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CN104387315B - 化合物i及（r）‑3‑氨基哌啶盐酸盐ii、其制备方法及其在利格列汀合成中的应用 - Google Patents

化合物i及（r）‑3‑氨基哌啶盐酸盐ii、其制备方法及其在利格列汀合成中的应用 Download PDF

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CN104387315B CN201310561772.8A CN201310561772A CN104387315B CN 104387315 B CN104387315 B CN 104387315B CN 201310561772 A CN201310561772 A CN 201310561772A CN 104387315 B CN104387315 B CN 104387315B
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Abstract

本发明公开了一种具有光学活性的3‑氨基哌啶及其衍生物的制备方法，以及其在二肽基肽酶‑Ⅳ抑制剂利格列汀合成中的应用。所述制备方法中，采用3‑氨基吡啶为原料，通过3‑位氨基保护、催化氢化还原吡啶环、手性试剂拆分得到化合物Ⅰ，进而再脱保护得到(R)‑3‑氨基哌啶盐酸盐II。所述应用中，由化合物Ⅰ制备的化合物Ⅲ为合成利格列汀的重要中间体，(R)‑3‑氨基哌啶盐酸盐II也可直接合成高纯度的利格列汀。本发明所用原料价格低、市场上容易得到、各步骤单元操作简单、设备要求低、安全性高，易于工业化生产。

Description

化合物I及（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II、其制备方法及其在利格 列汀合成中的应用
技术领域
本发明涉及一种具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物的新制备方法，以及其在二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂利格列汀（Linagliptin）合成中的应用。
背景技术
具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物（化合物Ⅰ）是合成手性药物的关键中间体。其中（R）-3-氨基哌啶的盐酸盐（Ⅱ）及其衍生物（化合物Ⅰ）主要用于DPP-Ⅳ抑制剂的合成。DPP-Ⅳ抑制剂通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likePeptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP）水平，从而调节血糖。
例如专利US7807689中介绍了它们在合成阿格列汀（alogliptin，1）中的应用。阿格列汀是由日本武田（Takeda）公司开发的选择性DPP-Ⅳ抑制剂，于2010年12月FDA批准在美国上市，商品名Nesina。在专利WO2004018468及WO200604842中介绍了它们在合成另一种新型高选择性DPP-Ⅳ抑制剂利格列汀（linagliptin，2）中的应用。利格列汀为德国勃林格殷格翰制药公司（BoehringerIngelheimPharmaceuticalsInc.）开发的口服降糖药物，于2011年5月2日经美国FDA批准上市,商品名为Tradjenta。
目前化合物I的合成方法，一般是经过合成外消旋的3-氨基哌啶及其盐酸盐进行拆分，或者通过手性原料直接合成具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物。主要合成方法如下：
专利WO2006048427公开了勃林格殷格翰公司开发的合成路线1。该方法有如下缺陷：（1）第一步需要高压（100个大气压，即10MPa），对生产设备要求苛刻，不利于 规模化生产；（2）所用金属催化剂（铂、铑）价格昂贵，原料成本和生产成本均高。
而且，化合物Ⅰ-1或其酒石酸盐与化合物3进行拼接时会产生较多（3%以上）的溴代杂质，该溴代杂质会在下游反应中水解产生杂质1和杂质2，这两个杂质都很难除去（在1%甚至以上）。最后邻苯二甲酰基保护基的脱除，需要在乙醇胺/甲苯（80℃）的条件下进行，反应液杂质较多，经过处理后的粗品仍有难以除去的杂质，影响利格列汀的纯度，需要经过柱层析才能得到99%以上纯度的利格列汀。
专利JP2007262040公开了一种以D-谷氨酸为原料，利用天然的手性中心来合成光学活性的化合物I的方法（合成路线2）。该方法有如下缺点：（1）步骤多，生产周期长；（2）第三步还原后的产物水溶性大，难以分离提纯；（3）第五步用氨水环合，收率低，且氨水极易挥发，操作环境差，难以实现工业化生产。
而且，将化合物Ⅰ-2用于利格列汀的合成，溴代杂质在2%左右，经过最后脱叔丁氧羰基（-Boc）保护，杂质1、杂质2都在1%以上。而且，脱除叔丁氧羰基需要用三氟乙酸作为脱保护试剂，过程中又会产生该条路线特有的杂质，杂质3，杂质4。这些杂质通 过一般的纯化方法很难除去，影响利格列汀的纯度，需要柱层析才能得到合格产品。
专利CN101955457公开了海门慧聚药业有限公司开发的合成路线3。该方法中，用苄胺代替氨水进行环合反应，虽然提高了收率，但是该方法仍有如下不足：（1）步骤多，操作繁琐；（2）原料N-Cbz-D-谷氨酸二甲酯难以从市场上获得，需要从D-谷氨酸通过2步反应制得；（3）第五步的N-Boc保护产物需要经柱层析纯化，才能进行下一步的Pd/C催化氢化反应，否则会使金属催化剂Pd中毒而难以得到化合物Ⅰ。
而且，将化合物Ⅰ-2用于利格列汀的合成，最后脱叔丁氧羰基保护基会产生特有的杂质，杂质3和杂质4，通过一般的纯化方法很难除去，影响利格列汀的纯度。需要柱层析纯化。
专利CN102516225中公开了以1-苄基-3R-氨基哌啶为原料的合成路线4。该方法所用原料市场供应少，价格昂贵，生产成本高。
而且，化合物Ⅰ-1的盐酸盐与化合物3进行拼接，应用于利格列汀的合成时，最后脱除邻苯二甲酰基保护基，需要在乙醇胺/甲苯（80℃）的条件下进行脱除，反应液杂质较多，经过处理后的粗品有难以除去的杂质，影响利格列汀的纯度，需要经过柱层析才能得到99%以上纯度的利格列汀。
专利WO2007112368中公开了一种以D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料的合成路线5。该方法有如下缺点：（1）第一步需要超低温反应，对设备要求高；（2）第三步还原要用到氢化锂铝，存在安全隐患，难以实现工业化大生产；（3）后处理过程中产品进入水相，与大量铝盐在一起，很难分离出来；（4）原料D-鸟氨酸盐酸盐为非天然氨基酸，价格昂贵，生产成本高。
专利WO2008102720中公开了一种3-哌啶甲酰胺为原料的合成路线6。该方法中要用 到酶拆分剂，目前还没有国产的酶，都需要进口，同时对生产条件要求苛刻，难以实现工业化大生产。并且，第一步催化氢化需要用到铂（Pt或Rh）催化，成本较高。
专利WO2009119700中公开了一种哌啶-3-基氨基甲酸酯类化合物的制备及其拆分方法（合成路线7）。该方法中使用的3-氨基保护基不够稳定，在第一步催化氢化反应中就容易被脱除，氢化产物中的杂质较多。
