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CN104284640A - 用于眼部治疗的可光降解药物递送系统 - Google Patents

用于眼部治疗的可光降解药物递送系统 Download PDF

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CN104284640A
CN104284640A CN201380023828.2A CN201380023828A CN104284640A CN 104284640 A CN104284640 A CN 104284640A CN 201380023828 A CN201380023828 A CN 201380023828A CN 104284640 A CN104284640 A CN 104284640A
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light
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nanoparticles
ocular tissue
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CN201380023828.2A
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艾达·阿勒穆泰里
维特·安·恩古延胡
凯瑟琳·迈克菲林
埃娜斯·马哈茂德
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University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California San Diego UCSD
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Abstract

一种用于向眼部组织递送一种有效负载物的系统和方法包括具有封装该有效负载物的可光降解纳米颗粒的一种溶液。该溶液可以借助于注射或通过溶液嵌入其中的一种隐形眼镜来引入到该眼部组织中。一个光源将一束光递送到该眼部组织中、在引入该溶液的位置处以引发这些颗粒的分解，从而释放该有效负载物。该光源可以为在紫外光范围内发射的一个激光器、LED、LCD或弧光灯。

Description

用于眼部治疗的可光降解药物递送系统
相关申请
本申请要求于2012年5月8日提交的美国临时申请号61/644,403的优先权益，该申请通过引用以其全部内容结合在此。
政府权利
本发明是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的在批准号1DP20D006499-01下由政府支持进行的。政府在本发明中具有某些权利。
发明领域
本发明涉及一种用于递送治疗剂来治疗眼部疾病的系统和方法，并且更具体地说，涉及一种光触发式眼部递送，该光触发式眼部递送利用在暴露于一个或多个特定波长的光时降解的一种聚合物。
发明背景
许多眼部疾病如青光眼、年龄相关性黄斑变性以及糖尿病性视网膜病的最有效的治疗要求治疗剂到达眼睛的后段，这通常借助于进入玻璃体液的眼部注射来实现。使用这种方法重复投药，如对于受控的或持续的药物释放或递送将必需的，会导致出血、视网膜脱离或白内障。用于给予治疗剂的其他技术包括滴眼液、眼部植入物或注射封装在非光敏感性聚合物颗粒或胶束中的治疗剂。
眼睛由多种组织类型构成，即，上皮、肌肉、免疫细胞、神经细胞、以及血管，仅列举几个例子。眼部疾病可以同时影响这些组织中的许多。纳米大小的载体像微米/纳米-悬浮液、脂质体、囊泡、树状聚合物、纳米颗粒、眼部插入物、植入物、水凝胶以及前药方法已开发来用于针对眼睛的受控的药物递送。这些系统提供优于常规系统的多方面优点，因为它们通过改进释放曲线提高了药物递送的效率并且还降低了药物毒性。常规递送系统可以被眼泪稀释，通过泪腺冲走并且通常要求以规则的时间间隔来投药，而纳米载体以恒定速率释放药物持续延长的时间段，并且因此增强其吸收以及部位特异性递送。治疗性纳米颗粒的眼部递送有可能极大地提高维持视力的能力。以下文献中描述了涉及纳米技术的使用的现有方法和新近开发的方法，包括：迪博尔德(Diebold)&卡隆赫(Calonge)，“纳米颗粒在眼科中的应用(Applications of nanoparticles in ophthalmology)”，视 网膜与眼科研究进展(Prog Retin Eye Res.)