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CN104321323A - 碳环核苷及其医药用途和组合物 - Google Patents

碳环核苷及其医药用途和组合物 Download PDF

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CN104321323A CN201280068468.3A CN201280068468A CN104321323A CN 104321323 A CN104321323 A CN 104321323A CN 201280068468 A CN201280068468 A CN 201280068468A CN 104321323 A CN104321323 A CN 104321323A
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Abstract

本发明公开具式I的化合物以及此类化合物的医药上可接受的盐。本发明也公开制备此类化合物的过程、制备此类化合物时所用的中间体、以及此类化合物用于治疗炎症性皮肤病的用途。

Description

碳环核苷及其医药用途和组合物
技术领域
本发明涉及碳环核苷以及其医药上可接受的盐、用于制备此类化合物的过程、制备此类化合物时所用的中间体、包含此类化合物的医药组合物、以及此类化合物用于治疗炎症性皮肤病的用途，炎症性皮肤病包括但不限于银屑病、湿疹及脂溢性银屑病。
背景技术
当施用于患者时，上述碳环核苷及其医药上可接受的盐能够直接或间接产生抗炎化合物。这样一种化合物可以通过水解作用产生或可能为代谢产物。这些化合物因此可用于治疗银屑病和其他炎症性皮肤病。目前人们对发现上述疾病的新疗法深感兴趣。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗银屑病的化合物、医药组合物以及方法。银屑病是一种发生于皮肤上的慢性自身免疫性疾病。在银屑病中，错误的免疫信号导致皮肤的生长周期加速，但该疾病的确切原因尚未知。该领域的研究表明，表皮细胞增生加速以及过度增生与银屑病的发病有关系[Anderson et.al.,Pathogenesis of skin disease,67(1986)]。银屑病也被认为是一种炎症性皮肤病，其中中性粒细胞与银屑病病变有关联。而且，文献中也报导，银屑病斑块中花生四烯酸的水平要比正常组织中的高。花生四烯酸的代谢产物在银屑病中扮演重要角色，因为它们是血管扩张剂以及中性粒细胞的化学诱导剂。也已知，在银屑病病变中，应激引发的银屑病易感性相关RNA基因(Psoriasis Susceptibility-related RNA Gene Induced by Stress，PRINS)、12R-脂氧合酶及IL-20活性显著增加。文献中也记录了银屑病斑块中角蛋白细胞的增生增强。已经发现，在银屑病病变中，环腺苷酸(cAMP)水平降低，这可能会因为蛋白激酶激活降低而导致对细胞分化的调节减弱。这些研究进一步表明，银屑病并不仅仅是一种表皮疾病[Farber et.Al.,Psoriasis:a disease of the total skin.J.Am.Acad.Dermat.12,150(1985)；Powrie et.al.J.Cxp.Med.179,589(1994)]。
银屑病是一种常见病，据估计，全世界约3％的人口患有银屑病。仅在美国，就有约2.2％的人口患病。开发用于治疗此慢性病的新药物是一个值得奋斗的目标。已对锂、β受体阻滞剂、抗疟剂、皮质类固醇类及非类固醇类抗炎药等多种非特异性药物进行研究，以控制银屑病[Abel et.al.,J.Am.Acad.Dermatol.15,1007(1986)]，然而，市面上尚无针对此疾病的特异性药物。
目前商业上用于治疗银屑病的化合物具有一或多个缺点，包括副作用、缺乏足够的疗效以及给药方法不方便或不雅。因此，对于有效治疗药物的研究仍在继续。本发明涉及用于治疗银屑病和其他炎症性皮肤病的新的和有效的化合物。
已建立很好的用于评估治疗银屑病所用药物分子的功效的动物模型[Schon et.al.,Nature Med.3,183-188(1997)；Wrone-Smith et.al.,J.Clin.Invest.98,1878–1887(1996)；Christofidou-Solomidou et.al.,J.Am.Pathol.150,631-639(1997)；Nickoloff et.al.,J.Invest.Dermatol.108,539(1997)；Prens et.al.Clin.Dermatol.13,115-129(1995)；Carrollet.al.,Cell 83,957-968(1995)；Sundberg et.al.,Handbook of MouseMutations with Skin and Hair Abnormalities,253-268(1994)；Boehnckeet.al.,Arch.Dermatol.Res.286,325-330(1994)and Boehncke et.al.,Nature379,777(1996)]。
阿巴卡韦(abacavir)，(-)顺式-[4-[2-氨基-6-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-基]-1-甲醇，是一种具有2,3-脱氢环戊烯环的碳环核苷，在美国专利5,034,394号中被称作逆转录酶抑制剂。最近，报导了用于制备这类化合物及中间体的一般合成策略[Crimmins,et.al.,J.Org.Chem.,61,4192-4193(1996)and65,8499-8509-4193(2000)]。如下文所更详细地讨论，在一特定实施例中，本发明涉及阿巴卡韦的新颖酯类，包括但不限于(-)顺式[4-[2-氨基-6-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(在本文中也称为Prurisol)及其医药上可接受的盐。Prurisol是一种口服生物可利用化合物，用于治疗炎症性皮肤病，例如银屑病、湿疹和脂溢性银屑病。
