CN104352436A - 一种硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制剂领域，涉及一种用于勃起更迅速、持久、高效、毒副作用小的治疗勃起功能障碍的药物及其制备方法。该喷雾剂的溶液包括硝酸甘油、表面活性剂、助表面活性剂、温敏性聚合物材料、稳定剂和水相组成，组成包括按重量百分比计，硝酸甘油0.5～5%、吐温1～10%、乙醇1～10%、温敏性聚合物材料5～30%、羟丙甲纤维素1～8%，余量为水。该硝酸甘油喷雾剂的溶液的制备方法包括以下的步骤：（1）称取温敏性聚合物材料，溶于适量水；（2）称取硝酸甘油、乙醇和吐温，混合均匀；（3）将两部分混合均匀，充分搅拌，加入稳定剂，加水至一定体积。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种用于勃起更迅速、持久、高效、毒副作用小的治疗勃起功能障碍的药物及其制备方法，特别涉及硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂及其制备方法。
技术背景
男性勃起功能障碍（简称ED）是指男性在有性欲的情况下，阴茎不能勃起或能勃起但不坚硬，不能进行性活动而导致性交困难。勃起机能障碍是男性普遍的问题，据统计大约有10%的成年男性会出现勃起障碍，而且这种功能障碍的影响范围随着年龄的增加急剧增加。勃起障碍的原因或是心理性的、器质性的、医源性的或是激素原因引起的。在通常情况下它不被认为是易于治疗的医学症状，在很大程度上这是由精神状况引起的或至少是在最初经历后由于失去信心而加剧的，所述最初经历可能是有疲劳或过度饮酒导致的。然而，对于患者所产生的心理上的损害是相当严重的，在许多情况下将会破坏正常的和谐生活和受精过程。基于器质性的功能紊乱可能发生在一些年老的患者中，由于他们的血管、海绵体或是神经系统疾病而引起，比如动脉硬化症、高血压等。医源性的因素造成的功能障碍则主要出现在用药后或者是一些内外科的治疗手段之后，比如抗高血压药和低血糖症药物的副作用也会引起勃起障碍。激素原因引起的勃起障碍是 由于睾丸激素的改变或其他激素和化学药物的改变。
勃起障碍的治疗方案取决于上述引起的原因，治疗方案很多，比如心理疗法、血管手术、外科修复术或常用的药物疗法。常用的药物疗法如口服药物、局部给药及尿道内或海绵窦内注射等。勃起功能障碍的原因决定了治疗途径的选择，治疗药物的种类及给药途径等。通过尿道途径的给药可能会使患者本人及其配偶产生副作用。因为一部分的药物滞留在尿道内并且在性交过程中传给配偶；海绵窦内给药的自我注射途径也有其不利的一面，患者缺少自发性而且易产生不快，患者的顺应性较差。虽然口服药物方便而且是一种患者顺应性较好的治疗途径，但是这种方式的生物利用度具有一定的局限性，生理反应速度较慢。比如口服西地那非片，其生物量利用度为40%。口服后叨叨血浆浓度峰值的时间Tmax，在禁食状态下为30-120分钟（平均为60分钟），然而高脂的饮食会使Tmax增加60分钟，达峰浓度较少29%。从临床的观点看，西地那非片产生的效应随着饮食结构的变化产生的疗效发生改变。经皮给药方式已经在系统治疗某些特定的功能紊乱中被广泛使用。大量的试验优化了经皮给药于阴茎的方法，并且这种方法确实能使性交成功，因此导致了各种各样的经皮给药系统的发展。
硝酸甘油是抗心绞痛的老药，临床应用已有100多年的历史，它起效快、但作用维持短，硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体的巯基还原成NO或-SNO（亚硝硫基）。此外，释放的NO还能抑制血小板的聚集和粘附，有利于冠心病的治疗。
随着对NO在循环、免疫以及神经系统中作用机理越来越深入的了解，NO及NO相关药物治疗的应用已越来越广泛。一氧化氮和性功能之间的关系表现在，当受到性刺激时，性器官的局部会生成大量的一氧化氮，可以使细胞内的cGMP升高，由此引起勃起。
国内外有关硝酸甘油治疗勃起功能障碍的研究进展及临床使用较为广泛。英国富图拉医药有限公司在中国申请的发明专利“用于治疗勃起机能障碍的制剂”（ZL专利号99803716.8）。该组合物主要由10%重量的硝酸甘油（10%，在乳糖中）、44%重量的羊毛脂、21%重量的白石蜡和25%重量的水组成。该制剂使用亲脂性的羊毛脂作为硝酸甘油的基质，使其达到勃起所需的时间大幅变化，潜伏期为1-2小时。这些亲脂性的基质不仅导致硝酸甘油向阴茎组织释放的速度非常慢，而且还使油性残留物留在阴茎上，这样，该油性残留物中含有的硝酸甘油不容易从阴道排出，反而通过阴道粘膜而转移至伴侣。使用该制剂的另一个缺点是，当在阴茎上施用这些制剂时，会有强烈的灼烧感产生；并且施用时需要用手不断涂抹，导致药物从其他部位吸收，产生不良反应。