专利WO2011160037中公开了一种以3-乙酰氨基吡啶为原料的合成方法（合成路线8）。该方法中，第一步催化氢化需要在～20个大气压力（20bar）下、80℃、醋酸溶剂里反应24hr以上，仍有氢化不完全的杂质，影响3-氨基哌啶的纯度和拆分效果。
而且，该路线中的乙酰基保护的中间体应用于利格列汀的合成中，即使采用强碱性条件（氢氧化钠）回流很长时间（48小时）也无法脱除乙酰基，同时产生大量的杂质，因此不适合。该方法在最后一步对3-氨基哌啶进行手性拆分，成盐重现性差，拆分效果较差。
专利CN101565397公开了一种以3-哌啶甲酸乙酯为起始原料，通过氨基保护、氨解、Hoffman降解、拆分、脱保护成盐得到（R）-3-氨基-1-Boc-哌啶的合成方法（合成路线9）。该方法所用起始原料市场供应不足，生产成本高；第二步用氨水进行酯的氨解反应，反应不完全，易有水解羧酸杂质，且生产车间操作环境差；第三步Hoffman降解反应需要用到溴水，易挥发，操作环境差。
文献Adv.Synth.Catal.2008,350,807-812报道了一种利用转氨酶（ω-Transaminases）拆分1-N-保护基-3-氨基哌啶的方法（合成路线10）。属于生物转化领域。
专利JP2012240958公开了一种通过拆分消旋体3-氨基哌啶来得到其单一异构体的方法（合成路线11）。该方法所用原料3-氨基哌啶的市场价格昂贵，并且所用拆分剂N-对甲苯甲酰基谷氨酸也需要自己制备，生产成本较高，不适合工业化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于设计一条新颖的、原料易得、成本低、工艺简便的通用的制备具有光学活性的3-氨基哌啶的盐酸盐II及其衍生物（化合物Ⅰ）的方法。并将利用本发明所述方法制备的化合物Ⅰ及（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II成功应用于二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂利格列汀（Linagliptin）的合成中，制备出高纯度的利格列汀。
一种具有光学活性的3-氨基哌啶烷衍生物（化合物Ⅰ）及其盐酸盐Ⅱ，即具有光学活性的3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，其技术特征在于：以3-氨基吡啶为原料，通过3-位氨基保护、催化氢化还原吡啶环、手性试剂拆分得到化合物Ⅰ，再脱保护得到（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II；其反应路线如下：
其中，
起始原料3-氨基吡啶为常规化工中间体，市场供应充足，且价格便宜。根据实验结果，3-氨基哌啶的氢化为相应的哌啶，需要100bar的高压及昂贵的Pt/C等贵金属催化剂等条件，而当氨基采用酰基保护后，所需要的氢化压力可以降至1～20bar。另外，一般的乙酰基保护基，较难脱除，而其接到利格列汀分子上之后，更难脱除，即使在很强的碱性条件（氢氧化钠）下回流反应（48小时）也难脱除。然而二酰基保护基，比如丁二酰等这一类二酰基保护基，比乙酰基更容易脱除，可以用于DDP-IV抑制剂的合成；或者卤代烃取代的酰基，比如三氟乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基等，在很温和的条件下即可脱除。因此适合于列汀类药物的制备。
第一步取代反应，使用R1和R2基团对N进行保护。所用保护试剂为具有如下结构的酰氯或酸酐：
其中，R与R’可以相同，也可以是不同的基团；R，R’是含有C数为1-12的脂肪烃、取代脂肪烃或C数为6-12的芳烃、取代芳烃，如甲基、乙基、三氯甲基、三氟甲基、苯基或对甲基苯基等；R与R’构成环状结构时，酸酐为环状酸酐，如R，R’同为亚甲基时，为丁二酸酐。R，R’优选为甲基、乙基、三氟甲基、亚甲基（R，R’成环状）等。所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯等中的一种。优选为四氢呋喃、甲苯。所述反应温度范围为-10℃至所用溶剂的回流温度。
所述R1和R2均为N保护基团，其各自独立地选自H、丁二酰基、戊二酰基、丁烯二酰基、戊烯二酰基、邻苯二甲酰基、六氢邻苯二甲酰基、3-氯邻苯二甲酰基、4-氯邻苯二甲酰基、R”-C=O，且R1和R2不可同时为H；其中，R”为C数为1～16的脂肪烃或取代脂肪烃基或C数为6～16的芳香烃或取代芳香烃基，所述取代脂肪烃基和取代芳香烃基的 取代基为甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基或苯乙基等；R1和R2其中一个为H时，另一个优选为苯甲酰基、2,2,2-三氟乙酰基等；R1和R2均不为H时，其各自独立地优选为苯甲酰基、乙酰基、2,2,2-三氟乙酰基、或R1和R2成环，共同构成丁二酰基、戊二酰基、六氢邻苯二甲酰基等。
第二步催化氢化反应，所用催化剂为Pd/C、Pt/C、PtO2或Rh/C等，优选为Pd/C，需要氢气压力为1～20bar；所用溶剂为醋酸、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为20～140℃。
第三步拆分反应，得到化合物I，所用拆分剂包括：D-酒石酸、D-扁桃酸、D-二苯甲酰酒石酸、L-樟脑磺酸，以及他们的光学异构体中的一种或多种混合物，优选为D-扁桃酸或D-二苯甲酰酒石酸；所用溶剂为水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、醋酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯等中的一种或多种的混合物；优选为丙酮、乙醇或异丙醇。所述反应温度为30℃至所用溶剂的回流温度，优选为30-100℃。所用拆分剂的当量为0.4-1.0当量，优选为0.4-0.6当量。
第四步反应，化合物I脱保护、成盐制得有光学活性的3-氨基哌啶二盐酸盐（（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II）。化合物I可以在酸性或碱性条件下脱保护。其中，
化合物I在碱性条件下脱保护时，反应体系pH值在10以上。所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水中的一种或两种混合溶剂。优选为甲醇、水；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等中的一种或其混合物。优选为氢氧化钠、碳酸钠；所述反应温度为30℃至所用溶剂的回流温度。化合物I在碱性条件下脱保护后得到（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II的游离碱形态，可以在HCl的异丙醇溶液、乙酸乙酯溶液或水溶液中成盐酸盐，最后得到（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II。
化合物I在酸性条件下脱保护时，反应体系pH值在2以下。所用酸为4N～12N的盐酸。优选为12N的盐酸。所用溶剂为水、乙醇、异丙醇中的一种或水与其它一种的混合物。所述反应温度为50-100℃。化合物I在该酸性条件下脱保护，可以直接得到（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II。