发明内容
本发明涉及具有下式的化合物
其中R1及R2独立选自氢、CO2C1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基、及炔基的烷基部分可以是直链、支链或直链和支链的组合；其中n为0至3；其中n为1至2；C3-C7环烷基；含至多3个杂原子的三至十二元杂环，其中所述杂原子独立选自N、O及S，且其中各杂环可视情况在一或多个碳原子处经1至3个独立选自C1-C6烷氧基及O-C1-C6烷基的取代基取代；
R3及R4独立选自氢及C1-C6烷基；
R5及R6独立选自氢及-CO2C4H9；
A选自共价键、O、S、Se、C1-C6烷基、及(CH2)nO，其中n为0至3的整数；
X选自O、S、及Se；
B选自共价键、–CH2、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、反式-CH＝CH-、顺式-CH＝CH-、-C≡C-、-CHR7-CHR8-、顺式或反式-CR7＝CR8-，其中R7及R8独立选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、及C3-C7环烷基；以及
Y选自OH、SH、OR9，其中R9为C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基、C3-C7环烷基、及(CH2)nOH，其中n为1至6的整数；以及NR9R10，其中R9及R10独立选自C1-C6烷基及C3-C7环烷基；
及其医药上可接受的盐。
在上式中，应理解，当B为共价键时，Y通过所述共价键连接至与X和A二者连接的碳。
本发明的一个实施例涉及(-)顺式[4-[2-氨基-6-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)及其医药上可接受的盐。
本发明的一个实施例涉及一种用于治疗例如银屑病、湿疹及脂溢性银屑病等炎症性皮肤病的医药组合物，其包含如以上实施例中任一实施例中所定义的式I化合物以及医药上可接受的载体。
本发明的另一实施例涉及一种用于治疗例如银屑病、湿疹及脂溢性银屑病等炎症性皮肤病的医药组合物，其包含抗炎有效量的如以上实施例中任一实施例中所定义的式I化合物以及医药上可接受的载体。在一个实施例中，所述化合物为(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)或其医药上可接受的盐。
本发明的其他实施例涉及一种用于治疗银屑病的医药组合物，其包含抗银屑病有效量的如以上实施例中任一实施例中所定义的式I化合物以及一医药上可接受的载体。
本发明的另一实施例涉及一种治疗例如银屑病、湿疹及脂溢性银屑病等炎症性皮肤病的方法，包含向有此治疗需要的患者投以抗炎有效量的式I化合物或其医药上可接受的盐。在本发明的一个实施例中，所述炎症性皮肤病选自银屑病、湿疹及脂溢性银屑病。
本发明的另一实施例涉及一种治疗有此治疗需要的患者的炎症性皮肤病的方法，包含向所述患者给予有效治疗所述疾病的量的如权利要求1所述的化合物。
本发明的另一实施例涉及一种治疗银屑病的方法，包含向有此治疗需要的患者给予抗银屑病有效量的式I化合物或其医药上可接受的盐。
在本发明的其他实施例中，所述组合物为局部组合物。
在本发明的其他实施例中，所述组合物呈单位剂量形式。
式I化合物的医药上可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐(包括二盐)。合适的酸加成盐由可形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、二苯甲酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。合适的碱盐由可形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺、钾、钠、氨基丁三醇及锌盐。对于合适的盐的综述，参见由Stahl和Wermuth所著的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式I化合物的医药上可接受的盐可容易地通过将式I化合物和所需酸或碱(视情况而定)的溶液一起混合而制备。盐可从溶液中沉淀并通过过滤收集，或可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的离子化程度可在完全离子化与几乎不离子化之间变化。
式I化合物及其医药上可接受的盐(以下也称为活性化合物)可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。活性化合物(包括呈盐、游离碱、游离酸及中性化合物形式的活性化合物)可形成水合物及其他溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物及一或多个医药上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子络合物。当所述溶剂为水时采用术语“水合物”。医药上可接受的溶剂合物包括水合物及其他溶剂合物，其中结晶溶剂可以经同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。活性化合物可以笼形包合物或其他络合物形成存在。一般而言，溶剂化的、水合的及类似形式相当于未溶剂化的、未水合的/无水的及类似形式，且本文所主张的化合物、组合物及用途意欲将这些形式以及下文所讨论的异构、结晶和无定型形式以及同位素标记化合物涵盖在本发明的范围内。.
