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CN104326976B - 一种孟鲁司特钠中间体的制备方法 - Google Patents

一种孟鲁司特钠中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，属于医药化工和生物化工技术领域，其步骤为：1)化合物(I)、甲苯、水、羰基还原酶与辅酶混合，控温、维持pH＝6.5～7.5反应，TLC检测反应终点，反应结束经后处理得化合物(II)的甲苯溶液；2)甲基氯化镁的四氢呋喃溶液与无水氯化铈回流反应，反应结束后降温至‑10℃以下滴加化合物(II)的甲苯溶液，滴加完毕，低温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束经后处理得化合物(III)。该制备方法选择性高，反应条件温和，环境友好，不需要分离中间体(化合物II)，提高了收率，节省了成本。

Description

一种孟鲁司特钠中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，属于医药化工和生物化工技术领域，也属于生物催化及不对称催化技术领域。
背景技术
孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，是一种安全、高效、低毒的平喘药和抗过敏药物。该药物由美国默克公司研制，于1998年04月在英国上市，同年的10月在美国上市，2002年在中国上市，该药物的专利期即将到期，因此具有广阔的市场前景。
孟鲁司特钠中间体(化合物III)，化学名为：(αs)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇，是制备孟鲁司特钠的关键中间体，其结构式如下：
化合物(III)传统的合成方法如下：
化学还原：二异松蒎基氯硼烷的四氢呋喃溶液，降温至-15～-20℃，滴加化合物(I)的四氢呋喃溶液，保温反应2-5h，TLC跟踪反应终点，反应结束后加入碳酸氢钠水溶液搅拌水解，加入石油醚结晶过滤得粗品，粗品再加入甲苯溶解，清水洗涤三次，在甲苯中重结晶得化合物(II)；
格式反应：上述化合物(II)加入甲苯回流脱水备用，含有四氢呋喃溶液的甲基氯化镁加入无水氯化铈在升温至回流反应5-7h，反应结束后降温至-10℃以下滴加上述化合物(II)的甲苯溶液，反应10～30min，TLC跟踪反应终点，反应结束后醋酸铵水溶液淬灭反应，清水洗涤，浓缩溶剂，加入乙醇和石油醚的混合溶液结晶得化合物(III)；
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种选择性高，反应条件温和，环境友好，不需要分离中间体(化合物II)，提高了收率，节省了成本的(αs)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇(III)的制备方法。
为了解决上述问题，本发明的技术方案是：一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，其步骤为：
1)生物还原：向反应器中加入化合物(I)、甲苯、水、羰基还原酶(购自苏州汉酶生物技术有限公司)和辅酶(NADP)(羰基还原酶来自毛霉菌)，控制温度在25～45℃，维持pH＝6.5-7.5，在此条件下反应25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤至少三次，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水，脱水至甲苯与化合物(II)混合物的水分质量百分含量≤0.1％；
其中，所述的化合物(I)与甲苯、水、羰基还原酶和辅酶的质量比为：1:5～8：4～5:0.4～0.6:0.01～0.03；
2)格式反应：甲基氯化镁的四氢呋喃溶液加入至反应器中，加入无水氯化铈，升温至回流，反应5-7h，反应结束后降温至-10℃以下滴加步骤1)中脱水后化合物(II)的甲苯溶液，滴加完毕，维持温度-15～-10℃保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入醋酸铵水溶液淬灭反应，加入清水洗涤至少三次，浓缩去除总甲苯质量85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)；
所述的化合物(I)与甲基氯化镁、无水氯化铈、甲苯和石油醚的质量比为：1:1.2～1.5:0.5～0.7:7～8:6～7。
反应方程式为：
有益效果：该制备方法选择性高，反应条件温和，环境友好，不需要分离中间体(化合物II)，提高了收率，节省了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细描述一下本发明的具体内容。
实施例1
1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、甲苯60g、磷酸盐水溶液50g，搅拌，控制温度为35℃，加入羰基还原酶4g和辅酶(NADP)0.2g,，维持pH在6.5-7.5之间，在此条件下反应约25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土1g搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤三次(70ml*3)，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合物的水分小于等于0.1％，备用。