其中，酸性条件下脱除保护基会产生更多的杂质，故碱性条件下脱除保护基效果更好。
回收第三步拆分后的母液，可以得到化合物I的S型光学异构体，该异构体进一步脱保护可得到3-氨基哌啶盐酸盐II的S型光学异构体。该异构体可以用于5-HT4受体抑制剂等多种药物的合成中。
本发明还提供了所述化合物I与（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II在合成利格列汀中的应用。
经第三步拆分后的具有光学活性的化合物I，可直接用于利格列汀、阿格列汀等药物的合成。化合物I用于利格列汀合成时，通过与化合物3反应，得到利格列汀中间体化合物Ⅲ，再经过脱保护得到利格列汀。（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II也可直接用于利格列汀的合成。合成路线为：
（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II是在相转移催化剂（PTC）的作用下与化合物3反应直接用于利格列汀的合成，
其中，
所述相转移催化剂（PTC）为具有如下结构的化合物：R1’R2’R3’R4’N+X4 -，
其中，R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基，X4为卤素（例如氟、氯或溴）、硫酸氢根或羟基；所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵等。
所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲苯、二甲苯等与水可以分层的有机溶剂中的一种或两种，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙酸异丙酯。所用碱为有机碱或无机碱，可以是三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、NMP、DBU、N-甲基吗啡啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的一种或多种。优 选为三乙胺或碳酸氢钠。所述反应温度为40℃至所用溶剂的回流温度。
化合物Ⅰ优选为：
反应物也可以使用化合物I的与拆分剂所成的哌啶盐；所用拆分剂包括：D-酒石酸、D-扁桃酸、D-二苯甲酰酒石酸、L-樟脑磺酸，以及他们的光学异构体中的一种或多种混合物。优选为D-扁桃酸或D-二苯甲酰酒石酸。
化合物III优选为：
其中，丁二酰基保护基与文献已经报道的叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基相比，在利格列汀的合成中，最后的脱保护更易脱除，反应液更干净，杂质更少，更容易得到纯度更高的产品。
专利WO2013098775中报道，现有的通过叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基保护的3-氨基哌啶来制备利格列汀的方法中会有较多的的杂质1生成，经研究发现杂质1会进一步水解生成杂质2，这些杂质都很难被除去，会影响利格列汀的纯度。采用本发明所述的方法，可以完全避免因叔丁氧羰基的脱保护而产生的杂质3和杂质4的生成，也可以避免因邻苯二甲酰基的脱保护而产生的特有杂质。而且，反应液中杂质1、杂质2也可控制在0.5%以下，通过后处理操作，无需通过特殊的柱层析纯化即可得到化学纯度99.5%以上，光学异构体不高于0.1%，单一杂质不高于0.1%，总杂质不高于0.5%的高纯度的利格列汀。
本发明所得到的（R）-3-氨基哌啶烷光学纯度高，拆分收率可达～30%，且工艺重现性高。通过所得化合物I、Ⅱ与化合物3制得的利格列汀，化学纯度高、操作简便，易于工业化生产。
本发明提供的（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II的合成方法与现有方法相比，还具有以下优点：
（1）各步的原材料价格较低，市场供应充足，降低了成本；
（2）步骤少，3～4步反应。工艺简便，缩短了生产周期；
（3）吡啶3位氨基上吸电子保护基的引入，降低了催化氢化吡啶环时所需的压力，使反应条件常规化，利于工业化生产；
（4）催化氢化所用Pd-C催化剂，可以实现循环重复利用和回收，降低了成本；
（5）拆分后的母液回收可以得到化合物Ⅰ及Ⅱ的另外一个光学异构体，进一步降低了成本。
本发明提供的化合物Ⅰ、Ⅱ用于利格列汀的合成与现有方法相比，具有以下优点：
（1）原料化合物Ⅰ，制备方法相对便捷、成本低、纯度高、便于获取；
（2）化合物Ⅲ结构新颖，氨基保护基容易进行脱保护，反应更干净，能够有效控制杂质1、杂质2的生成，也能够避免因采用三氟乙酸脱除叔丁氧羰基保护基时所产生的特有的杂质3、杂质4，可以得到纯度更好的利格列汀；
（3）相转移催化的（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II与3的直接拼接法，成本低，操作简单，所得产品纯度高。
具体实施方式
不需进一步详细说明，本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。实施例1-13是（R）-3-氨基哌啶烷的衍生物（化合物I）及（R）-3-氨基哌啶盐酸盐Ⅱ的实例合成。实施例14-15是化合物Ⅰ及Ⅱ的异构体的实例合成。实施例16-21是本发明化合物I和（R）-3-氨基哌啶盐酸盐Ⅱ在利格列汀合成中的应用，实施例中利格列汀的另一起始物料1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3）参照文献WO2006/048427（实施例2）中公开方法制备。
实施例1：2,2,2-三氟-N-（3-吡啶基）乙酰胺
将3-氨基吡啶（60g，0.637mol）、四氢呋喃（THF，300ml）加入反应容器中。搅拌、降温至0℃。将三氟乙酸酐（160g，0.764mol）滴加入反应混合物中。室温反应3小时。向反应液中滴加入饱和碳酸氢钠水溶液（100ml），搅拌0.5小时。收集有机层，浓缩得2,2,2-三氟-N-（3-吡啶基）乙酰胺。
产率：118.6g（理论值的98%）
实施例2：:N-（3-吡啶基）苯甲酰胺
将3-氨基吡啶（50g，0.531mol）、乙酸乙酯（EA，250ml）和三乙胺（64g，0.637mol）加入反应容器中。搅拌、降温至0℃。将苯甲酰氯（78g，0.557mol）滴加入反应混合物中。0-5℃反应5小时。过滤，收集滤液。用饱和食盐水洗涤滤液。收集有机层，浓缩得N-（3-吡啶基）苯甲酰胺。
产率：84.2g（理论值的80%）
实施例3：1-（3-吡啶基）-2,5-吡咯烷二酮
将3-氨基吡啶（10g，0.106mol）、甲苯（100ml）氮气保护下加入反应容器中，搅拌溶清。向反应瓶中加入丁二酸酐（15.9g，0.159mol）和三乙胺（21.4g，0.211mol），升温回流8小时分出体系中的水。
停止加热反应，自然降温至室温后用冰水浴降温至0℃左右搅拌1小时。过滤，滤饼用甲苯（30ml*3）洗三次。收集滤饼，烘干得到1-（3-吡啶基）-2,5-吡咯烷二酮。
产率：16.8g（理论值的90%）
1H-NMR（400MHz,CDCl3）：δ2.93-2.94（m,4H）,7.42-7.46（m,1H）,7.69-7.72（m,1H）,8.61-8.64（m,2H）.
