CN104382870A - 一种含有波拉克林钾-帕罗西汀的复合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有波拉克林钾--帕罗西汀复合物的口崩片及其制备方法，其特征包含采用沉淀法将盐酸帕罗西汀与波拉克林钾制成离子交换复合物，并采用湿法制粒工艺制成口崩片。通过此工艺能显著改善药物口感，同时由于在制备过程中加入有机溶剂，使复合物水分含量低，能够显著提高复合物收率和制备过程中的烘干效率，防止压片过程中粘冲问题的出现，并能提高稳定性。

Description

一种含有波拉克林钾-帕罗西汀的复合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及了一种含有波拉克林钾-帕罗西汀复合物的口崩片及其制备方法，其特点是采用沉淀法制备离子交换复合物，并采用湿法制粒工艺制成口崩片，从而达到掩味，提高崩解速度，增加收率，提高稳定性等效果。

背景技术

抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，并有思维迟钝，动作减少等症状，严重者可出现自杀念头和行为。另外，从抑郁症的发病特点上来说，抑郁症也具有“三高”，即高患病率，高复发率和高死亡率；随着抑郁症发病率逐年提高，抑郁症的治疗也成了人们的热点关注问题。

帕罗西汀是一种选择性 5 羟色胺再摄取阻滞药 ，属于第三代抗抑郁药，临床证明具有疗效好、不良反应少等特点，且适用于老年抑郁症。抗抑郁药物制成口崩片能够提高患者的顺应性，其特别适合吞咽功能较弱的老年患者。目前国内有市售片剂，但尚无口崩片销售。但由于该原料苦麻味严重，采用常规的矫味剂无法达到掩味效果，本专利采用波拉克林钾作为离子交换树脂，与帕罗西汀形成复合物，使其具有良好的口感。

专利CN1853631A公开了一种采用丙烯酸树脂进行包衣和掩味的口崩片。专利CN10263129A公开了一种采用丙烯酸树脂或波拉克林钾对药物包合的一种口崩片，但并未说明包合物制备方法。专利CN1140411A公开了一种将波拉克林钾及帕罗西汀在水中搅拌均匀后加入其他辅料制备帕罗西汀口服液的方法，而制备固体制剂，需要将形成的波拉克林钾-帕罗西汀复合物固化，一般采用搅拌后抽滤的方法得到沉淀物，再进行烘干，但是使用此方法有以下弊端：1、形成的复合物颗粒十分细小，在过滤过程中非常容易形成致密的滤饼，需要不停的更换和清洗滤孔，抽滤效率极低；并且，由于滤孔清洗和更换，造成复合物损失较大，收率较低，一般在70%以下；2、由于波拉克林钾本身是一种离子交换树脂，具有吸水膨胀的性质，且吸水后不易烘干，若单独使用水制粒，颗粒不易烘干，一般在5%以上，导致压片过程中粘冲，且稳定性变差。本发明采用沉淀法，包合物制备完成后，只需加入有机溶剂静置12～24小时，静置后可见下层有致密的沉淀物，上层溶液澄清，去除上清液，直接加入其它赋形剂，即可制粒，并烘干。同时由于加入了有机溶剂，烘干过程中能加快溶剂挥发速度，使水份迅速到达3%以下，防止了由于水分含量高而引起的压片过程中的粘冲和放置过程中稳定性变差等问题。

发明内容

本发明的目的是制备一种口感好，崩解较快，且制备过程简单，收率较高，稳定性好的帕罗西汀口崩片。本发明涉及了一种含有波拉克林钾-帕罗西汀复合物的口崩片及其制备方法，其特点是采用沉淀法制备离子交换复合物，并采用湿法制粒工艺制成口崩片，从而达到掩味，提高崩解速度，增加收率，提高稳定性等效果。

