CN104370777A - 合成(2r,5r)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用。所述中间体分别为具有式II结构通式的化合物：和式III结构式的化合物：
Description
技术领域
本发明涉及合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用，属于有机合成技术领域。
背景技术
吉利德科学(Gilead Sciences)公司开发的可比西他(Cobicistat)是一种新型的能改善抗HIV药物的药动学参数、从而提高药效的增效剂。该药本身无抗HIV活性，但可通过抑制人体内代谢药物的主要酶—CYP3A来提高抗HIV药物的血药浓度。吉利德公司已于2012年6月28日向FDA提交了新药申请，现处于预注册阶段。
在国际申请PCT/US2007/015604，公开号WO2008010921中公开了可比西他(Cobicistat)的如下化学结构：
而从Cobicistat的化学结构分析，可以得出其是由以下四个片段拼接而成：
其中片段A，即：(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐是合成可比西他(Cobicistat)的重要中间体。而对于片段A的合成，现有技术中披露的主要为以下2条路线：
路线1（详见国际申请WO2008010921中所述）：
该路线以(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇为起始原料，通过氧化偶联，脱除苯磺酸成烯，接着还原生成片段A，合成中采用了正丁基锂，存在反应条件苛刻、操作困难、危险性高、收率低等缺陷，不适合大规模工业化生产。
路线2（详见国际申请WO2010115000中所述）：
该路线是在路线1的基础上进行的改进，相对于路线1提高了收率，但在合成中仍然采用了锂试剂，同样存在反应条件苛刻、后处理困难、操作危险等缺陷问题，不适合大规模工业化生产的需求。
发明内容
针对现有技术所存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用，以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的目的，满足可比西他(Cobicistat)的工业化生产需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体，具有式II所示的化学结构通式：通式中的R选自烷基、由吸电子基团取代的烷基、芳基、由烷基或吸电子基团取代的芳基、芳烷基、杂芳基、二烷基氨基中的一种。
作为一种优选方案，上述的烷基为C1～C8的烷基；上述的芳基为苯基；上述的吸电子基团为硝基或多卤取代基；上述的芳烷基为苯烷基；上述的杂芳基为吡咯基。
作为进一步优选方案，上述的烷基为C1～C4的烷基；上述的多卤取代基为三氟取代基。
一种制备式II所示中间体的方法，包括如下反应：
即：将式I化合物与磺酰化试剂在碱性条件下进行磺酰化反应；所述的磺酰化试剂为R取代的磺酰氯或R取代的磺酸酐，其中的R同上所述。
一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体，具有式III所示的化学结构式：
一种制备式III所示中间体的方法，包括如下反应：
即：将式II中间体在碱性条件下进行磺酸酯基的脱除反应。
上述的碱性条件均可由有机碱或无机碱形成；所述的有机碱均可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氮烷锂、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）中的一种；所述的无机碱均可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，氨基钠中的一种。
一种应用式II所示中间体合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的方法，包括如下反应：
或其盐
一种应用式III所示中间体合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的方法，包括如下反应：
或其盐
作为一种优选方案，上述的b反应是将式III中间体在金属催化剂作用下进行催化氢化反应，生成式IV化合物。
作为进一步优选方案，所述的金属催化剂选自钯催化剂、铑催化剂、钌催化剂中的一种；氢化反应的氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵、肼、环己烯中的一种。
作为一种优选方案，上述的c反应是将式IV化合物在酸性条件下进行叔丁氧羰基水解脱除反应。
所述的酸性条件可由有机酸或无机酸形成；所述的无机酸可选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种；所述的有机酸可选自甲烷磺酸、对甲苯磺酸、顺/反式丁烯二酸、丁二酸、L-酒石酸中的一种。
本发明中所述的式I化合物是合成利托那韦的重要中间体，可以市购而得，也可以通过欧洲专利EP0674513中公开的方法制备得到，其化学结构如下所示：
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
①应用本发明所提供的中间体，无需复杂后处理，就能得到HPLC纯度达99%以上的(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐，且总摩尔收率能达到80%以上。
②所述中间体的制备方法简单，反应条件温和，后处理简单易于操作，使用的原料价廉易得，且每步摩尔收率均能达到80%以上，纯度均可达90%以上。
总之，本发明能实现利用价廉易得的原料、低成本、高收率合成高纯度(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的目的，对实现低成本、规模化制备高纯度可比西他(Cobicistat)具有重要意义和实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。实施例中所用的式I化合物是参照欧洲专利EP0674513中公开的方法制备而得，但也可以市购。
实施例1(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基甲基磺酸酯(IIa)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于50g二氯甲烷中，加入三乙胺(1.88g，18.6mmol)，冷却到0～10℃，滴加甲烷磺酰氯(2.18g，19.0mol)，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却到0～10℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，减压浓缩，得到式IIa化合物10.4g，摩尔收率91%，HPLC纯度为98.1%。
MS(ESI)m/z:M+1=643.3；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.42(m，9H)，1.68(t，2H)，2.80～2.92(m，4H)，3.05(s，3H)，3.21(s，4H)，4.25(m，1H)，4.93(m，1H)，7.26～7.55(m，20H)。