实施例4：2-（3-吡啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮
将3-氨基吡啶（10g，0.106mol）、甲苯（100ml）氮气保护下加入反应容器中，搅拌溶清。向反应瓶中加入六氢苯酐（24.6g，0.159mol）和三乙胺（21.4g，0.211mol），升温回流8小时分出体系中的水。
停止加热反应，自然降温至室温后用冰水浴降温至0℃左右搅拌1小时。过滤，滤饼用甲苯（30ml*3）洗三次。收集滤饼，烘干得到2-（3-吡啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮。
产率：21.5g（理论值的88%）
1H-NMR（400MHz,CDCl3）：δ1.51-1.53（m,4H）,1.85-1.93（m,4H）,3.05-3.08（m,2H）,7.41-7.45（m,1H）,7.71-7.77（m,1H）,8..59-8.61（m,1H）,8.64-8.67（m,1H）.
实施例5：2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺（化合物Rac-Ⅰ-4）
将实施例1制得的2,2,2-三氟-N-（3-吡啶基）乙酰胺（40g，0.21mol）、醋酸（200ml）和Pd/C（10%，10%w/w）加入到氢化反应容器中。用氮气置换反应体系中的空气后，通入氢气至1.2MPa。升温至84℃反应16小时。反应结束后，降温至室温，过滤。收集滤液，用碳酸钠水溶液调pH至10。用二氯甲烷（3000ml）萃取反应液后，浓缩有机层得2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺（化合物Rac-Ⅰ-4）。
产率：24.7g（理论值的60%）
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）：δ1.31-1.41（m,2H）,1.55-1.59（m,1H）,1.77-1.80（m,1H）,2.33-2.38（m,2H）,2.76（dd,J=12.4Hz,3.6Hz,1H）,2.87（dd,J=12.0Hz,3.2Hz,1H）,3.60-3.65（m,1H）.
实施例6：N-（3-哌啶基）苯甲酰胺（化合物Rac-Ⅰ-5）
将实施例2制得的N-（3-吡啶基）苯甲酰胺（20g，0.101mol）、醋酸（200ml）和Pd/C（10%，10%w/w）加入到氢化反应容器中。用氮气置换反应体系中的空气后，通入氢气至1.2MPa。升温至84℃反应16小时。反应结束后，降温至室温，过滤。收集滤液，用碳酸钠水溶液调pH至10。用二氯甲烷（3000ml）萃取反应液后，浓缩有机层得N-（3-哌啶基）苯甲酰胺（化合物Rac-Ⅰ-5）。
产率：17.1g（理论值的83%）
1H-NMR（400MHz,DMSO）：δ1.45-1.53（m,3H）,1.66-1.71（m,2H）,2.53-2.58（m,2H）,2.90（d,J=12.4Hz,1H）,3.05（dd,J=11.6Hz,2.8Hz,1H）,3.92-3.95（m,1H）,7.43-7.46（m,2H）,7.50-7.53（t,J=7.2Hz,1H）,7.85（d,J=7.6Hz,2H）,8.31（broad,s,1H）.
实施例7：1-（3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（化合物Rac-Ⅰ-6）
将实施例3制得的1-（3-吡啶基）-2,5-吡咯烷二酮（20g，0.101mol）、醋酸（200ml）和Pd/C（10%，10%w/w）加入到氢化反应容器中。用氮气置换反应体系中的空气后，通入氢气至1.2MPa。升温至84℃反应16小时。反应结束后，降温至室温，过滤。收集滤液，用碳酸钠水溶液调pH至10。用二氯甲烷（3000ml）萃取反应液后，浓缩有机层得1-（3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（化合物Rac-Ⅰ-6）。
产率：22.3g（理论值的91%）
1H-NMR（400MHz,CDCl3）：δ1.71-1.78（m,2H）,1.84-1.89（m,1H）,2.0（broad,s,1H）,2.23-2.34（m,1H）,2.67（s,4H）,2.67-2.73（m,1H）,3.09（dd,J=12.0Hz,4.0Hz, 1H）,3.18（d,J=12.8Hz,1H）,3.43（t,J=12Hz,1H）,4.24-4.30（m,1H）.
实施例8：2-（3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮（化合物Rac-Ⅰ-7）
将实施例4制得的2-（3-吡啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮（20g，0.101mol）、醋酸（200ml）和Pd/C（10%，10%w/w）加入到氢化反应容器中。用氮气置换反应体系中的空气后，通入氢气至1.2MPa。升温至84℃反应16小时。反应结束后，降温至室温，过滤。收集滤液，用碳酸钠水溶液调pH至10。用二氯甲烷（3000ml）萃取反应液后，浓缩有机层得2-（3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮（化合物Rac-Ⅰ-7）。
产率：26.1g（理论值的87%）
1H-NMR（400MHz,CDCl3）：δ1.34-1.47（m,4H）,1.65-1.90（m,7H）,2.0（s,1H）,2.18-2.28（m,1H）,2.71-2.75（m,1H）,2.77-2.85（m,2H）,3.15-3.27（m,2H）,3.49（t,J=4.0Hz,1H）,4.28-4.35（m,1H）.