复合物的制备方法为沉淀法，其特征在于，将波拉克林钾与盐酸帕罗西汀在水中充分分散，帕罗西汀和波拉克林钾的重量比为1：1～3，固液比例为1:20～80；搅拌后形成复合物，再加入有机溶剂静止后使其沉淀，再吸取上层澄清液，或先静止，去除上清液后再加入有机溶剂，得到含有一定比例水和有机溶剂的复合物。

加入有机溶剂包括乙醇，甲醇，丙酮等，其中首选乙醇；有机溶剂与水的比例为1:5～10。

本工艺中采用湿法制粒工艺，将药用辅料加入到含有机溶剂和水的波拉克林钾-盐酸帕罗西汀的复合物中，在湿法制粒机中搅拌制粒，并在40～70℃下干燥至水份为1～3%。所加入的药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂矫味剂等，填充剂包括乳糖，甘露醇，微晶纤维素等，崩解剂包括交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代纤维素等；所加入的药用辅料比例为50%～80%。

采用本方法制备的口崩片，无苦麻味，口感良好，崩解时间在20秒以内，收率较高，大于90%，制备效率较高，干燥2小时内，水份能达到3%以下，压片过程中防止粘冲，且增加放置过程中的稳定性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中“%”是指“重量%”。

实施例1

此实施例中帕罗西汀与波拉克林钾的比例为1:1，波拉克林钾和帕罗西汀固体与水的比例为1:50，所选有机溶剂为乙醇，醇水比例为1:5。

制备工艺：将处方量的波拉克林钾100g，盐酸帕罗西汀114g，加入到10kg水中搅拌1小时，使其充分分散，并形成复合物，加入2000L乙醇，静止12h，抽去上清液，再在沉淀物中加入536g甘露醇，100g微晶纤维素，使用湿法制粒机搅拌制粒，24目筛制粒，50℃流化床干燥，整粒后，再加入100g微晶纤维素，2g交联聚维酮，1g硬脂酸镁，1g二氧化硅，1g安赛蜜，混合均匀，按照颗粒中帕罗西汀含量，折算片重并压片，收率能到达90%以上，崩解速度15±3s，口感甜且带清凉感。

实施例2

此实施例中帕罗西汀与波拉克林钾的比例为1:3，波拉克林钾和帕罗西汀固体与水的比例为1:30。 

制备工艺：称取盐酸帕罗西汀114g，波拉克林钾300g，将其加入到2000g水中，搅拌，使其充分分散，形成复合物，静止后抽去上清液，再加入60ml乙醇，同时加入200g的微晶纤维素，356g甘露醇，使用湿法制粒机搅拌均匀，24目筛制粒，50℃喷雾干燥后整粒，再加入200g微晶纤维素，2g交联聚维酮，1g硬脂酸镁，1g二氧化硅，1g安赛蜜，混合均匀，按照颗粒中帕罗西汀含量，折算片重并压片， 收率能到达90%以上，崩解速度15±3s，口感略甜且带清凉感。

实施例3

此实施例中帕罗西汀与波拉克林钾的比例为1:2，波拉克林钾和帕罗西汀固体与水的比例为1:60。 

制备工艺：称取盐酸帕罗西汀114g，波拉克林钾200g，将其加入到1.8kg水中，搅拌，使其充分分散，形成复合物，静止后抽去上清液，再加入40ml乙醇，同时加入100g的微晶纤维素，446g乳糖，使用湿法制粒机搅拌均匀，20目筛制粒，50℃烘箱干燥后整粒，再加入100g微晶纤维素，2g低取代羟丙纤维素，1g硬脂酸镁，1g安赛蜜，混合均匀，按照颗粒中帕罗西汀含量，折算片重并压片， 收率能到达90%以上，崩解速度15±3s，口感略甜且带清凉感。