实施例2(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基乙基磺酸酯(IIb)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于50g四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(2.4g，18.6mmol)，冷却到0～10℃，滴加乙烷磺酰氯(2.44g，19.0mol)，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却到0～10℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，减压浓缩，得到式IIb化合物10.2g，摩尔收率88%，HPLC纯度为96.9%。
MS(ESI)m/z:M+1=657.6；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.29(t，3H)，1.43(m，9H)，1.69(t，2H)，2.80～2.92(m，4H)，3.08(s，2H)，3.24(s，4H)，4.23(m，1H)，4.95(m，1H)，7.24～7.58(m，20H)。
实施例3(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基对甲苯磺酸酯(IIc)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于100g甲苯中，加入碳酸钠(2.0g，19mmol)配成的20%水溶液，冷却到-5～0℃，滴加对甲苯磺酰氯(3.8g，20.0mol)的10g甲苯溶液，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却至10～15℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，对有机相进行减压浓缩，得到式IIc化合物11.4g，摩尔收率90%，HPLC纯度为95.8%。
MS(ESI)m/z:M+1=720.0；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.43(m，9H)，2.80～2.92(m，4H)，3.08(s，2H)，3.24(s，4H)，4.23(m，1H)，4.95(m，1H)，7.22～7.61(m，24H)。
实施例4(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基苯基磺酸酯(IId)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于100g乙酸乙酯中，加入碳酸钾(2.9g，21mmol)配成的20%水溶液，冷却到-5～0℃，滴加苯磺酰氯(3.7g，19mmol)的10g乙酸乙酯溶液，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却到10～15℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，对有机相进行减压浓缩，得到式IId化合物11.4g，摩尔收率91%，HPLC纯度为96.7%。
MS(ESI)m/z:M+1=706.0；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.36(s，9H)，1.73(t，2H)，2.66～3.02(m，4H)，3.24(m，1H)，3.44(s，4H)，3.91(m，1H)，5.26(m，1H)，7.25～7.61(m，20H)，7.75～7.83(m，4H)。
实施例5(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基对硝基苯磺酸酯(IIe)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于100g二氯甲烷中，加入三乙胺(2.2g，22mmol)，冷却到-5～0℃，滴加对硝基苯磺酰氯(4.65g，21mmol)的20g二氯甲烷溶液，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却到10～15℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，对有机相进行减压浓缩，得到式IIe化合物12.61g，摩尔收率95%，HPLC纯度为98.7%。
MS(ESI)m/z:M+1=750.8；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.39(s，9H)，1.71(t，2H)，2.69～3.12(m，4H)，3.20(m，1H)，3.36(s，4H)，3.98(m，1H)，5.31(m，1H)，7.25～7.61(m，20H)，8.19(m，2H)，8.55(m，2H)。
实施例6(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基三氟甲磺酸酯(IIf)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于100g醋酸异丙酯中，加入碳酸锂(1.63g，22mmol)配成的10%水溶液，冷却到-5～0℃，滴加三氟甲磺酸酐(5.92g，21mmol)的20g醋酸异丙酯溶液，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却到10～15℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，对有机相进行减压浓缩，得到式IIf化合物11.0g，摩尔收率89%，HPLC纯度为94.8%。
MS(ESI)m/z:M+1=697.8；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.38(s，9H)，1.73(t，2H)，2.69～3.12(m，4H)，3.21(m，1H)，3.34(s，4H)，3.96(m，1H)，5.32(m，1H)，7.27～7.65(m，20H)。
实施例7(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基二甲基氨基磺酸酯(IIg)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于100g二氯甲烷中，加入三乙胺(2.12g，21mmol)，冷却到-5～0℃，滴加二甲氨基磺酰氯(2.87g，20mmol)的20g二氯甲烷溶液，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却到10～15℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，对有机相进行减压浓缩，得到式IIg化合物11.5g，摩尔收率97%，HPLC纯度为96.8%。
MS(ESI)m/z:M+1=672.8；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.39(s，9H)，1.74(t，2H)，2.65～3.08(m，4H)，3.14(s，6H)，3.22(m，1H)，3.33(s，4H)，3.91(m，1H)，5.30(m，1H)，7.28～7.67(m，20H)。
实施例8(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基-1-四氢吡咯基磺酸酯(IIh)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于100g二氯甲烷中，加入三乙胺(2.22g，22mmol)，冷却到-5～0℃，滴加1-四氢吡咯基磺酰氯(3.64g，21mmol)的20g二氯甲烷溶液，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却到10～15℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，对有机相进行减压浓缩，得到式IIh化合物11.3g，摩尔收率91%HPLC纯度95.5%。