实施例9：（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺（化合物Ⅰ-4）
方法9-A：
将实施例5制得的2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺（2g，0.01mol）和丙酮（10ml）加入到反应瓶中，搅拌溶解。将配置好的D-樟脑磺酸（1.4g，0.006mol）丙酮（5ml）溶液加入到反应混合物中，加热回流反应0.5hr。降温至室温，缓慢析出固体。过滤，收集滤饼干燥得（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺樟脑磺酸盐（Ⅰ-4樟脑磺酸盐）。
将上述所得Ⅰ-4樟脑磺酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺(Ⅰ-4)。
产率：0.85g（理论值的20%）
光学纯度：e.e.=91.4%
化合物Ⅰ-4也可以通过以下方法（9-B）制备：
方法9-B：
采用与实施例9相同的方法（方法9-A），但用D-二苯甲酰酒石酸（2.1g，0.006mol）代替D-樟脑磺酸（1.4g，0.006mol），加热升温回流反应0.5hr。降温至室温，缓慢析出固体，过滤，收集滤饼干燥得（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺-D-二苯甲酰酒石酸盐。将所得Ⅰ-4樟脑磺酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺(Ⅰ-4)。
产率：0.94g（理论值的18%）
光学纯度：e.e.=95.2%
化合物Ⅰ-4也可以通过以下方法（9-C）制备：
方法9-C：
采用与实施例9相同的方法（方法9-A），但用D-二苯甲酰酒石酸（2.8g，0.008mol）代替D-樟脑磺酸（1.4g，0.006mol），用乙酸异丙酯（30ml）代替丙酮（10ml），加热升温回流反应0.5hr。降温至室温，缓慢析出固体，过滤，收集滤饼干燥得（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺-D-二苯甲酰酒石酸盐。将所得Ⅰ-4樟脑磺酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺(Ⅰ-4)。
产率：1.14g（理论值的21%）
光学纯度：e.e.=90.4%
实施例10：（R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺（化合物Ⅰ-5）
方法10-A：
将实施例6制得的N-（3-哌啶基）苯甲酰胺（2g，0.01mol）和乙醇（15ml）加入到反应瓶中，搅拌溶解。将配置好的D-二苯甲酰酒石酸（2.1g，0.006mol）丙酮（5ml）溶液加入到反应混合物中，加热回流反应0.5hr。降温至室温，缓慢析出固体。过滤，收集滤饼干燥得（R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺-D-二苯甲酰酒石酸盐（Ⅰ-5二苯甲酰酒石酸盐）。
将上述所得Ⅰ-5二苯甲酰酒石酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺(Ⅰ-5)。
产率：1.4g（理论值的25%）
光学纯度：e.e.=93.2%
化合物Ⅰ-5也可以通过以下方法（10-B）制备：
方法10-B：
采用与实施例10相同的方法（方法10-A），但用D-酒石酸（0.9g，0.006mol）代替D-二苯甲酰酒石酸（2.1g，0.006mol），加热升温回流反应0.5hr。降温至室温，缓慢析出固体，过滤，收集滤饼干燥得（R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺-D-酒石酸盐。
将上述所得Ⅰ-5二苯甲酰酒石酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺(Ⅰ-5)。
产率：0.92g（理论值的21%）
光学纯度：e.e.=90.0%
化合物Ⅰ-5也可以通过以下方法（10-C）制备：
方法10-C：
采用与实施例10相同的方法（方法10-A），但用D-酒石酸（0.6g，0.004mol）代替D-二苯甲酰酒石酸（2.1g，0.006mol），用甲基叔丁基醚（20ml）代替乙醇（15ml），加热升温回流反应0.5hr。降温至室温，缓慢析出固体，过滤，收集滤饼干燥得（R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺-D-酒石酸盐。
将上述所得Ⅰ-5二苯甲酰酒石酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺(Ⅰ-5)。
产率：0.65g（理论值的15%）
光学纯度：e.e.=96.2%
化合物Ⅰ-5也可以通过以下方法（10-D）制备：
方法10-D：
采用与实施例10相同的方法（方法10-A），但用D-扁桃酸（0.9g，0.006mol）代替D-二苯甲酰酒石酸（2.1g，0.006mol），加热升温回流反应0.5hr。降温至室温，缓慢析出固体，过滤，收集滤饼干燥得（R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺-D-扁桃酸盐。
将上述所得Ⅰ-5二苯甲酰酒石酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺(Ⅰ-5)。
产率：0.82g（理论值的23%）
光学纯度：e.e.=93.6%
实施例11：1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（化合物Ⅰ-6）
方法11-A：
将实施例7制得的1-（3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（1.8g，0.01mol）和异丙醇（20ml）加入到反应瓶中，搅拌溶解。将配置好的D-扁桃酸（0.9g，0.006mol）的丙酮（5ml）溶液加入反应混合物中，加热回流反应0.5hr，降温至室温，缓慢析出固体。过滤，收集滤饼干燥得1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮(Ⅰ-6)的扁桃酸盐。
将上述所得Ⅰ-6的扁桃酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮(Ⅰ-6)。
产率：1.0g（理论值的30%）
光学纯度：e.e.=99.2%
化合物Ⅰ-6也可以通过以下方法（11-B）制备：
方法11-B：
采用与实施例11相同的方法（方法11-A），但用D-酒石酸（0.9g，0.006mol）代替D-扁桃酸（0.9g，0.006mol），加热回流反应0.5hr，降温至室温，缓慢析出固体。过滤，收集滤饼干燥得1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮的酒石酸盐。
将上述所得Ⅰ-6的扁桃酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮(Ⅰ-6)。
产率：0.86g（理论值的26%）
光学纯度：e.e.=98.5%
化合物Ⅰ-6也可以通过以下方法（11-C）制备：
方法11-C：
采用与实施例11相同的方法（方法11-A），但用D-酒石酸（1.5g，0.01mol）代替D-扁桃酸（0.9g，0.006mol），加热回流反应0.5hr，降温至室温，缓慢析出固体。过滤，收集滤饼干燥得1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮的D-酒石酸盐。
将上述所得Ⅰ-6的扁桃酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮(Ⅰ-6)。
产率：0.99g（理论值的30%）
光学纯度：e.e.=88.4%
实施例12：2-（（R）-3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮（化合物Ⅰ-7）
方法12-A：
将实施例8制得的2-（3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮（2.4g，0.01mol）和异丙醇（20ml）加入到反应瓶中，搅拌溶解。将配置好的D-酒石酸（0.9g，0.006mol）的丙酮（5ml）溶液加入反应混合物中，加热回流反应1hr，降温至室温，缓慢析出固体。过滤，收集滤饼干燥得2-（（R）-3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮(Ⅰ-7)的D-酒石酸盐。
将上述所得Ⅰ-7的酒石酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得2-（（R）-3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮(Ⅰ-7)。
产率：0.9g（理论值的25%）
光学纯度：e.e.=96.8%化合物Ⅰ-7也可以通过以下方法（12-B）制备：
方法12-B:
将实施例8制得的2-（3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮（2.4g，0.01mol）和异丙醇（20ml）加入到反应瓶中，搅拌溶解。将配置好的D-扁桃酸（0.9g，0.006mol）的丙酮（5ml）溶液加入反应混合物中，加热回流反应1hr，降温至室温，缓慢析出固体。过滤，收集滤饼干燥得2-（（R）-3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮的D-扁桃酸盐。
将上述所得Ⅰ-7的酒石酸盐加入到20ml二氯甲烷中，再加入50ml10%的碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，收集有机层。浓缩得2-（（R）-3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮(Ⅰ-7)。
产率：0.74g（理论值的19%）
光学纯度：e.e.=97.4%
1H-NMR（400MHz,D2O）：δ1.32-1.50（m,5H）,1.63-1.71（m,3H）,1.80-1.90（m,4H）,2.01-2.07（m,1H）,2.15-2.30（m,1H）,3.03-3.06（m,3H）,3.34-3.41（m,2H）,3.61-3.69（m,1H）,4.32-4.38（m,1H）,4.99（s,1H）,7.39-7.44（m,5H）.
