四口反应瓶中依次加入200ml甲醇、100ml丙酮氰醇、200g化合物II，搅拌均匀后，加入10wt％的碳酸钾水溶液200ml，体系控温于40～50℃反应30h，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至4000ml水中，搅拌2h。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 210g，即16β-甲基-17β-氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮，质量收率：105％，HPLC纯度：97.8％。
往一洁净干燥的四口反应瓶中依次加入250ml三氯甲烷、100g化合物III、52g咪唑，搅拌均匀后，控温至30～40℃，缓慢滴加210g氯甲基二甲基溴硅烷，3～4h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。往反应体系中滴加200ml水，搅拌0.5h，分液。三氯甲烷层减压浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV 130g，即16β-甲基-17β氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-(氯甲基)二甲基硅醚，质量收率：130％，HPLC纯度：97.1％。
氮气保护下，往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入600ml四氢呋喃、100g化合物IV，搅拌均匀后，体系控温至-10～0℃，缓慢滴加358ml 2mol/L的二异丙基胺基锂，约4～6h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤10℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5h。体系用10wt％氢氧化钠水溶液调PH＝6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V 81g，即16β-甲基-21-氯-17α-羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，质量收率：81.0％，HPLC纯度：97.0％。
向三口反应瓶中加入丙酮1000ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V50g，降温至0℃左右，加入溴化二甲基溴代硫50g，继续搅拌10min，滴加3wt％硫酸水溶液200ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入10wt％亚硫酸钠水溶液100ml，接着加入10wt％碳酸钠水溶液600ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，负压浓缩至无丙酮，加入水1000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VI 48.5g，即16β-甲基-21-氯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率：97％，HPLC纯度：95％。
向聚四氟反应瓶中投入58wt％氢氟酸二甲基甲酰胺溶液550ml，搅拌，降温至-10℃以下，投入化合物VI 50g，于-10～-5℃恒温搅拌反应15h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，化合物VII粗品48.5g，即氯倍他索，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得氯倍他索成品43g，质量收率：86％，HPLC纯度：99％以上。
向三口反应瓶中投入化合物VII 100g，三氯甲烷500ml，丙酸酐250ml和对甲苯磺酸5g，搅拌升温至回流，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物VIII粗品112g，即丙酸氯倍他索；将上述粗品投入到甲醇1120ml，三氯甲烷250ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约150ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得丙酸氯倍他索成品104g，质量收率：104％，HPLC纯度：99％以上。
实施例2
取三口反应瓶，通入氮气保护，加入100g化合物I即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，加入600ml二氧六环，体系降温至0℃，随后加入60ml草酸二乙酯和40g乙醇钠，控温0～5℃搅拌1h，随后加入20g无水碳酸钾，通入60g溴甲烷，升温至60～70℃反应10h，反应毕，减压浓缩至近干。加入400ml无水甲醇，降温至0～5℃；随后加入14g乙醇钠，控温0～5℃搅拌2h，取样检测无中间体存在。冰乙酸调PH在7～8，加入2000ml水，体系控温0～5℃搅拌2h，抽滤，水洗滤饼至中性，烘干，得化合物II 93g，即16β-甲基-1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，质量收率：93％，HPLC纯度：97％。
往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入300ml丙酮、120ml丙酮氰醇、200g化合物II，搅拌均匀后，加入10wt％的碳酸钠溶液150ml，体系控温于40～50℃反应20h，TLC检测原料不再减少。向反应体系中滴加1000ml水，搅拌2h。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 208g，即16β-甲基-17β-氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮,质量收率：104％，HPLC纯度：97.5％。
往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入600ml甲苯、100g化合物III、54g三乙胺，搅拌均匀后，控温至50～60℃，缓慢滴加70g氯甲基二甲基氯硅烷，约4h滴加完毕，保温反应1h，TLC检测无原料剩余。向反应体系滴加200ml水，搅拌1h。分液，甲苯层浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV 131g，即16β-甲基-17β氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-(氯甲基)二甲基硅醚，质量收率：131％，HPLC纯度：97.4％。
氮气保护下，往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入700ml二甲基四氢呋喃、100g化合物IV，搅拌均匀后，体系控温至10～15℃，缓慢滴加358ml 2mol/L二异丙基胺基锂，约5h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5h。体系用10wt％氢氧化钠水溶液调PH＝6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V 82g，即16β-甲基-21-氯-17α-羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，质量收率：82.0％，HPLC纯度：97.3％。
向三口反应瓶中加入二甲基甲酰胺250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，降温至-5℃左右，加入二溴海因45g，继续搅拌10min，滴加2wt％高氯酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入20wt％碳酸钠水溶液200ml，15～20℃反应20h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VI 47g，即16β-甲基-21-氯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率：94％，HPLC纯度：97％。