MS(ESI)m/z:M+1=698.9；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.40(s，9H)，1.74(t，2H)，1.94(t，4H)，2.63～3.07(m，4H)，3.14(t，4H)，3.23(m，1H)，3.32(s，4H)，3.92(m，1H)，5.31(m，1H)，7.24～7.63(m，20H)。
实施例9(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基-1-苯甲基磺酸酯(IIi)的合成
将式I化合物(10g，17.7mmol)溶于100g二氯甲烷中，加入三乙胺(2.22g，22mmol)，冷却到-5～0℃，滴加苄基磺酰氯(4.0g，21mmol)的20g二氯甲烷溶液，室温反应至式I化合物消失(TLC检测，正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)；冷却到10～15℃，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，分液，对有机相进行减压浓缩，得到式IIi化合物11.2g，摩尔收率88%，HPLC纯度为96.5%。
MS(ESI)m/z:M+1=719.9；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.38(s，9H)，1.75(t，2H)，2.65～3.08(m，4H)，3.25(m，1H)，3.31(s，4H)，3.95(m，1H)，4.81(s，2H)，5.31(m，1H)，7.21～7.73(m，25H)。
实施例10式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基甲基磺酸酯(IIa)(10.0g，15.6mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(1.8g，16.0mmol)，回流反应2小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IIa化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物7.67g，摩尔收率90%，HPLC纯度为95.6%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例11式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基乙基磺酸酯(IIb)(10.2g，15.6mmol)溶于40mL甲苯中，加入叔丁醇钠(1.5g，16.0mmol)，55～65℃反应3小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IIb化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物7.52g，摩尔收率88%，HPLC纯度为96.7%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例12式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基对甲苯磺酸酯(IIc)(11.5g，16.0mmol)溶于50mL2-甲基四氢呋喃中，加入DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)(2.4g，16.0mmol)，65～70℃反应5小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IIc化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物7.9g，摩尔收率93%，HPLC纯度为95.7%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例13式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基苯基磺酸酯(IId)(11.0g，15.6mmol)溶于50mL二甲苯中，加入碳酸钾(2.2g，16.0mmol)，85～90℃反应3小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IId化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物7.4g，摩尔收率87%，HPLC纯度为97.3%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例14式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基对硝基苯磺酸酯(IIe)(11.7g，15.6mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钠(1.7g，16.0mmol)，75～80℃反应2小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IIe化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物7.0g，摩尔收率82%，HPLC纯度为93.3%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例15式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基三氟甲磺酸酯(IIf)(10.8g，15.6mmol)溶于50mL四氢呋喃中，-50～-40℃滴加六甲基二硅氮烷锂(2.6g，16.0mmol)，保持0～10℃反应6小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IIf化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物8.0g，摩尔收率94%，HPLC纯度为98.3%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例16式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基二甲基氨基磺酸酯(IIg)(10.4g，15.6mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入氨基钠(0.6g，16.0mmol)，30～40℃反应1小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IIg化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物7.1g，摩尔收率83%，HPLC纯度为95.2%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例17式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基-1-吡咯基磺酸酯(IIh)(10.8g，15.6mmol)溶于50mL甲苯中，加入DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)(2.4g，16.0mmol)，80～90℃反应8小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IIh化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物7.9g，摩尔收率93%，HPLC纯度为96.5%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例18式III中间体的合成