实施例13：（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐（(R)-3-氨基哌啶盐酸盐II）
将实施例9（方法9-A）制得的（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺（Ⅰ-4）樟脑磺酸盐（4g，0.009mol），碳酸钾（6.5g，0.045mol）和甲醇（40ml）加入到反应瓶中，加热至回流反应8小时。降至室温后过滤，收集并浓缩滤液至近干。向残余物中加入无水乙醇（10ml），用氯化氢的异丙醇溶液调pH至1。0-5℃搅拌2小时，过滤，收集滤饼，干燥得（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐。
产率：0.95g（理论值的61%）
比旋度：[α]25 D=-2.4°，C=1，H2O
1H-NMR（400MHz,DMSO）：δ1.58-1.73（m,2H）,1.85-2.05（m,1H）,2.02-2.05（m,1H）,2.75-2.83（m,2H）,3.17-3.20（m,1H）,3.40-3.43（m,3H）,8.61（broad,s,2H）,9.67（broad,s,2H）
（R）-3-氨基哌啶盐酸盐Ⅱ也可以通过以下方法制备：
方法13-B：
采用与实施例13相同的方法（方法13-A），但用异丙醇（50ml）代替甲醇（40ml），用氢氧化钠（1.8g，0.045mol）代替碳酸钾（6.5g，0.045mol），加热至40℃反应2小时。降至室温后过滤，收集并浓缩滤液至近干。向残余物中加入乙醇（10ml），用氯化氢的乙酸乙酯溶液调pH至1。0-5℃搅拌2小时，过滤，收集滤饼，干燥得（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐。
产率：1.06g（理论值的68%）
方法13-C：
将实施例9（方法9-A）制得的（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺樟脑磺酸盐（4g，0.009mol），和12N的浓盐酸（20ml）加入到反应瓶中，加热至50℃反应4小时。减压浓缩至近干，往浓缩残余物中加入甲基叔丁基醚30ml和无水乙醇1ml。室温搅拌2小时，过滤，收集滤饼得（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐。
产率：2.5g（理论值的77%）
方法13-D：
将实施例10制得的（R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺（化合物Ⅰ-5，4g，0.02mol）和12N的浓盐酸（20ml）加入到反应瓶中，加热回流反应10小时。减压浓缩至近干，往浓缩残余物中加入甲基叔丁基醚30ml和无水乙醇2ml。室温搅拌2小时，过滤，收集滤饼得（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐。
产率：2.4g（理论值的72%）
方法13-E：
将实施例11（方法11-B）制得的1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（化合物Ⅰ-6）的酒石酸盐（3.3g，0.01mol）和6N的浓盐酸（30ml）加入到反应瓶中，加热回流反应20小时。减压浓缩至近干，往浓缩残余物中加入甲基叔丁基醚30ml和无水乙醇2ml。室温搅拌2小时，过滤，收集滤饼得（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐。
产率：1.4g（理论值的80%）
方法13-F：
将实施例12（方法12-A）制得的2-（（R）-3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮（化合物Ⅰ-7）的酒石酸盐（3.9g，0.01mol）和12N的浓盐酸（20ml）加入到反应瓶中，加热回流反应10小时。减压浓缩至近干，往浓缩残余物中加入甲基叔丁基醚30ml和无水乙醇2ml。室温搅拌2小时，过滤，收集滤饼得（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐。
产率：1.2g（理论值的67%）
实施例14：1-（（S）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（化合物Ⅰ-6的S型光学异构体）
将实施例7制得的1-（3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（1.8g，0.01mol）和异丙醇（20ml）加入到反应瓶中，搅拌溶解。将配置好的D-扁桃酸（0.9g，0.006mol）的丙酮（5ml）溶液加入反应混合物中，加热回流反应0.5hr，降温至室温，缓慢析出固体。过滤，收集滤液，浓缩至干。加入乙酸乙酯/乙醇（2:1）混合溶液10ml，加热溶清后，降温析出固体。过滤，收集滤饼得1-（（S）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（化合物Ⅰ-6的S型光学异构体）。
产率：0.5g（理论值的30%）
实施例15：（S）-3-氨基哌啶二盐酸盐（3-氨基哌啶盐酸盐II的S型光学异构体）
将实施例14中得到的1-（（S）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮（化合物I-6的S型光学异构体，（3.6g,0.02mol）和12N的浓盐酸（20ml）加入到反应瓶中，加热回流反应10小时。减压浓缩至近干，往浓缩残余物中加入甲基叔丁基醚30ml和无水乙醇2ml。室温搅拌2小时，过滤，收集滤饼得（S）-3-氨基哌啶二盐酸盐。
产率：2.2g（理论值的63%）
比旋度：[α]25 D=+2.3°，C=1，H2O
实施例16：1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-2,2,2-三氟乙酰基氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-1）
将1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3，8g，0.018mol），实施例9（方法9-A）制备的（R）-2,2,2-三氟-N-（3-哌啶基）乙酰胺（化合物Ⅰ-4，4.6g，0.021mol），碳酸钾（2.7g，0.021mol）和乙酸乙酯（80ml）加入到反应瓶中。加热回流反应24小时，降温至室温，过滤，收集滤饼。将滤饼分散于100ml水中，加热至80℃搅拌1小时。降至室温后，过滤，收集滤饼得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-2,2,2-三氟乙酰基氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-1）。
产率：6.6g（理论值的65%）
MS：[M+H]+=569.7
1H-NMR（400MHz,DMSO）：δ1.57-1.66（m,1H）,1.70-1.78（m,4H）,1.82-1.86（m,1H）,1.93-1.96（m,1H）,2.88（s,3H）,3.02（t,J=14.0Hz,2H）,3.40（s,3H）,3.05-3.77（m,2H）,3.95-4.02（m,1H）,4.88（s,2H）,5.32（s,2H）,7.67（t,J=8.0Hz,1H）,7.80（d,J=8.4Hz,1H）,7.91（t,J=8.4Hz,1H）,8.24（d,J=8.4Hz,1H）,9.46（s,1H）.
