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CN104352505A - 原人参三醇及其衍生物在制备治疗肝病药物中的应用 - Google Patents

原人参三醇及其衍生物在制备治疗肝病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐以及原人参三醇或其药学上可成的盐在制备治疗肝病药物中的应用。通过体外抗肝纤维化细胞试验证实，这些化合物具有较好的抗肝纤维化活性，可以作为抗肝纤维化药物的活性成分，具有广泛的用途。

Description

原人参三醇及其衍生物在制备治疗肝病药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及原人参三醇及其衍生物在制备具有抗肝纤维化作用药物中的应用，更具体的涉及原人参三醇及其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用。
背景技术
肝纤维化是由各种致病因素导致肝损伤后，肝星状细胞被激活成为具有很强的生成细胞外基质能力的肌成纤维样细胞，继而胶原酶抑制物生成增多，胶原酶活性也下降，使肝脏细胞外基质的生成与降解间比例失衡，最终导致肝脏胶原的过度沉积成为肝纤维化。肝纤维化继续恶化导致肝硬化甚至肝癌，所以“肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌”这一链条被公认为是各种慢性肝病导致严重后果的共同途径。迄今的研究已经证实肝纤维化经过适当的治疗是可以逆转的，只要能够减缓或阻止肝纤维化的发生，就可以减轻或治愈肝脏损伤病理进程。因此，抑制肝星状细胞的活化是治疗肝纤维化的最有效途径。
我国近年来广泛开展了中医药抗肝纤维化的研究。植物药、中药复方或动物药，展示了天然药物用于肝纤维化治疗的巨大潜力。因此，继续从天然药物中寻找和研制高效低毒的抗肝纤维化药物仍是药学工作者的一个重要研究方向。原人参三醇(PPT)是三醇型人参皂苷的苷元，具有较好的抗肿瘤活性。但是，原人参三醇属于四环三萜类化合物，缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以制备出满足要求的衍生物。
微生物转化是利用生物体自身特异性的酶体系进行的酶催化反应，反应的类型多，并具有高度立体及区域选择性，成为了有机合成中的一个重要工具。将其用于原人参三醇的衍生物制备，能为该类型化合物的后续研究提供大量样本。
发明内容
本发明的目的是提供一系列原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐以及原人参三醇或其药学上可成的盐在制备抗肝纤维化药物中的应用。
本发明具体技术方案如下：
具有下列结构式的原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐以及原人参三醇或其药学上可成的盐在制备治疗肝病药物中的应用，所述肝病为与肝纤维化有关的疾病，如慢性肝炎、肝硬化或肝癌。所述药物为抗肝纤维化药物。
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6的定义如下表所示：
上表中，化合物1，16，17、18和21为本发明首次公开的原人参三醇新衍生物。
本发明还提供了上述原人参三醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)发酵培养微生物，向培养基中加入原人参三醇，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为犁头霉(Absidia)，小克银汉霉(Cunninghamella)，毛霉(Mucor)，链格孢(Alternaria)，红酵母(Rhodotorula)，共头霉(Syncephalastrum)或根霉(Rhizopus)属的菌株；2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化物残渣；3)将所述转化物残渣以硅胶柱纯化，所述硅胶柱纯化采用氯仿-乙酸乙酯两相系统梯度洗脱，收集合并组分；4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化，得到产物。
其中，微生物优选为犁头霉(Absidia)或毛霉(Mucor)属菌株，更优选伞枝犁头霉或总状毛霉，上述方法步骤1)中培养基中原人参三醇的浓度为2-2000μg/mL。
上述方法步骤2)中萃取溶剂为常规机型有机溶剂，优选乙酸乙酯。
文献Yin Tian,Hongzhu Guo,Jian Han,Dean Guo.Microbial Transformation of 20(S)-Protopanaxatriol by Mucor spinosus.Jouranl of Natural Products 2005,68,678-680；Jie Zhang,Hongzhu Guo,Yin Tian,Peng Liu,Na Li,Jianping Zhou,Dean Guo.Biotransformation of 20(S)-protopanaxatriol by Mucor spinosus and the cytotoxic structure activity relationships of thetransformed products.Phytochemistry 2007,69,2523-2530和Guangtong Chen,Xue Yang,Xuguang Zhai,Min Yang.Microbial transformation of 20(S)-protopanaxatriol by Absidiacorymbifera and their cytotoxic activities against two human prostate cancer cell lines.Biotechnology Letters 2013,35,91-95公开了利用微生物转化的方法制备化合物2-15、19和20的方法。
肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症,坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化，从许多慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看，肝纤维化和肝硬化是肝病连续的发展过程。本发明通过实验证实，本发明的原人参三醇及其衍生物具有良好的抗肝纤维化活性，可以作为抗肝纤维化药物的活性成分。这些抗肝纤维化药物的活性成分可以是选自原人参三醇及结构式1-21的化合物中的一种或几种。
在上述化合物为活性成分的药物中，需要的时候还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明利用微生物转化技术，对原人参三醇成功地进行了结构修饰，获得了一类新的原人参三醇衍生物，通过体内动物实验和体外抗肝纤维化细胞试验证实，这些化合物具有较好的抗肝纤维化活性，可以作为抗肝纤维化药物的活性成分，具有广泛的用途。
附图说明
图1为本发明所述化合物1、21、16、17和18的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1、本发明所述原人参三醇衍生物的制备
参考文献Yin Tian,Hongzhu Guo,Jian Han,Dean Guo.Microbial Transformation of 20(S)-Protopanaxatriol by Mucor spinosus.Jouranl of Natural Products 2005,68,678-680；Jie Zhang,Hongzhu Guo,Yin Tian,Peng Liu,Na Li,Jianping Zhou,Dean Guo.Biotransformation of 20(S)-protopanaxatriol by Mucor spinosus and the cytotoxic structure activity relationships of thetransformed products.Phytochemistry 2007,69,2523-2530和Guangtong Chen,Xue Yang,Xuguang Zhai,Min Yang.Microbial transformation of 20(S)-protopanaxatriol by Absidiacorymbifera and their cytotoxic activities against two human prostate cancer cell lines.Biotechnology Letters 2013,35,91-95公开的用微生物转化的方法制备化合物2-15、19和20。
本发明所述原人参三醇衍射物，化合物1，21，16，17，18的制备方法如下：