美国国际医疗创新股份有限公司在中国申请的发明专利“含硝酸甘油的水基外用乳膏及其制备方法和应用”（ZL专利号96192273.7），该外用乳膏由0.1-3重量%的硝酸甘油，5-24%重量%的渗透促进剂，60-90重量%的水，0.5-3重量%的增稠剂和0.4-2%重量%的乳化剂所组成。专利200410014738.X中指出该制剂的稳定性差，原因为制剂中含有60-90重量%的水将使硝酸甘油水解。硝酸甘油一般都保存在无水乙醇中。无水乙醇的存在造成了制剂的稳定性较差。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明的第一个目的是提供稳定的硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂，很好地解决了无水乙醇对制剂稳定性的影响，包括硝酸甘油化学稳定性及制剂处方中凝胶的均匀分布，具有使用方便，可直接喷雾给药，接触皮肤后立即形成药膜，有效防止药液流失，更具有勃起效果迅速、持久、毒副作用小等优点。本发明的第二个目的是提供硝酸甘油微乳原位成形凝胶喷雾剂的制备方法。
为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：
硝酸甘油原位成形的喷雾剂，该喷雾剂的溶液包括硝酸甘油、表面活性剂、助表面活性剂、温敏性聚合物材料、稳定剂和水相组成，组成包括：按重量百分比计，硝酸甘油0.5～5%、吐温 1～10 %、乙醇1～10 %、温敏性聚合物材料5～30 %、羟丙甲纤维素 1～8%，余量为水。
作为优选，按重量百分比计，硝酸甘油1～4%、吐温 2～8 %、乙醇 2～8%、温敏性聚合物材料 10～25%、羟丙甲纤维素 2-7%，余量为水。
作为再优选，按重量百分比计，硝酸甘油2～3%、吐温 3～5 %、乙醇 3～5%、温敏性聚合物材料 15～20%、羟丙甲纤维素 4～6%，余量为水。
作为优选，上述的吐温选用吐温-60、吐温-80中的一种或几种。
作为优选，上述的温敏性聚合物材料选用透明质酸钠、泊洛沙姆中的一种或几种。作为再优选，按温敏性聚合物材料选用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的一种或几种。
为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种制备上述的硝酸甘油喷雾剂的方法，该硝酸甘油喷雾剂的溶液的制备方法包括以下的步骤：
（1）称取温敏性聚合物材料，溶于适量水；
（2）称取硝酸甘油、乙醇和吐温，混合均匀；
（3）将两部分混合均匀，充分搅拌，加入稳定剂，加水至100ml。
本发明由于采用了以上的技术方案，具有以下的优点和效果：
1）将硝酸甘油制成原位成形喷雾剂，可喷雾给药，方便快捷，涂布更均匀，用量可调。接触皮肤后可理解原位成膜，与普通喷雾剂相比，可延长药物在靶部位的滞留，延长药效，同时不会污染衣物或流失，保证用药剂量准确。
2）本发明在治疗勃起障碍问题中的应用远优于迄今提出的其他方法。该制剂的组成仅含有已批准用于人的成品，不适用尚未准许在此类用途上使用的二甲亚砜等渗透剂。本发明在较短时间内（5-10分钟）起作用，并且作用持续30分钟至2小时。
3）硝酸甘油具有扩张血管的作用，普通油基或水基的乳膏，需涂擦时带指套或橡皮手套，制备成原位成形喷雾剂，可减少身体其他部位或感染他人的风险。另一方面，本发明中的硝酸甘油吸收快速，因此，若有活性成分转移至性伴侣的话，其量也较少，引起的副反应较低。
4）硝酸甘油常规保存于无水乙醇中，无水乙醇的存在影响了原位成形凝胶喷雾剂中温敏性凝胶的溶胀，使其难以形成分子溶胶，长期放置后温敏性凝胶材料易析出。本发明通过大量研究发现，在原位成形凝胶喷雾剂中加入一定量的吐温-60或吐温-80能很好的增加温敏性凝胶的溶解，防止析出；另一方面又能增加硝酸甘油在水溶液中的稳定性。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
硝酸甘油 0.5g
吐温-80 1g
乙醇 10g
泊洛沙姆407 30g
羟丙甲纤维素 1g
水 加水至100ml
制备工艺：
（1）称取温敏性聚合物材料，溶于适量水；
（2）称取硝酸甘油、乙醇和吐温-80，混合均匀；
（3）将两部分混合均匀，充分搅拌，加入稳定剂，加水至100ml，准确装进喷雾瓶中即得硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂。
实施例2
硝酸甘油 5g
吐温-60 10g
乙醇 1g
泊洛沙姆188 5g
羟丙甲纤维素 8g
水 加水至100ml
制备工艺：
（1）称取温敏性聚合物材料，溶于适量水；
（2）称取硝酸甘油、乙醇和吐温-60，混合均匀；
（3）将两部分混合均匀，充分搅拌，加入稳定剂，加水至100ml，准确装进喷雾瓶中即得硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂。