实施例4

此实施例处方中原辅料用量与实施例3相同，但制备工艺采用抽滤法分离沉淀物，并不加入有机溶剂。

制备工艺：称取盐酸帕罗西汀114g，波拉克林钾200g，将其加入到1.8kg水中，搅拌，使其充分分散，形成复合物，过滤去除液体后，烘干，根据包合物的量，按照处方比例折算微晶纤维素，乳糖，再加入润湿剂水，使用湿法制粒机搅拌均匀，20目筛制粒，50℃烘箱干燥后整粒，再加入微晶纤维素，低取代羟丙纤维素，硬脂酸镁，三氯蔗糖，混合均匀，按照颗粒中帕罗西汀含量，折算片重并压片，崩解速度15±3s，口感略甜，无苦麻味。

实施例5

此实施例处方中不采用波拉克林钾对原料进行处理，采用普通掩味剂，将10%的波拉克林钾换成10%的交联聚维酮，其余辅料与处方一相同。

制备工艺：将盐酸帕罗西汀114g，加入536g甘露醇，100g微晶纤维素，交联聚维酮100g，混合均匀，使用湿法制粒机搅拌制粒，24目筛制粒，50℃流化床干燥，整粒后，再加入100g微晶纤维素，2g交联聚维酮，1g硬脂酸镁，1g二氧化硅，1g安赛蜜，混合均匀，按照颗粒中帕罗西汀含量，折算片重并压片，崩解速度40±5s，口感甜且带清凉感。

实施例6

对实施例1、2、3、4、5制备的样品各项指标进行考察，对比结果如下：

由实施例1、2、3、4结果可知，采用波拉克林钾对原料进行处理后，四个处方均无苦麻味，且崩解速度都在20s以内，溶出度达到90%以上，有关物质都显著低于规定标准。而处方5未对原料进行处理，采用普通掩味剂，苦麻味严重，且口腔崩解速度远远大于实用波拉克林钾的其余四个处方，且制剂稳定性与采用波拉克林钾处理的四个处方相比，明显降低。

其中处方1、2、3采用沉淀法制备包合物，并加入了有机溶剂，处方4采用抽滤法制备，纯水相，制备前后均未加有机溶剂。处方4与其他三个处方比较，收率明显减低，颗粒含水量大于5%，0天有关物质与其他三个处方基本没有区别，但加速1月后单杂和总杂增长明显，稳定性明显不如其他三个处方。 对比可知，本发明中所描述的含有波拉克林钾-帕罗西汀复合物的口崩片及其制备方法，能够有效掩味，提高崩解速度，增加收率，提高稳定性等效果。

Claims (8)

1.一种含有药用活性成分波拉克林钾和帕罗西汀及药学上可接受的药用辅料的药物组合物，其中所加入的药用辅料比例为50%～80%；其制备方法包含采用沉淀法将帕罗西汀与波拉克林钾制成离子交换复合物，再加入有机溶剂和其它药用辅料，采用湿法制粒工艺制成口崩片。

2.根据权利要求1所述的离子交换复合物，其特征在于帕罗西汀和波拉克林钾的重量比为1：1～3。

3.根据权利要求1所述，复合物的制备方法为沉淀法，其特征在于，将波拉克林钾与帕罗西汀在水中充分分散，并形成复合物，再加入有机溶剂沉淀，或先沉淀后去除上清液再加入有机溶剂，得到含有一定比例水和有机溶剂的固体沉淀物。

4.根据权利要求3所述，将波拉克林钾与帕罗西汀在水中充分分散，其中固液比例为1:20～80；加入有机溶剂与水的比例为1:5～20。

5.根据权利要求3所述，加入的有机溶剂包括乙醇，甲醇，丙酮。

6.根据权利要求5所述，有机溶剂首选乙醇。

7.根据权利要求1所述，本发明采用湿法制粒工艺，是将其与药用辅料加入到含有机溶剂和水的波拉克林钾-帕罗西汀的复合物中，在湿法制粒机中搅拌制粒。

8.根据权利要求7所述，所加入的药用辅料包括但不限于填充剂、崩解剂，润滑剂、助流剂、矫味剂；其中填充剂包括但不限于乳糖、甘露醇、微晶纤维素、崩解剂包括但不限于交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代纤维素，矫味剂包括但不限于三氯蔗糖、安赛蜜、草莓香精。