包含一或多个不对称碳原子的式I化合物能以两种或更多种立体异构体形式存在。当式I化合物含有烯基或亚烯基或环烯基时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当化合物含有例如酮或肟基或芳族部分时，可发生互变异构现象(“tautomeric isomerism，tautomerism”)。由此断定，一种化合物可以呈现一种以上的异构。式I化合物可以异构体形式存在，如果其形成酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子具有光学活性，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或具有消旋性，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
立体异构体的混合物可以由所述领域的技术人员通过常规技术分离。参见，例如E.L..Eliel所著的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley,New York,1994)。
顺式/反式异构体可以由所述领域的技术人员通过常规技术分离，例如色谱法和分步结晶。
一般而言，可以按照业内习知的方法来制备以及分离光学纯的本发明化合物，例如，举例而言，从合适的光学纯的前体手性合成以及消旋体(或盐或衍生物的消旋体)的拆分。举例而言，可以使用手性高压液相色谱法(HPLC)分离消旋体(或消旋前体)。或者，可以使消旋体(或消旋前体)与合适的光学活性化合物例如醇反应，或在式I化合物含有酸性或碱性部分的情形中，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得的非对映混合物可以通过色谱法或分步结晶分离或同时通过二者分离，且可通过技术人员熟知的方法将非对映异构体之一或二者转换成相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(和其手性前体)可以使用色谱法(通常HPLC)在树脂上用不对称静止相以及流动相以对映体富集形式而获得，所述流动性由烃组成，通常为庚烷或己烷，含有0至50％异丙醇，通常为2-20％，以及含有0至5％的烷基胺，通常为0.1％的二乙胺。浓缩洗出液得到浓缩的混合物。
在固态时，本发明的化合物可以结晶或无定型形式存在。
本发明包括本文所主张的所有医药上可接受的经同位素标记的式I化合物，其中一或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。
适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列的同位素：氢，例如2H和3H，碳，例如11C、13C和14C，氯，例如36Cl，氟，例如18F，碘，例如123I和125I，氮，例如13N和15N，氧，例如15O、17O和18O，磷，例如32P，和硫，例如35S。某些经同位素标记的式I化合物，例如包含放射性同位素的式I化合物可用于药物和/或基质组织分布研究中。放射性同位素氚即3H以及碳14即14C因其易于纳入和检测方法简便而特别适用于此目的。用氘即2H等更重的同位素取代可以提供某些治疗优点，这源于更大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，且因此在某些情形中是优选的。用例如11C、18F、15O和13N等正电子发射同位素取代可用于正电子发射断层成像(Positron Emission Topography，PET)研究中来检查基质受体占据情况。
经同位素标记的式I化合物通常可通过所述领域的技术人员所习知的常规技术制备，或使用合适的经同位素标记的试剂代替先前所采用的未经标记的试剂通过类似于随附实例中所述过程的过程来制备。
本发明也涉及一种用于制备式I化合物的过程，其中R1和R2分别为氢和环丙基，如上文针对式I所定义，通过以下来制备：使化合物4(在下面的示意图II中显示)与(叔丁基二甲基甲硅氧)乙酰氯反应，随后进行酸处理，且如果需要，制备游离碱或不同的酸加成盐。在本发明的一个实施例中，溶剂选自三乙胺或二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。
在本发明的一个实施例中，在上述过程中通过取代含溴的起始材料制备氢溴化物酸加成盐。在上述过程中通过取代甲磺酸盐起始材料制备甲磺酸盐。本发明的二盐可以通过使用盐作为起始材料以类似方式制备。如果游离碱具有两个碱性中心，便可以形成这种盐。
本发明的一个实施例涉及一种用于治疗银屑病、湿疹和脂溢性银屑病以及其他炎症性皮肤病的医药组合物，其包含(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)。Prurisol的化学结构显示于下文(见式9)。它为可高度口服生物利用的(％F＝83％)化合物且主要通过醇脱氢酶或葡糖醛酸基转移酶代谢。它也能够穿过血脑屏障。它是稳定的，常温避光储存。如下所述，在动物模型中，(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)已展示出显著的抗银屑病活性。
附图说明
图1显示用Prurisol(剂量为10mg/kg或2x10mg/kg)及MTX(甲氨蝶呤)(剂量为7.5mg/kg)在小鼠体内产生IL-20。
图2显示在给予Prurisol(剂量为10mg/kg或2x10mg/kg)及MTX(7.5mg/kg)后对应激引发的银屑病易感性相关RNA基因(PRINS)的抑制。
图3显示Prurisol和MTX给药后皮肤的外观。
图4显示与完全银屑病皮肤和MTX相比，皮肤在组织学参数上的标准化。
图5显示Prurisol和MTX对12-R脂氧合酶的诱导。
图6显示通过肉眼在银屑病动物和用Prurisol治疗的动物中所观察到的皮肤的外观。
图7显示CD4的减少。
图8显示CD8的减少。
具体实施方式
以下反应示意图图解说明Prurisol的制备。
示意图I