向聚四氟反应瓶中投入70wt％氢氟酸水溶液450ml，搅拌，降温至-5℃以下，投入化合物VI 50g，于-10～0℃恒温搅拌反应20h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得VII粗品49g，即氯倍他索，将上述粗品投入到甲醇490ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得氯倍他索成品44g，质量收率：88％，HPLC纯度：99％以上。
向三口反应瓶投入化合物VII 100g，二氯乙烷600ml，丙酸酐250ml和浓硫酸4ml，搅拌升温至80℃，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物VIII 115g，即丙酸氯倍他索,将上述粗品投入到甲醇1150ml，三氯甲烷230ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭11g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约150ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得丙酸氯倍他索成品105g，质量收率：105％，HPLC纯度：99％以上。
实施例3
取三口反应瓶，通入氮气保护，加入100g化合物I即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，加入700ml二氯甲烷，体系降温至0℃，随后加入60ml草酸二乙酯和50g叔丁醇钾，控温0～5℃搅拌1h，随后加入20g无水碳酸钾，通入50g氯甲烷，升温至40～45℃反应30h，反应毕，减压浓缩至近干。加入400ml无水甲醇，降温至0～5℃；随后加入16g叔丁醇钾，控温0～5℃搅拌2h，取样检测无中间体存在。冰乙酸调PH在7～8，加入2000ml水，体系控温0～5℃搅拌2h，抽滤，水洗滤饼至中性，烘干，得化合物II 90g，即16β-甲基-1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，质量收率：90％，HPLC纯度：96％。
往一洁净四口反应瓶中依次加入200ml甲醇、160g氰化钠、200g化合物II，体系控温于0～10℃，搅拌均匀后，滴加入128ml冰醋酸，体系控温于10～20℃反应40h，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至4000ml水中，搅拌2h。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 210g，即16β-甲基-17β-氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮，质量收率：105％，HPLC纯度：97.8％。
往一洁净干燥的四口反应瓶中依次加入300ml二氯甲烷、100g化合物III、100ml DBU，搅拌均匀后，控温至0～10℃，缓慢滴加300g氯甲基二甲基碘硅烷，3～4h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。往反应体系中滴加200ml水，搅拌0.5h，分液。二氯甲烷层减压浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV 128.0g，即16β-甲基-17β氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-(氯甲基)二甲基硅醚，质量收率：128％，HPLC纯度：97.1％。
氮气保护下，往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入800ml环己烷、100g化合物IV，搅拌均匀后，体系控温至40～50℃，缓慢滴加358ml 2mol/L二异丙基胺基锂，约4～6h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤10℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5h。体系用10wt％氢氧化钠水溶液调PH＝6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V 79g，即16β-甲基-21-氯-17α-羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，质量收率：79.0％，HPLC纯度：96.0％。
向三口反应瓶中加入四氢呋喃250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，降温至10～20℃，加入N-溴代丁二酰亚胺45g，继续搅拌10min，滴加2wt％对甲苯磺酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入20wt％碳酸钾水溶液200ml，15～20℃搅拌反应20h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VI 47g，即16β-甲基-21-氯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率：94％，HPLC纯度：97％。
向聚四氟反应瓶中投入40wt％氢氟酸二甲基甲酰胺溶液500ml，搅拌，降温至10℃以下，投入化合物VI 50g，于15～20℃恒温搅拌反应5h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得化合物VII粗品48g，即氯倍他索，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得氯倍他索成品41g，质量收率：82％，HPLC纯度：99％以上。
向三口反应瓶中投入化合物VII 100g，二氯甲烷500ml，丙酰氯110ml和吡啶100ml，搅拌升温至40℃，保温反应2～4h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水100ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物VIII粗品113g，即丙酸氯倍他索；将上述粗品投入到甲醇1130ml，三氯甲烷230ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭11g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约150ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得丙酸氯倍他索成品102g，质量收率：102％，HPLC纯度：99％以上。
实施例4
取三口反应瓶，通入氮气保护，加入100g化合物I即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，加入900ml氯仿，体系降温至0℃，随后加入60ml草酸二乙酯和30g甲醇钠，控温0～5℃搅拌1h，随后加入20g无水碳酸钾，加入100ml硫酸二甲酯，升温至55～60℃反应12h，反应毕，减压浓缩至近干。加入400ml无水甲醇，降温至0～5℃；随后加入16g甲醇钠，控温0～5℃搅拌2h，取样检测无中间体存在。冰乙酸调PH在7～8，加入2000ml水，体系控温0～5℃搅拌2h，抽滤，水洗滤饼至中性，烘干，得化合物II 94g，即16β-甲基-1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮，质量收率：94％，HPLC纯度：95％。
往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入300ml乙醇、180g氰化钾、200g化合物II，体系控温于0～5℃，搅拌均匀后，滴加入80ml磷酸，体系控温于10～20℃反应20h，TLC检测原料不再减少。向反应体系滴加1000ml水中，搅拌2h。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III 204g，即16β-甲基-17β-氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮，质量收率：102％，HPLC纯度：97.5％。