实施例17：1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-苯甲酰基氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-2）
将1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3，6g，0.013mol），实施例10制备的（R）-N-（3-哌啶基）苯甲酰胺（化合物Ⅰ-5，3.0g，0.015mol），碳酸钾（2.7g，0.021mol）和N-甲基吡咯烷酮（NMP，80ml）加入到反应瓶中。加热至100℃反应8小时，降温至室温，向反应混合物中加入150g冰水。析出沉淀后过滤，收集滤饼。将滤饼分散于100ml水中，加热至80℃搅拌1小时。降至室温后，过滤，收集滤饼得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-苯甲酰基氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-2）。
产率：5.5g（理论值的73%）
MS：[M+H]+=577.5
1H-NMR（400MHz,DMSO）：δ1.57-1.66（m,1H）,1.70-1.78（m,4H）,1.82-1.86（m,1H）,1.93-1.96（m,1H）,2.88（s,3H）,3.02（t,J=14.0Hz,2H）,3.40（s,3H）,3.05-3.77（m,2H）,3.95-4.02（m,1H）,4.88（s,2H）,5.32（s,2H）,7.43-7.46（m,2H）,7.50-7.53（t,J=7.2Hz,1H）,7.67（t,J=8.0Hz,1H）,7.80（d,J=8.4Hz,1H）,7.85（d,J=7.6Hz,2H）,7.91（t,J=8.4Hz,1H）,8.24（d,J=8.4Hz,1H）,9.67（s,1H）.
实施例18：1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-（2,5-二氧代四氢吡咯-1-基）哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-3）
将1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3，1g，0.002mol），实施例11（方法11-B）制备的1-（（R）-3-哌啶基）-2,5-吡咯烷二酮酒石酸盐（化合物Ⅰ-6，1.0g，0.003mol），N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA，0.9g，0.006mol）和N-甲基吡咯烷酮（NMP，10ml）加入到反应瓶中。加热至100℃反应5小时，降温至室温，向反应混合物中加入15g冰水。析出沉淀后过滤，收集滤饼。将滤饼溶解于20ml二氯甲烷，依次用水、饱和食盐水洗二氯甲烷层。收集并浓缩二氯甲烷相得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-（2,5-二氧代四氢吡咯-1-基）哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-3）。
产率：0.9g（理论值的82%）
MS：[M+H]+=556.2
1H-NMR（400MHz,DMSO）：δ1.74-1.77（m,5H）,1.80-1.87（m,2H）,2.22-2.33（m,1H）,2.61（s,4H）,2.88（s,3H）,2.90-2.98（m,1H）,3.39（s,3H）,3.61（d,J=8.4Hz,2H）,3.82（d,J=12.4Hz,1H）,4.16-4.23（m,1H）,4.90（s,2H）,5.31（s,2H）,7.67（dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H）,7.81（d,J=8.0Hz,1H）,7.91（dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H）,8.24（d,J=8.0Hz,1H）.
实施例19：1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-（1,3-二氧代-1H-六氢异吲哚-2（3H）-基）哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-4）
将1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3，1g，0.002mol），实施例12（方法12-A）制备的2-（（R）-3-哌啶基）-2H-六氢异吲哚-1,3-二酮酒石酸盐（化合物Ⅰ-7，1.15g，0.003mol），N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA，0.9g，0.006mol）和N-甲基吡咯烷酮（NMP，10ml）加入到反应瓶中。加热至100℃反应5小时，降温至室温，向反应混合物中加入15g冰水。析出沉淀后过滤，收集滤饼。将滤饼溶 解于20ml二氯甲烷，依次用水、饱和食盐水洗二氯甲烷层。收集并浓缩二氯甲烷相得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-（1,3-二氧代-1H-六氢异吲哚-2（3H）-基）哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-4）。
产率：0.9g（理论值的82%）
MS：[M+H]+=609.3
1H-NMR（400MHz,DMSO）：δ1.24-1.43（m,5H）,1.51-1.65（m,3H）,1.69-1.78（m,7H）,1.81-1.87（m,1H）,2.21-2.29（m,1H）,2.88（s,3H）,2.90-2.98（m,3H）,3.39（s,3H）,3.56-3.64（m,2H）,3.79（d,J=8.0Hz,1H）,4.14-4.21（m,1H）,4.89（s,2H）,5.31（s,2H）,7.67（dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H）,7.80（d,J=8.4Hz,1H）,7.90（dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H）,8.24（d,J=8.4Hz,1H）
实施例20：1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2，利格列汀）
方法20-A：
将实施例16制得的1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-2,2,2-三氟乙酰基氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-1，2g，0.0037mol），碳酸钾（2.1g，0.015mol）和甲醇（20ml）加入到反应瓶中，加热回流反应3小时。降温至室温，过滤，收集滤液，并浓缩得残余物。将该残余物溶解于乙醇中，并于60℃想起溶液中滴加入甲基叔丁基醚，搅拌0.5小时后缓慢降温，析出固体后降至5℃以下，过滤，收集滤饼并干燥得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2）。
产率：1.4g（理论值的80%）
化学纯度：99.65%；杂质1，0.03%；杂质2，0.01%；其他单个杂质均小于0.1%。
光学纯度：99.9%。
比旋度[α]25 D=-20.1°，C=1，DMF
MS：[M+H]+=473.3
1H-NMR（400MHz,DMSO）：δ1.19-1.31（m,1H）,1.57-1.69（m,1H）,1.77（t,J=2.0Hz,3H）,1.75-1.83（m,1H）,1.84-1.92（m,1H）,2.75-2.88（m,2H）,2.89（s, 3H）,2.97-3.06（m,1H）,3.36（broad,s,2H）,3.41（s,3H）,3.58-3.88（m,2H）,4.90（s,2H）,5.32（s,2H）,7.68（dd,J=8.4,6.8Hz,1H）,7.81（d,J=8.3Hz,1H）,7.92（dd,J=8.2Hz,1H）,8.25（d,J=8.1Hz,1H）.