示意图I显示叔丁基二甲基甲硅氧乙酰氯的制备。乙醇酸与TBDMS-Cl(叔丁基二甲基甲硅氧氯)在咪唑的存在下反应提供邻叔丁基二甲基甲硅氧乙酸，邻叔丁基二甲基甲硅氧乙酸与草酰氯反应生成所需的酸性氯化物衍生物。
示意图II
示意图II显示Prurisol的合成。起始材料阿巴卡韦(4)可以容易地通过文献方法制备[Crimmins,et.al.,J.Org.Chem.,61,4192-4193(1996)and65,8499-8509-4193(2000)]，将其如上所述用TBDMS-Cl处理生成邻叔丁基二甲基甲硅氧衍生物(5)。化合物5与碳酸二叔丁酯反应生成高产率的化合物(6)，化合物(6)在用氟化四丁铵处理后生成所需要的关键中间体7。此化合物在与化合物3反应后生成经保护的酯8，经保护的酯8用酸去保护后生成化合物9(Prurisol)。
所属领域的普通技术人员将知道如何从所讨论条件中选择条件或如何对其进行改进以制造其他相关的特定式I化合物，包括其中R1和R2不是氢的化合物以及其中R2不是环丙基的化合物。
本发明也包括一种抑制银屑病的方法，银屑病是发生于皮肤上的慢性自身免疫性疾病。所述方法包括使皮肤与足以抑制生长周期的量的式I化合物接触。一般而言，式I用于治疗皮肤的炎症性疾病，包括湿疹、硬化性皮炎和脂溢性银屑病。本文所述化合物可构成医药组合物的活性成分，且通常可与适当选择的合适赋形剂或载体混合以口服片剂或胶囊的形式给药。例如片剂、胶囊、丸剂、栓剂和散剂等剂量组合物取决于预定的给药方式，其可通过任何可接受的途径。这些给药途径包括经口、局部、经皮、皮下和经鼻。在一名患者中可以使用这些途径中的一或多种。优选地，本发明的化合物用作口服剂量形式给药且可与无毒的医药上可接受的非活性载体组合，例如水、甘油、乙醇等等。也可以在口服混合物中加入通常用作粘合剂、崩解剂和着色剂的惰性赋形剂。
需要时，所给予的医药组合物也可包含少量的无毒物质，例如pH缓冲剂、乳化剂、乙酸钠等。使用化合物的剂量方案将取决于患者的物种、性别、体重、年龄、医学状况、给药途径以及所治疗病症的严重程度。熟练的医师可以很容易地确定和规定治疗疾病的药物有效剂量。
视患者的疾病和状况而定，本文所用术语“治疗”包括治愈治疗、姑息治疗和预防性治疗中的一种或多种。各活性化合物所施用的精确剂量将根据许多因素而变化，这些因素包括但不限于患者的类型和所治疗疾病状态的类型、患者的年龄、以及给药途径。
对于人类患者给药而言，视给药方式而定，活性化合物的总日剂量预计在1mg至100mg/kg体重的范围内。举例而言，口服给药可能要求10mg至100mg/kg体重的总日剂量。总日剂量可以单剂量或分次剂量给药。对于重约70kg的平均人类受试者来说，口服时剂量将为约70mg至7000mg。医师将很容易地能够确定例如婴儿和老年人等体重超出此范围的受试者的剂量。兽医将很容易地能够确定其他哺乳动物的剂量。
在一个实施例中，本发明包含通过包含10mg活性化合物/kg体重的明胶胶囊或混悬剂以口服形式给药。对于上述治疗用途来说，所施用的剂量当然会随所采用的化合物、施用方式、所需治疗以及所指示的疾病而变化。总日剂量可以单次剂量或分次剂量施用。本发明也涵盖缓释组合物。
举例而言，医药组合物可以呈适合口服投药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释调配物、溶液、混悬剂或乳剂，呈适合局部施用的形式，如软膏剂或霜剂，或呈适合经直肠施用的形式，如栓剂。医药组合物可以呈适合于精确剂量的单次施用的单位剂量形式。医药组合物将包括常规的医药载体或赋形剂和活性化合物。另外，它可包括其他药用或医药剂、载体、佐剂等。
合适的医药载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂。若需要，医药组合物可包含另外的成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂和类似成分。因此对于口服给药，含例如柠檬酸等各种赋形剂的片剂可以与各种崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐)以及粘合剂(例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起采用。另外，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石等润滑剂经常用于制备片剂。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充明胶胶囊中。这些组合物的有用组分包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要使用水混悬剂或酏剂时，其中的活性化合物可以与各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及视需要乳化剂或助悬剂以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油)或其组合相结合。
所述领域的技术人员熟知或将明了制备具有特定量的活性化合物的各种医药组合物的方法。实例请参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15th Edition(1975)。
本文所列剂量范围仅为例示性的，并不打算限制所主张组合物的范围或实践。举例而言，剂量可以根据药物代谢动力学或药效学参数调整，药物代谢动力学或药效学参数可包括临床效应如毒效应和/或实验室值。因此，本发明涵盖本领域技术人员所确定的患者内剂量递增。确定施用化疗剂的合适剂量和方案在相关领域中为人熟知，且一旦提供本文所公开的教义，应被理解为被所述领域的技术人员所涵盖。
银屑病是一种自身免疫性疾病。药物全身用药是首选的药物给药方式。此自身免疫性疾病在皮肤中造成病变，引起搔痒和瘙痒。由于这会造成组织的退化，药物的局部用药可以包括软化剂。在全身用药时，组织中药物的水平是决定性因素，因此可以每天两次或每天三次用药。