2)甲基氯化镁的四氢呋喃溶液52g(甲基氯化镁13g/四氢呋喃39g)加入至烧瓶中，加入无水氯化铈5.5g，升温至回流，反应5-7h,反应结束后降温至-10℃以下滴加上述步骤中脱水后的化合物(II)甲苯溶液，滴加完毕，保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入醋酸铵水溶液50g(醋酸铵7.5g/水42.5g)淬灭反应，加入清水洗涤三次(60ml*3)，浓缩去除总甲苯总质量85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚60g降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)，收率94.2％，结构经高分辨质谱HR-MS-ESI测得其精确分子量为457.1806，该化合物的理论精确分子量为457.1803，因此该化合物可以确定为所述的结构。
实施例2
1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、甲苯70g、磷酸盐水溶液50g，搅拌，控制温度为35℃，加入羰基还原酶4.5g和辅酶(NADP)0.2g,，维持pH在6.5-7.5，在此条件下反应约25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土1g搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤三次(70ml*3)，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合物的水分小于等于0.1％，备用。
2)甲基氯化镁的四氢呋喃溶液52g(甲基氯化镁13g/四氢呋喃39g)加入至烧瓶中，加入无水氯化铈6.5g，升温至回流，反应5-7h,反应结束后降温至-10℃以下滴加上述步骤中脱水后的化合物(II)甲苯溶液，滴加完毕，保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入醋酸铵水溶液50g(醋酸铵7.5g/水42.5g)淬灭反应，加入清水洗涤三次(60ml*3)，浓缩85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚60g降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)，收率93.6％，结构经过高分辨质谱HR-MS-ESI测得其精确分子量为457.1806，该化合物的理论精确分子量为457.1803，因此该化合物可以确定为所述的结构。
实施例3
1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、甲苯80g、磷酸盐水溶液50g，搅拌，控制温度为35℃，加入羰基还原酶5g和辅酶(NADP)0.2g,，维持pH在6.5-7.5之间，在此条件下反应约25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土1g搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤三次(70ml*3)，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合物的水分小于等于0.1％，备用。
2)甲基氯化镁的四氢呋喃溶液52g(甲基氯化镁13g/四氢呋喃39g)加入至烧瓶中，加入无水氯化铈6g，升温至回流，反应5-7h,反应结束后降温至-10℃以下滴加上述步骤中脱水后的化合物(II)甲苯溶液，滴加完毕，保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入醋酸铵水溶液50g(醋酸铵7.5g/水42.5g)淬灭反应，加入清水洗涤三次(60ml*3)，浓缩85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚60g降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)，收率95.1％，结构经过高分辨质谱HR-MS-ESI测得其精确分子量为457.1806，该化合物的理论精确分子量为457.1803，因此该化合物可以确定为所述的结构。

Claims (2)

1.一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，其步骤为：
1)向反应器中加入化合物(I)、甲苯、水、羰基还原酶和辅酶，控制温度在25～45℃，维持pH＝6.5～7.5，在此条件下反应25～60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75～80℃，加入硅藻土搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤，洗涤后的甲苯层脱水至水分质量百分含量≤0.1％，得化合物(II)的甲苯溶液；
2)甲基氯化镁的四氢呋喃溶液加入反应器中，加入无水氯化铈，升温至回流，反应5-7h，反应结束后降温至-10℃以下滴加步骤1)中化合物(II)的甲苯溶液，滴加完毕，维持温度-15～-10℃保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入淬灭剂淬灭反应，加清水洗涤，浓缩去除总甲苯质量85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)；所述的化合物(I)与甲基氯化镁、无水氯化铈、甲苯和石油醚的质量比为：1:1.2～1.5:0.5～0.7:7～8:6～7；步骤1)中，所述的化合物(I)与甲苯、水、羰基还原酶和辅酶的质量比为：1：5～8：4～5:0.4～0.6:0.01～0.03
所述的化合物(I)，化合物(II)与化合物(III)的结构式分别为：
2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的淬灭剂为醋酸铵水溶液。
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