化合物2也可以通过以下几种方法制备：
方法20-B：
将实施例18制得的1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-（2,5-二氧代四氢吡咯-1-基）哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-3，0.5g，1mmol）、乙醇胺（0.6g，1mmol）和甲苯5ml加入到反应瓶中，加热升温至80-85℃反应8小时。于80℃用热水洗涤反应混合物两次，收集甲苯溶液，将甲苯浓缩后的残余物用乙醇加热回流溶解，溶清后缓慢降温至室温～25℃，析出固体后，加入甲基叔丁基醚，继续搅拌2小时。将悬浊液冷至低于5℃，继续搅拌2小时，过滤，收集滤饼得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2）。
产率：0.3g（理论值的70%）
化学纯度：99.68%；杂质1，0.02%；杂质2，0.01%；其他单个杂质均小于0.1%。
光学纯度：99.9%。
方法20-C：
将实施例19制得的1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-（1,3-二氧代-1H-六氢异吲哚-2（3H）-基）哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-4，0.6g，1mmol）于18ml的甲苯中加热至80-85℃。随后，于75-80℃将乙醇胺（3g，5mmol）加到混合物中。将混合物于80-85℃搅拌6小时使反应完全。加入80℃热水10ml洗涤混合物2次，分离、收集甲苯溶液，浓缩得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2）。
产率：0.25g（理论值的55%）
化学纯度：99.57%；杂质1，0.02%；杂质2，0.02%；其他单个杂质均小于0.1%。
光学纯度：99.9%
方法20-D：
将实施例17制得的1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-苯甲酰基氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物Ⅲ-2，0.57g，1mmol）、碳酸铯（0.65g，2mmol）和氢氧化钠（0.04g，1mmol）加入到乙醇20ml中，加热回流反应24小时。过滤，收集滤液，浓缩得残余物。将残余物加入到20ml二氯甲烷中，用水15ml洗涤二氯甲烷层，收集有机层。浓缩得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2）。
产率：0.23g（理论值的50%）
方法20-E：
将1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3，3g，0.006mol）、（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐（化合物II，1.7g，0.01mol）、碳酸氢钠（2.8g，0.03mol）和乙醇（30ml）加入到反应瓶中，加热至回流反应18小时。降至室温后过滤，收集滤液，浓缩蒸出1/3溶剂后，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体。过滤，收集滤饼得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2）。
产率：1.3g（理论值的47%）
实施例21：（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II与化合物3在PTC作用下合成1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（利格列汀，化合物2）
方法21-A：
将1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3，3g，0.006mol）、（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐（化合物II，1.7g，0.01mol）、碳酸氢钠（2.8g，0.03mol）、四丁基溴化铵（PTC,TBAB，0.97g,0.003mol）、水（10ml）和四氢呋喃（30ml）加入到反应瓶中，加热至回流反应24小时。降至室温后，加水20ml，搅拌后收集有机层，用四氢呋喃洗涤水相，合并有机相并浓缩得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2）。
产率：2.3g（理论值的83%）
方法21-B：
将1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3，3g，0.006mol）、（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐（化合物II，1.7g，0.01mol）、氢氧化钠（1.2g，0.03mol）、苄基三甲基氯化铵（PTC,0.56g,0.003mol）、水（10ml）和乙酸异丙酯（40ml）加入到反应瓶中，加热至回流反应24小时。降至室温后，加水20ml，搅拌后收集有机层，用乙酸异丙酯洗涤水相，合并有机相并浓缩得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2）。
产率：2.5g（理论值的90%）
方法21-C：
将1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-溴黄嘌呤（化合物3，3g，0.006mol）、（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐（化合物II，1.7g，0.01mol）、三乙胺（3.0g，0.03mol）、苄基三甲基氯化铵（PTC,0.56g,0.003mol）、水（10ml）和甲苯（40ml）加入到反应瓶中，加热至回流反应24小时。降至室温后，加水20ml，搅拌后收集有机层，用甲苯洗涤水相，合并有机相并浓缩得1-[（4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤（化合物2）。
产率：1.8g（理论值的64.8%）。

Claims (12)

1.一种具有光学活性的化合物I的制备方法，其技术特征在于：以3-氨基吡啶为原料，通过3-位氨基保护、催化氢化还原吡啶环、手性试剂拆分得到化合物Ⅰ；
其反应路线如下：
其中，
(a)第一步取代反应，所使用的起始原料为3-氨基吡啶，使用R1和R2基团对N进行保护，所述取代反应的反应试剂为包含有R1和R2的酰氯或酸酐；
R1和R2成环，共同构成六氢邻苯二甲酰基；
(b)第二步催化氢化反应，所用催化剂为Pd/C、Pt/C、PtO2或Rh/C；需要氢气压力为1～20bar；所用溶剂为醋酸、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为25～140℃；
(c)第三步拆分反应，所用拆分剂为D-酒石酸、D-扁桃酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-樟脑磺酸以及他们的光学异构体中的一种或多种混合物；所用溶剂为水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、醋酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第三步拆分反应，所用拆分剂选自D-扁桃酸和D-二苯甲酰酒石酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第三步拆分反应，所用溶剂为丙酮、乙醇或异丙醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步取代反应所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯中的一种；所述取代反应的温度范围为-10℃至所用溶剂的回流温度。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃或甲苯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第三步拆分反应，反应温度为30℃至所用溶剂的回流温度；所用拆分剂的当量为0.4-1.0当量。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述拆分剂的当量为0.4-0.6当量。
8.(R)-3-氨基哌啶盐酸盐II的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)按照权利要求1所述方法制备化合物I；
(2)化合物I脱保护、成盐制得有光学活性的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐II；
所述步骤(2)的反应式为：
9.一种利格列汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)按照权利要求1所述制备方法制备化合物I；
(2)化合物I通过与化合物3反应，得到利格列汀中间体化合物Ⅲ；
(3)利格列汀中间体化合物Ⅲ再经过脱保护得到利格列汀；
其中，
所述化合物3的结构式为：
所述利格列汀中间体化合物III的结构式为：
所述步骤(2)、(3)的反应式为：
10.一种利格列汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)按照按照权利要求8所述制备方法制备(R)-3-氨基哌啶盐酸盐II；
(2)(R)-3-氨基哌啶盐酸盐II在相转移催化剂的作用下与化合物3反应生成利格列汀；
其中，
所述化合物3的结构式为：
所述步骤(2)的反应式为：
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为具有如下结构的化合物：R1’R2’R3’R4’N+X4 -，
其中，R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基，X4为氟、氯、溴、硫酸氢根或羟基。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
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