将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(二苄基氨基)-1,6-二苯基-3-己基-1-苯甲基磺酸酯(IIi)(11.2g，15.6mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钠(0.64g，16.0mmol)，40～50℃反应5小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1，V/V)检测式IIi化合物消失，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，对有机相进行减压浓缩，得到式III化合物6.9g，摩尔收率81%，HPLC纯度为97.5%。
MS(ESI)m/z:M+1=547.7；
1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.32(s，9H)，2.85～3.18(m，4H)，3.71(s，4H)，4.31(m，1H)，5.16(dd，1H)，5.46(dd，1H)，7.21～7.73(m，20H)。
实施例19(2R,5R)-叔丁基-5-氨基-1,6-二苯基-2-氨基甲酸酯(IV)的合成
将式III化合物溶于3倍重量的甲醇中，加入5%钯碳(0.1倍重量折合干的5%钯碳)，惰性气体置换后，充入氢气压力0.2～1.0MPa，保温25～50℃反应5～20小时；当HPLC检测反应完全，过滤，对母液减压浓缩，得到式IV化合物，摩尔收率95%，HPLC纯度为97.4%。
MS(ESI)m/z:M+1=369.2。
实施例20(2R,5R)-叔丁基-5-氨基-1,6-二苯基-2-氨基甲酸酯(IV)的合成
将式III化合物溶于3倍重量的乙醇中，加入10%钯碳催化剂(0.05倍重量折合干的5%钯碳)，惰性气体置换后，充入氢气压力0.2～1.0MPa，保温25～50℃反应5～20小时；当HPLC检测反应完全，过滤，对母液减压浓缩，得到式IV化合物，摩尔收率97%，HPLC纯度为97.8%。
MS(ESI)m/z:M+1=369.2。
实施例21(2R,5R)-叔丁基-5-氨基-1,6-二苯基-2-氨基甲酸酯(IV)的合成
将式III化合物溶于5倍重量的异丙醇中，加入5%钌碳催化剂(0.05倍重量折合干的5%钌碳)，惰性气体置换后，充入氢气压力0.1～1.0MPa，保温25～40℃反应5～20小时；当HPLC检测反应完全，过滤，对母液减压浓缩，得到式IV化合物，摩尔收率95%，HPLC纯度为96.6%。
实施例22(2R,5R)-叔丁基-5-氨基-1,6-二苯基-2-氨基甲酸酯(IV)的合成
将式III化合物溶于5倍重量的甲醇中，加入5%铑碳催化剂(0.05倍重量折合干的5%铑碳)，惰性气体置换后，充入氢气压力0.1～1.0MPa，保温25～30℃反应5～10小时；当HPLC检测反应完全，过滤，对母液减压浓缩，得到式IV化合物，摩尔收率93%，HPLC纯度为98.2%。
实施例23(2R,5R)1,6-二苯基-2,5-己二胺盐酸盐的合成
将式IV化合物溶于二氯甲烷溶液中，滴加2.05当量的25%HCl/甲醇溶液，析出白色固体，过滤，滤饼真空干燥，即得(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺盐酸盐，摩尔收率95%，HPLC纯度为99.5%。
实施例24(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺甲烷磺酸盐的合成
将式IV化合物溶于二氯甲烷溶液中，滴加2.05当量的10%甲烷磺酸/二氯甲烷溶液，析出白色固体，过滤，滤饼真空干燥，即得(2R,5R)1,6-二苯基-2,5-己二胺甲烷磺酸盐，摩尔收率97%，HPLC纯度为99.6%。
实施例25(2R,5R)1,6-二苯基-2,5-己二胺L-酒石酸盐的合成
将式IV化合物溶于二氯甲烷溶液中，加入1.05当量的L-酒石酸，析出白色固体，搅拌析出固体，过滤，滤饼真空干燥，即得(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺L-酒石酸盐，摩尔收率91%，HPLC纯度为99.3%。
实施例26从IIa一锅法合成(2R,5R)1,6-二苯基-2,5-己二胺盐酸盐
将IIa化合物(6.4g，10mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(1.2g，11mmol)，惰性气体保护下，50～70℃反应3小时，冷却反应液，加入10%钯碳催化剂，氢气置换后，充氢气0.2～1.0MPa，反应5～10小时，当HPLC检测原料完全消失，过滤，对母液减压浓缩，得到式IV化合物；用二氯甲烷溶解浓缩物，滴加2.05当量的25%HCl/甲醇溶液，析出白色固体，过滤，即得(2R,5R)1,6-二苯基-2,5-己二胺盐酸盐2.9g，摩尔收率84%，HPLC纯度为99.7%。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体，其特征在于，具有式II所示的化学结构通式：通式中的R选自烷基、由吸电子基团取代的烷基、芳基、由烷基或吸电子基团取代的芳基、芳烷基、二烷基氨基中的一种。
2.一种制备权利要求1所述中间体的方法，其特征在于，包括如下反应：
即：将式I化合物与磺酰化试剂在碱性条件下进行磺酰化反应；所述的磺酰化试剂为R取代的磺酰氯或R取代的磺酸酐，其中的R如权利要求1中所述。
3.一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体，其特征在于，具有式III所示的化学结构式：
4.一种制备权利要求3所述中间体的方法，其特征在于，包括如下反应：
即：将式II中间体在碱性条件下进行磺酸酯基的脱除反应。
5.一种应用权利要求1所述中间体合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的方法，其特征在于，包括如下反应：
或其盐。
6.一种应用权利要求3所述中间体合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的方法，其特征在于，包括如下反应：
或其盐。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述的b反应是将式III中间体在金属催化剂作用下进行催化氢化反应，生成式IV化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的金属催化剂选自钯催化剂、铑催化剂、钌催化剂中的一种；氢化反应的氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵、肼、环己烯中的一种。
9.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述的c反应是将式IV化合物在酸性条件下进行叔丁氧羰基水解脱除反应。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的酸性条件由有机酸或无机酸形成；所述的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种；所述的有机酸选自甲烷磺酸、对甲苯磺酸、顺/反式丁烯二酸、丁二酸、L-酒石酸中的一种。
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