本发明的医药组合物可以散装形式、以单个单位剂量形式、或以多个单个单位剂量形式制备、包装或出售。本文所用“单位剂量”是包含预定量的活性化合物的医药组合物的个别量。活性化合物的量通常等于将施用至受试者的活性化合物的剂量、或此一剂量的一个方便的分数，例如，举例而言，此一剂量的一半或三分之一。
本发明医药组合物中活性化合物、医药上可接受的载体、及任何其他成分的相对量将根据所治疗受试者的身份、大小和状况且进一步根据组合物的投药途径而变化。举例来说，组合物可包含0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
由于本发明的化合物可以经口以及局部(例如，作为霜剂或软膏剂)给药，所以给药剂量将根据给药方式而变化。在一个实施例中，口服组合物可作为单剂量以5mg/kg/天或作为单剂量以10mg/kg/天的剂量给药，或根据病症严重程度，多份此强度的剂量可以每天给药两次、每天三次或每天四次。在一个实施例中，如果本发明的化合物以霜剂形式给药，化合物的百分含量建议为霜剂重量的10％，且此将产生约10mg/100g随意给药的霜剂的剂量。在一个实施例中，非处方药(OTC)产品将含有百分比浓度为霜剂重量的2％的本发明化合物，且此将产生约2mg/100g随意给予的霜剂的剂量。
除活性化合物外，本发明的医药组合物可进一步包含一种或多种另外的如上所讨论的治疗有效化合物。
如本文所用，医药组合物的“非经肠给药”包括特征为受试者组织的物理破坏的任何给药途径以及医药组合物通过组织中的破坏给药。非经肠给药因此包括但不限于通过注射组合物来给予医药组合物、通过外科切口给予组合物、通过穿透组织的非手术伤口给予组合物等等。因此，活性化合物可以直接给药于血液流中、肌肉中、或内部器官中。非经肠给药的合适方法包括静脉内、动脉内、腹膜腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下、以及肾脏透析输注技术。适合此类非经肠给药的装置包括针(包括显微操作针)注射器、无针注射器和输液器。
非经肠调配物通常为水溶液，可包含赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3-9)，但对于一些应用来说，非经肠调配物可能更适合调配成无菌的非水溶液或干燥形式，以结合例如无菌无热源水等合适的媒剂使用。
使用所属领域的技术人员熟知的标准医药技术可以很容易地实现在无菌条件下制备非经肠调配物，例如通过冷冻干燥。
适合非经肠给药的医药组合物的调配物包含活性成分以及医药上可接受的载体，例如无菌水或无菌等渗盐水。此类调配物可以适合于推注给药或连续给药的形式制备、包装或出售。可注射调配物可以单位剂量形式制备、包装或出售，例如在安瓿中或在含有防腐剂的多剂量容器中。非经肠给药的调配物包括但不限于混悬剂、溶液、在油性或水性媒剂中的乳剂、糊剂、以及如下文所讨论的可植入的缓释或可生物降解的调配物。此类调配物可进一步包含一或更多另外的成分，包括但不限于助悬剂、稳定剂或分散剂。在一个非经肠给药调配物实施例中，活性成分以干燥(即粉状或粒状)形式提供，以在经重构组合物非经肠给药前用合适的媒剂(例如无菌无热源水)重构。
医药组合物可以无菌可注射水性或油性混悬剂或溶液形式制备、包装和出售。此混悬剂或溶液可以根据已知技术调配，且除活性成分外，可以包含另外的成分，例如本文所述的分散剂、润湿剂、或助悬剂。此类无菌可注射调配物可以使用无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂制备，例如水或1,3-丁二醇，举例而言。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠溶液、和不挥发油，如合成的单或二甘油酯。其他有用的可非经肠给药的调配物包括以微晶形式、于脂质体制剂中、或作为可生物降解聚合物体系的组分包含活性成分的调配物。缓释或植入的组合物可包含医药上可接受的聚合或憎水性材料，例如乳剂、离子交换树脂、微溶的聚合物、或微溶的盐。
一般方法：
以下非限制性实例阐述新颖化合物的制备和它们在治疗炎症性皮肤病中的用途。1HNMR谱从Varian300MHz分光光度计获得，以偏离四价基硅烷低场百万分率(ppm,δ)来报告化学位移值，使用常规的缩写来命名主要的峰：例如s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽。使用硅胶[E Merck]在预涂布TLC板上进行TLC分析。通过1HNMR和LCMS谱数据表征所有的中间体和最终化合物。通过HPLC检测纯度，制备(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)的总合成策略显示于图2中。质谱(m/z)使用)电喷射离子化(ESI)或大气压化学电离(APCI)在Agilent1100型质谱仪上记录。常用溶剂使用以下缩写：CDCl3氘代氯仿；D6-DMSO氘代二甲亚砜；CD3OD氘代甲醇。
实例
实例1
A.(叔丁基二甲基甲硅氧)乙酰氯的合成
1.向羟基乙酸(1.0g,13.16mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.32g,28.80mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的搅拌溶液中，加入咪唑(3.73g,54.91mmol)，将所得反应混合物在N2下搅拌18小时。将混合物倒入水(100mL)中，并用己烷(3x25mL)提取化合物。将合并后的己烷层用饱和NaHCO3溶液冲洗，并经MgSO4干燥。蒸发有机层，得到2.94g(73％))白色固体。
2.向(叔丁基二甲基甲硅氧)乙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(2.01g,6.61mmol)在含四滴DMF的二氯甲烷(10mL)的溶液中，在N2下经40分钟缓慢加入草酰氯(1.05g,8.26mmol)溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发所得的反应混合物，得到1.37g黄色残余物，产率几乎定量，所述残余物原样用于下一步骤中。