本发明采用微生物转化方法，以原人参三醇为原料，经过发酵、提取、分离等步骤，来制备本发明化合物。具有转化能力的微生物包括：犁头霉(Absidia)，小克银汉霉(Cunninghamella)，毛霉(Mucor)，链格孢(Alternaria)，红酵母(Rhodotorula)，共头霉(Syncephalastrum)或根霉(Rhizopus)属的微生物；其中转化能力较强的是犁头霉(Absidia)和毛霉(Mucor)属的菌株。这些菌株均可以购自中国科学院微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)或中国食品发酵研究所工业微生物保藏管理中心(CICC)，于固体斜面培养基上置4℃冰箱内保存。真菌培养基选用马铃薯培养基，细菌培养基选用LB培养基。
马铃薯培养基的配制(PDA培养基)：取200g去皮马铃薯，切成薄片，放入适量水中，煮沸后80℃保温1h。用双层纱布过滤后取滤液，加入20g葡萄糖，搅拌使葡萄糖完全溶解，以水定容至1000mL。配制固体斜面培养基再在液体培养基中加入3％琼脂。
细菌培养基的制备(LB培养基)：每1000mL液体培养基加入5.0g酵母提取物，10.0g蛋白胨，10.0g NaCl，加水溶解，调pH值至7.0。配制固体斜面培养基再在液体培养基中加入1.5％琼脂。
以总状毛霉Mucor racemosusAS 3.205为例，制备化合物1、21、16、17、18的过程如下：
1)发酵、转化以及萃取
将总状毛霉Mucor racemosusAS 3.205接入2个250mL三角瓶(装有100mL马铃薯培养基)中，作为种子液。于摇床上160rpm、26℃下振荡培养1天后，待菌丝生长处于旺盛期，用无菌移液管吸取1mL的种子液，加入到20个1000mL摇瓶(装有400mL马铃薯培养基)中。振荡培养1天后，每个摇瓶中加入25mg原人参三醇(0.2mL，125mg/mL无水乙醇溶液)，共用500mg底物。相同条件下继续转化7天，将发酵液过滤，滤除菌丝体，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，萃取液减压浓缩至干，得到转化物残渣约1.5g。
2)硅胶柱纯化
将所得残渣溶于少量甲醇，与2.0g柱色谱硅胶(200–300目)混合拌样，自然干燥，加至装有60g硅胶(200–300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷–无水乙醇系统梯度洗脱(6:1-1:8)，收集洗脱组分，采用TLC分析方法(硅胶G薄层板，二氯甲烷–无水乙醇(5:1)展开，10％硫酸乙醇溶液喷雾，加热显色)将所得到的相似洗脱组分合并。
3)反相高效液相色谱纯化
合并组分用反相高效液相色谱分析、纯化。分析条件为：色谱柱Hedera C18A-5μm，4.6mm I.D×250mm(江苏汉邦科技)，洗脱系统为乙腈–水梯度洗脱，具体配比为：0至10分钟维持乙腈–水(70:30，V/V)，10至30分钟变为乙腈–水(90:10，V/V)，并维持90％的乙腈20min。流速为1.0mL/min。检测波长为203nm，柱温25℃，进样量20μL。
制备条件为半制备用色谱柱Hedera C18A-5μm，10.0I.D×250mm(江苏汉邦科技)，甲醇-水(55:45，V/V)，流速2.0mL/min，检测波长203nm，得到结构式为1、21、16、17、18的化合物5个转化产物。其13C-NMR数据如表1所示。
化合物1，24-亚甲基-20(S)-原人参三醇[24-methylene-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)513.3927[M+Na]+(calculated for C31H54O4Na1,[M+Na]+,513.3920)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
化合物21，25,26-双键-15α-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮[12-oxo-25,26-en-15α-hydroxyl-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)513.3562[M+Na]+(calculated for C30H50O5Na1,[M+Na]+,513.3556)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
化合物16，7α-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮[12-oxo-7α-hydroxyl-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)513.3562[M+Na]+(calculated for C30H50O5Na1,[M+Na]+,513.3556)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
化合物17，23，24，25，26-双键-20(S)-原人参三醇-12-酮[12-oxo-23,24,25,26-en-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)495.3458[M+Na]+(calculated for C30H48O4Na1,[M+Na]+,495.3450)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
化合物18，23，24-双键-25-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮[12-oxo-23,24-en-25-hydroxyl-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)513.3558[M+Na]+(calculated for C30H50O5Na1,[M+Na]+,513.3556)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
表1.化合物1、化合物21、化合物16、化合物17和化合物18的氢谱和碳谱数据(CDCl3)
以上结果表明，所得化合物1，21，16，17和18结构正确。
利用其他属的微生物，具体如刺囊毛霉Mucor spinosus AS 3.3450、伞枝犁头霉Absidia corymbifera AS 3.3387、少根根霉Rhzopus arrhizus AS 3.3457、顶头孢Acremoniumstrictum AS 3.2059、黑曲霉Aspergillus flavus Link AS 3.3950，均可以采用与上相同的过程来制备化合物1-21。
实施例2本发明所述原人参三醇(PPT)和原人参三醇衍生物(化合物1-21)的抗肝纤维化活性
1)实验材料
仪器与试剂：CO2培养箱(Jouan IGO150)；酶标仪(Bio-TEK ELx800)；荧光倒置显微镜(Olympus IX51)；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天生物技术研究所)、RPM I1640培养基(Gibcol BRL)，Rnase A、胎牛血清、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶(上海生物工程有限公司)。
测试用细胞株：HSC-T6细胞株，为SV40转染的SD大鼠肝星状细胞，购于中国医学科学院肿瘤研究所。
测试样品：原人参三醇(PPT)及实施例1所合成得到的化合物1-21，纯度在90％以上，各化合物均以DMSO溶解后稀释。
2)实验方法
采用MTT法测定各受试化合物对HSC-T6细胞株的半数抑制率IC50值：取对数生长期的HSC-T6细胞，用含1％DMEM培养液调整细胞浓度为5×105/mL，接种于96孔培养板，药物处理组和细胞对照组加入每孔100μL细胞悬液，每组设3个复孔，空白对照组只加入全培养基，每孔100μL，设3个复孔。将96孔培养板置于37℃、5％CO2培养箱培养24h后，加入不同浓度的受试样品，使终浓度为0..1-100μM，继续培养72h。按MTT法于酶标仪，测定450nm的吸光度(A)值，计算抑制率[抑制率＝(1-实验组A值/对照组A值)×100％]。实验重复3次。应用SPSS 11.5软件作回归方程，计算各受试样品对HSC-T6细胞作用72h的半数抑制浓度(IC50)。
3)实验结果
根据MTT法测试结果，计算原人参三醇(PPT)及本发明化合物1-21对上述细胞的IC50值，结果如表2所示。
表2.测试样品对HSC细胞增殖的抑制作用
Compound HSC-T6IC50value(μM)
PPT 10.7
化合物1 4.6
化合物2 8.1
化合物3 11.6
化合物4 23.8
化合物5 36.2
化合物6 4.3
化合物7 5.8
化合物8 29.4
化合物9 12.7
化合物10 17.3
化合物11 17.8
化合物12 25.4
化合物13 21.8
化合物14 9.5
化合物15 6.8
化合物16 19.2
化合物17 3.1
化合物18 15.3
化合物19 17.2
化合物20 5.4
化合物21 6.5
结果表明，本发明的原人参三醇(PPT)及本发明化合物1-21具有良好的抗肝纤维化活性，可以作为抗肝纤维化药物的活性成分用于相关肝脏疾病的治疗。