实施例3
硝酸甘油 1g
吐温-80 2g
乙醇 2g
泊洛沙姆407 10g
羟丙甲纤维素 2g
水 加水至100ml
制备工艺：
（1）称取温敏性聚合物材料，溶于适量水；
（2）称取硝酸甘油、乙醇和吐温-80，混合均匀；
（3）将两部分混合均匀，充分搅拌，加入稳定剂，加水至100ml，准确装进喷雾瓶中即得硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂。
实施例4
硝酸甘油 4g
吐温-60 8g
乙醇 8g
泊洛沙姆188 25g
羟丙甲纤维素 7g
水 加水至100ml
制备工艺：
（1）称取温敏性聚合物材料，溶于适量水；
（2）称取硝酸甘油、乙醇和吐温-60，混合均匀；
（3）将两部分混合均匀，充分搅拌，加入稳定剂，加水至100ml，准确装进喷雾瓶中即得硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂。
实施例5
硝酸甘油 2g
吐温-80 5g
乙醇 4g
泊洛沙姆407 20g
羟丙甲纤维素 5g
水 加水至100ml
制备工艺：
（1）称取温敏性聚合物材料，溶于适量水；
（2）称取硝酸甘油、乙醇和吐温-80，混合均匀；
（3）将两部分混合均匀，充分搅拌，加入稳定剂，加水至100ml，准确装进喷雾瓶中即得硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂。
Claims (7)
1.一种硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂，由硝酸甘油、表面活性剂、助表面活性剂、温敏性聚合物材料、稳定剂和水相组成，其特征在于组分包括：按重量百分比计，硝酸甘油0.5～5%、吐温 1～10 %、乙醇1～10 %、温敏性聚合物材料5～30 %、羟丙甲纤维素 1～8%，余量为水。
2.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于组分包括：按重量百分比计，硝酸甘油1～4%、吐温 2～8 %、乙醇 2～8%、温敏性聚合物材料 10～25%、羟丙甲纤维素 2～7%，余量为水。
3.根据权利要求2所述的喷雾剂，其特征在于组分包括：硝酸甘油2～3%、吐温 3～5 %、乙醇 3～5%、温敏性聚合物材料 15～20%、羟丙甲纤维素 4～6%，余量为水。
4.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于吐温选用吐温-60、吐温-80中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于温敏性聚合物材料选用透明质酸钠、泊洛沙姆中的一种或几种。
6.权利要求4中所述的泊洛沙姆，其特征在于泊洛沙姆选用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的一种或几种。
7.根据权利要求1-3任一所述的一种硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂的制备方法，其特征在于该方法为：称取温敏性聚合物材料，溶于适量水；称取硝酸甘油、乙醇和吐温，混合均匀；将两部分混合均匀，充分搅拌，加入稳定剂，加水至100ml，准确装进喷雾瓶中即得硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂。
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| CN201410526716.5A CN104352436A (zh) | 2014-10-09 | 2014-10-09 | 一种硝酸甘油原位成形凝胶喷雾剂及其制备方法 |
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN1307472A (zh) * | 1998-05-18 | 2001-08-08 | 巴克·诺顿药物有限公司 | 包含有机－硝酸酯或二硝酸酯的用于治疗阳痿的组合物 |
| CN1491647A (zh) * | 2002-10-22 | 2004-04-28 | 刘小兵 | 经皮式用于治疗阳痿和女性性冷淡并防治性病的组合物 |
| CN102204887A (zh) * | 2011-06-09 | 2011-10-05 | 浙江浙北药业有限公司 | 阿昔洛韦原位成形的喷雾剂及其制备方法 |
-
2014
- 2014-10-09 CN CN201410526716.5A patent/CN104352436A/zh active Pending
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