B.(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1- 邻-(叔丁基二甲基甲硅氧)甲醚
将阿巴卡韦(6.0g,20.98mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(3.78g,25.20mmol)和4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.13g,1.05mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，搅拌额外量的叔丁基二甲基氯硅烷(0.63g,4.2mmol)且反应继续进行1.5小时。然后添加饱和NaHCO3(100mL)溶液并分层。将有机层用盐水(100mL)洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下移除二氯甲烷并通过CombiFlashTM System以RediSepTM柱纯化残余物，使用硅胶作为固体载体，使用己烷/乙酸乙酯混合物(100-5:0-95)作为洗脱剂，得到5.55g(66.15％)期望的产物，所述产物原样用于下一步骤中。
C.(-)顺式-[4-[2-N(双-丁氧基羰基)氨基-6-(N-丁氧基羰基,N-环丙 基)氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-邻-(叔丁基二甲基甲硅氧)甲醚
将TBDMS衍生物(5.55g,13.88mmol)、二碳酸二叔丁酯(10.59g,48.58mmol)和DMAP(0.17g,1.388mmol)在乙腈(170mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。然后加入额外量的二碳酸二叔丁酯(4.54g,20.83mmol)和DMAP(0.17g,1.388mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌48小时。接着去除溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中。将有机层用饱和NaHCO3(100mL)且然后用盐水(100mL)冲洗，且然后经MgSO4干燥。接着蒸发有机层，通过CombiFlashTM System以RediSepTM柱纯化所得残余物，使用硅胶作为固体载体，使用己烷/乙酸乙酯混合物(100:00至70:30)作为洗脱剂，得到4.40g(45.30％)产物。
D.(-)顺式-[4-[2-N(双-丁氧基羰基)氨基-6-(N-丁氧基羰基,N-环丙 基)氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇
向邻-(叔丁基二甲基甲硅氧)-N,N,N-三丁氧基羰基阿巴卡韦(4.40g,6.29mmol)在四氢呋喃(100mL)的冰冷搅拌溶液中，加入氟化四丁铵(TBAF)在四氢呋喃中的溶液(4.5mL,9.43mmol)。使所得反应混合物回暖至室温，并继续搅拌1小时。然后蒸发溶剂并将残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，用1N NaHSO4(100mL)、然后用饱和NaHCO3(100mL)并接着用盐水(100mL)冲洗，然后经MgSO4干燥。接着蒸发有机层，通过CombiFlashTM System以RediSepTM柱纯化所得残余物，使用硅胶作为固体载体，使用己烷/乙酸乙酯混合物(100:00至00:100)作为洗脱剂，得到3.51g(95.38％)产物。
E.(-)顺式-[4-[2-N(双-丁氧基羰基)氨基-6-(N-丁氧基羰基,N-环丙 基)氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-(邻-叔丁基二甲基甲硅氧)甲基乙 酸酯
向以上步骤D的标题化合物(1.02g,1.74mmol)和三乙胺(TEA)(5mL)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌冰冷溶液中，滴加邻-叔丁基二甲基甲硅氧乙酰氯(0.36g,1.73mmol)。将所得反应混合物搅拌1小时，然后加入饱和NAHCO3溶液(100mL)。将二氯甲烷层分离，用盐水冲洗，且经MgSO4干燥。将有机层蒸发至干燥，通过CombiFlashTM System以RediSepTM柱纯化所得残余物，使用硅胶作为固体载体，使用己烷/乙酸乙酯混合物(100:00至60:40)作为洗脱剂，得到0.38g(28.78％)产物。
F.(-)顺式[4-[2-氨基-6-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟 基甲基乙酸酯(Prurisol)
向邻-(叔丁基二甲基甲硅氧)乙酰氧基-N,N,N-三丁氧基羰基阿巴卡韦(0.38g,0.50mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌冰冷溶液中，加入三氟乙酸(TFA)(12mL)，并使混合物经1小时回暖至室温。移除溶剂，并加入乙腈(30mL)，随后加入在水中的40％TFA(4.5mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时，然后于减压下蒸发乙腈，接着加入二氯甲烷(30mL)和饱和NaHCO3溶液。将有机层分离，经MgSO4干燥并蒸发至干。通过CombiFlashTM System以RediSepTM柱纯化所得残余物，使用硅胶作为固体载体，使用二氯甲烷/甲醇混合物(100:00至94:6)作为洗脱剂，得到0.132g(75.43％)最终产物。1H NMR(DMSO-d6,游离碱)　H0.45–0.76(4H,m,CH2),1.58(1H,m,CH),2.65(1H,m,CH),2.92–3.18(2H,m,CH2),3.98(2H,dd,CH2),4.13(2H,d,CH2),5.30(1H,t,CH),5.39(1H,m,CH),5.80(2H,bs,NH2),5.93(1H,dt,CH),6.06(1H,dt,CH),7.27(1H,d,NH),7.78(1H,s,Ar-H)；质量(C16H20N6O3,344.37)实测(m+1)345.1。