往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入600ml苯、100g化合物III、100ml 4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀后，控温至40～45℃，缓慢滴加70g氯甲基二甲基氯硅烷，约4h滴加完毕，保温反应1h，TLC检测无原料剩余。向反应体系中滴加200ml水，搅拌1h。分液，苯层浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV 128g，即16β-甲基-17β氰基-17α-羟基雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-(氯甲基)二甲基硅醚，质量收率：128％，HPLC纯度：96.4％。
氮气保护下，往一洁净干燥四口反应瓶中依次加入800ml甲苯、100g化合物IV，搅拌均匀后，体系控温至10～15℃，缓慢滴加358ml 2mol/L二异丙基胺基锂，约5h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5h。体系用10wt％氢氧化钠水溶液调PH＝6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1h，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V 82g，即16β-甲基-21-氯-17α-羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮，质量收率：82.0％，HPLC纯度：97.3％。
向三口反应瓶中加入二氧六环250ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，降温至-10℃左右，加入五溴化磷45g，继续搅拌10min，滴加2wt％高氯酸水溶液100ml，30min滴完，保温反应约3h，反应完毕，加入20wt％亚硫酸钠水溶液50ml，接着加入1wt％氢氧化钾水溶液200ml，室温搅拌反应10h，反应毕，慢慢加冰醋酸调PH约为7，加入水2000ml，搅散析晶，过滤烘干得化合物VI 47.5g，即16β-甲基-21-氯-9,11-环氧-17α-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，质量收率：95％，HPLC纯度：97％。
向聚四氟反应瓶中投入70wt％氢氟酸水溶液500ml，搅拌，降温至-5℃以下，投入化合物VI 50g，于-10～0℃恒温搅拌反应20h，反应毕，将反应液加入到3500ml预先降温至0℃的冰水中，滴加氨水调PH＝6.5～7，过滤烘干，得化合物VII粗品49g，即氯倍他索，将上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得氯倍他索成品44g，质量收率：88％，HPLC纯度：99％以上。
向三口反应瓶中投入化合物VII 100g，二氯甲烷300ml，丙酰氯100ml和咪唑30g，搅拌升温至回流，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物VIII粗品115g，即丙酸氯倍他索，将上述粗品投入到甲醇1150ml，三氯甲烷230ml的混合溶剂中，升温溶清，加入活性炭11g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约150ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体，少量冰甲醇润洗，烘干，得丙酸氯倍他索成品104g，质量收率：104％，HPLC纯度：99％以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围的内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种氯倍他索的制备方法，其特征在于，以化合物I即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮为起始原料，化合物I的化学式为：
包括以下步骤：
a)甲基化反应：将化合物I加入甲基化溶剂中，用第一有机碱和草酸二乙酯对16位α氢进行保护，再用甲基化试剂对16位β氢进行甲基取代，最后对保护水解得化合物II，化合物II的化学式为：
b)氰基取代反应：将化合物II加入氰化溶剂中，在第一催化剂作用下与氰化试剂反应，得化合物III，化合物III的化学式为：
c)硅烷氧基保护反应：将化合物III加入保护溶剂中，在第二有机碱存在下与硅烷氧基试剂反应，得化合物IV，化合物IV的化学式为：
d)分子内亲核取代反应：将化合物IV加入取代溶剂中，与氨基碱金属试剂反应，得化合物V，化合物V的化学式为：
e)溴代环氧反应：将化合物V加入环氧溶剂中，在第二催化剂作用下，与溴化剂和无机碱反应，得化合物VI，化合物VI的化学式为：
f)上氟反应：将化合物VI加入氢氟酸溶液中进行上氟，反应得化合物VII，即氯倍他索，化合物VII的化学式为：
2.根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述甲基化溶剂为THF、二氯甲烷、氯仿、丙酮和二氧六环中的一种或多种；所述第一有机碱为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷和硫酸二甲酯中的一种或多种；所述甲基化反应的反应温度为0～70℃。
3.根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述氰化溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；当氰化试剂为丙酮氰醇时，所述第一催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；当氰化试剂为氰化钾和/或氰化钠时，所述第一催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为0～50℃。
4.根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述保护溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低级芳香烃和丙酮中的一种或多种；所述第二有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种；所述硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种；所述硅烷氧基保护反应的反应温度为0～60℃。
5.根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述取代溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯、低级芳香烃中的一种或多种；所述氨基碱金属试剂为二异丙基胺基锂；所述分子内亲核取代反应的反应温度为-10～50℃。
6.根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述环氧溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第二催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述环氧反应的反应温度为-10～60℃。
7.根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述氢氟酸溶液为氢氟酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度为-40～60℃。
8.一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于，包括权利要求1至7任一所述的氯倍他索的制备方法的全部步骤，在步骤f后还包括步骤g丙酯化反应：将化合物VII加入丙酯化溶剂中，在第三催化剂作用下用丙酯化剂对17位ɑ羟基进行丙酯化反应得化合物VIII，即丙酸氯倍他索，化合物VIII的化学式为：
9.根据权利要求8所述的丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述丙酯化溶剂为低级氯代烷中的一种或多种；所述丙酯化剂为丙酸酐或丙酰氯；当丙酯化剂为丙酸酐时，所述第三催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；当丙酯化剂为丙酰氯时，所述第三催化剂为有机碱中的一种或多种；所述酯化反应的反应温度为0～80℃。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150304 |