Claims (5)

1.具有下列结构式的原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐以及原人参三醇或其药学上可成的盐在制备治疗肝病药物中的应用，
其中，R1代表OH，R2代表或者R3、R4、R5、R6代表H；
或者，R1代表OH，R2代表R3、R4、R6代表H，R5代表α-OH或者β-OH；
或者，R1代表OH，R2代表R3、R6代表H，R4代表α-OH，R5代表β-OH；
或者，R1代表OH，R2代表R3、R4、R5代表H，R6代表OH；
或者，R1代表羰基，R2代表 或者R3、R4、R5、R6代表H；
或者，R1代表羰基，R2代表R4、R5、R6代表H，R3代表α-OH或者β-OH；
或者，R1代表羰基，R2代表或者R3、R5、R6代表H，R4代表α-OH；
或者，R1代表羰基，R2代表R3、R4、R6代表H，R5代表α-OH。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述肝病为与肝纤维化有关的疾病。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述肝病为慢性肝炎、肝硬化或肝癌。
4.如权利要求1-3之一项所述的应用，其特征在于所述药物为抗肝纤维化药物。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物含有如权利要求1所述原人参三醇衍生物、原人参三醇及其药学上可成的盐中的一种或几种以及药学上可以接受的载体。
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Denomination of invention: Application of protopanaxatriol and its derivatives in the preparation of drugs for the treatment of liver diseases

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