实例2
Prurisol在动物模型中的体内功效
银屑病组织和小鼠
为了检查(-)顺式[4-[2-氨基-6-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯在小鼠中的功效，从Charles River Laboratory(Wilmington,MA)购买6至8周龄雄性和雌性SCID小鼠(24至28gms)。将动物放置在标准啮齿动物笼中，笼子具有隔离器顶部，18-26℃，相对湿度为30–70％，12小时光照/12小时黑暗循环。小鼠随意进食啮齿动物食物和水。使动物适应一周的时间，每只动物每天至少观察一次，观察是否出现异常情况以及是否发生传染性疾病。选择合适的动物进行所分配的研究。
任何被认为对于此研究不可接受的动物均用同一供应商的类似年龄和重量的动物替代。人银屑病组织购自National Disease ResearchInterchange,Philadelphia,PA。
全身照射(TBI)
在γ-细胞辐射器中，使小鼠经受全身照射，以120rads/小鼠适度地抑制免疫系统。通过耳部穿孔标识小鼠。
银屑病组织的植入
TBI后24小时，在氯胺酮/赛拉嗪麻醉下，将5mm x5mm的人银屑病组织切片移植到小鼠皮肤上。使用皮肤粘胶将组织粘附。所有的动物均在麻醉和实验手术后存活。第27天组织实现完全融合。治疗期间，每天观察小鼠是否出现任何不良反应。在治疗前测量小鼠体重，且在治疗期间以及治疗后每隔一天测量小鼠体重。如果动物身体变差，则中止该动物的任何治疗。如果没有恢复，则将动物处死。体重减轻超过15％的动物被认为身体变差。体重减轻超过20％的任何动物被处死。所述部位处皮肤出现持续溃疡的任何动物被处死。在治疗前测量小鼠移植面积大小，且在治疗期间和治疗后每隔一天测量一次。在整个研究中由同一科学家负责测量。
一旦媒剂组的移植部位对动物来说达到临床上不可耐受的状况，则将所达到的整个组的所有动物通过CO2窒息处死。处死时，取下移植部位并进行分析。
体内功效方案
根据以下方案单独用(-)顺式[4-[2-氨基-6-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)或甲氨蝶呤(MTX)治疗带有银屑病组织的5只雄性小鼠和5只雌性小鼠所构成的组。另一组小鼠不接受治疗，用作对照。
数据以随时间的中值体积形式提供。以3种方法分析治疗功效。第一，在单个时间点上比较各银屑病组织体积。第二，分析每一组织达到预定终点大小的天数，即时间-终点(time to endpoint，TTE)。如果数据呈正态分布，则使用利用Mann-Whitney–Wilcoxon Rank Sum测试在p＝0.05下进行的双尾统计分析来确定各组之间的显著差异。第三，将银屑病生长计算为治疗组的中值TTE与对照组的中值TTE之间的差异，以对照组的百分比表示。
结果
体重变化
经口(PO)将Prurisol给予小鼠，同时以8小时的间隔将其局部施用至受影响区域。因化合物给药所造成的体重减轻在可接受的范围内。在第11至35天给药5mg/kg，以及在计划内局部给药20mg/kg，这并未造成体重减轻，表明Prurisol是无毒的。在银屑病中，抗细胞凋亡蛋白G1P3被过度表达，这由非编码RNA控制。在对照动物移植物和治疗动物移植物中检查应激引发的银屑病易感性相关RNA基因(PRINS)(在银屑病斑块中的表达将高10倍)，这些研究的结果在下文中显示。
对照 49
Prurisol 24
MTX 28
Prurisol x2 5
该研究的结果表明，与甲氨蝶呤(MTX)相比，Prurisol显著降低PRINS。也使用ELISA技术测量IL-20，数据也显示于下文。
对照 178
Prurisol 54
MTX 127
Prurisol x2 18
以上结果显示，Prurisol和甲氨蝶呤分别以3倍和1.4倍降低组织中IL-20的浓度。总的来说，这些结果表明，在控制银屑病上，prurisol比甲氨蝶呤更有效。上述结果也绘示于图1、2和3中。
以无菌方式切下移植有异种移植物的病变或皮肤区域。在显微切片机下，制备0.5uM厚的切片并放在玻璃上。以百分比不断上升的乙醇处理样本，直到100％，每次将样本在特定百分比的乙醇中保持两小时。然后干燥样本并用苏木精和伊红染色。在20X LEICATM显微镜下检查切片。将切片分级为1到10，1为正常组织，10为非常严重的银屑病组织。结果显示在图4中。
在银屑病鳞屑中通过PCR可以检测到12R-脂氧合酶cDNA，通过对角蛋白细胞的Northern分析，证实为长度是2.5kb的(千碱基对)mRNA。对该酶的识别扩展了R-脂氧合酶在人类中的已知分布，且为银屑病的潜在治疗干预提供了另外的标靶，当动物以10mg/kg给药时的结果于下文显示于图5中。
图5显示Prurisol和MTX对12-R脂氧合酶活性的诱导。
对重症联合免疫缺陷(SCID)动物进行全身照射并植入人银屑病组织。所有的动物均用媒剂、prurisol(10mg，每天一次或每天两次)和MTX中的任一种治疗。治疗后，动物的银屑病恢复程度如图6中的图片所示。
图7和8中分别针对CD4和CD8显示的数据通过荧光激活细胞分选术(Fluorescence-Activated Cell Sorting，FACS)获得。术语CD4和CD8指示对动物耐受抑制的严重程度。低CD4和CD8水平表明动物变得免疫功能不全，如果水平变得低于初始水平的70％，则治疗应停止。CD4和CD8是免疫球蛋白超家族中的成员。CD4和CD8(白细胞分化抗原簇4或8)是辅助性T细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的表面上所表达的糖蛋白类。
尽管已参照所公开的实施例对本发明进行了描述，但所述领域的技术人员将很容易地了解，所详述的具体实验仅是对本发明进行举例说明。应理解，在不背离本发明的精神下可以做出各种修改。因此，本发明仅受随附的权利要求书所限定。

Claims (24)

1.一种具有下式的化合物，
其特征在于，R1及R2独立选自氢、CO2C1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基、及炔基的烷基部分可以是直链、支链或直链和支链的组合；其中n为0至3；其中n为1至2；C3-C7环烷基；含至多3个杂原子的三至十二元杂环，其中所述杂原子独立选自N、O和S，且其中各杂环可视情况在一或多个碳原子处经1至3个独立选自C1-C6烷氧基及O-C1-C6烷基的取代基取代；
R3及R4独立选自氢及C1-C6烷基；
R5及R6独立选自氢及-CO2C4H9；
A选自共价键、O、S、Se、C1-C6烷基、及(CH2)nO，其中n为0至3的整数；
X选自共价键、O、S、及Se；
B选自共价键、–CH2、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、反式-CH＝CH-、顺式-CH＝CH-、-C≡C-、-CHR7-CHR8-、顺式或反式-CR7＝CR8-，其中R7及R8独立选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、及C3-C7环烷基；以及
Y选自OH、SH、OR9，其中R9为C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基、C3-C7环烷基、及(CH2)nOH，其中n为1至6的整数；以及NR9R10，其中R9及R10独立选自C1-C6烷基及C3-C7环烷基；
或其医药上可接受的盐。
2.一种具有下式的化合物，
或其医药上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物(-)顺式[4-[2-氨基-6-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯。
4.一种如权利要求2所述的化合物(-)顺式[4-[2-氨基-6-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯的医药上可接受的盐。
5.一种用于治疗炎症性皮肤病的医药组合物，其特征在于，包含抗炎有效量的如权利要求1所述的化合物以及一医药上可接受的载体。
6.一种用于治疗炎症性皮肤病的医药组合物，其特征在于，包含抗炎有效量的如权利要求2所述的化合物以及医药上可接受的载体。
7.如权利要求5或6所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物呈剂量单位形式。
8.一种用于治疗银屑病、湿疹、或脂溢性银屑病的医药组合物，其特征在于，包含抗银屑病、抗湿疹或抗脂溢性银屑病有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物以及医药上可接受的载体。
9.一种治疗有治疗需要的患者的炎症性皮肤病的方法，其特征在于，包含向所述患者给予有效治疗所述疾病的量的如权利要求1所述的化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物为(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)或其医药上可接受的盐。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎症性疾病为银屑病。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎症性疾病为湿疹。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎症性疾病为脂溢性银屑病。
14.如权利要求9至12中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物为(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)。
15.一种如权利要求1至4中任一项所述的化合物用于生产治疗有治疗需要的患者的炎症性皮肤病的药物的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述化合物为(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)或其医药上可接受的盐。
17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病为银屑病。
18.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病为湿疹。
19.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病为脂溢性银屑病。
20.如权利要求15至19中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物为(-)顺式[4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯(Prurisol)。
21.一种具有下式的化合物
22.一种具有下式的化合物
其特征在于，R1、R5、及R6独立选自由氢和-CO2C4H9组成的群组。
23.一种具有下式的化合物
其特征在于，R1、R5、及R6独立选自由氢和-CO2C4H9组成的群组。
24.一种具有下式的化合物
其特征在于，其中R1、R5、及R6独立选自由氢和-CO2C4H9组成的群组。
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