，2010年11月；29(6):596-609；贝哈尔-科恩(Behar-Cohen)，“眼睛后段的药物递送(Drug delivery to theposterior segment of the eye)”，医学科学(Med Sci)(巴黎)2004年6月至7月；20(6-7):701-706；瓦德瓦(Wadhwa)等人，“眼部药物递送中的纳米载体：更新观点(Nanocarriers in Ocular Drug Delivery:An Update Review)”，当代药物设计(Curr Pharm Pes.)，2009，15(23):2724-2750；拉维克(Lavik)等人，“用于青光眼的新型药物递送系统(Novel drug delivery systems forglaucoma)”，眼睛(Eye)，2011，25(5):578-586；帕特尔(Patel)等人，“眼用药物递送系统：挑战与对策(Ophthalmic Drug Delivery System:Challengesand Approaches)”，药学系统评论(Systematic Reviews in Pharmacy)，2010，1(2):113-120；库诺(Kuno)和藤井(Fujii)，“眼部药物递送系统的最新进展(Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems)”，聚合物(Polymers)，2011，3(1):193-221；以及普勒(Prow)，“纳米材料对眼睛的毒性(Toxicityof nanomaterials to the eye)”，威利学科间评论：纳米药物与纳米技术(Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol)，2010年7月至8月；2(4):317-33。
发明概述
根据本发明，一种药物递送系统和方法使用引导到受试者的眼睛中的光来触发在暴露于一个或多个特定波长时一种聚合物壳体的降解，该降解释放一种封装的眼部治疗有效性负载物(therapeutic payload)。封装的治疗剂可以为由这种聚合物构成的纳米颗粒或微颗粒中的小分子药物、蛋白质或肽。对眼睛的投药可以经由如以下多种可能的途径来实现：玻璃体内注射、结膜下注射或包埋在应用于眼睛的一种隐形眼镜中。该治疗剂的受控释放通过辐照的频率和持续时间的选择以及载体在该眼睛之中或之上的精确放置来实现。
本发明方法允许对眼睛的治疗剂的释放的空间控制和时间控制。治疗剂与可光降解聚合物以颗粒形式的结合允许该治疗剂在该眼睛中保留一段较长的持续时间而不会被清除。随后，在初始注射之后使用光辐照以在眼睛内实现释放有助于所希望的治疗剂的受控的且非侵害性的给药，而没有重复注射的可能的有害副作用。此外，这些可光降解聚合物通常为疏水的，这可以极大地改进否则因其与常用配制品如滴眼液的不相容性而不适于治疗的一些小分子药物的递送。
眼部疾病如青光眼的一些现有治疗和常用治疗通过使一种药物扩散穿过眼睛的前段来实现。可以通过将可光降解聚合物颗粒结合到一种水凝胶隐形眼镜中来有效完成这种投药。之后，将眼镜应用于眼睛将允许在辐照之后触发释放到眼睛的前段中。
这些可光降解聚合物使用先前公开的方法来合成。从纳米大小至微米大小范围(regime)可调的颗粒可以通过不同技术来配制，这取决于所选择的装载物(cargo)/治疗剂。这些颗粒可以通过定制配制方法来封装大范围不同的可能的治疗剂，范围是从小分子药物到大的蛋白质。之后通过针对所使用的治疗剂而言最适当的递送方法给予颗粒。对于玻璃体内注射，使用一个非常小孔的针头来递送颗粒在盐水中的浓溶液。之后用一定剂量的光来辐照眼睛。该剂量的波长、功率以及持续时间取决于可光降解聚合物自身的特性。在辐照之后，聚合物颗粒将开始降解成小片段并且开始释放内部的治疗性装载物，直到该颗粒不再保持完整。取决于颗粒在眼睛中的停留时间，对于一个更为持续的递送，可以给予重复的光辐照剂量，而不另外需要侵害性的注射。
聚合物并且因此颗粒降解和释放的相同原理可以应用于其他投药途径，如局部配制品、隐形眼镜应用或结膜下注射。
在本发明的一个方面，提供一种用于向眼部组织递送有效负载物的系统，其中该系统包括一种溶液，该溶液包含封装该有效负载物的可光降解纳米颗粒；用于将该溶液引入到该眼部组织的装置；用于向该眼部组织递送光束的一个光源；用于控制该眼部组织内的焦点和光束大小的至少一个光束调节光学元件；以及用于向该光源提供控制信号的一个系统控制器，其中这些控制信号包括一个发射波长、一个发射强度以及一个曝光持续时间的选择，并且其中该发射波长被适配成诱导这些纳米颗粒的至少颗粒降解以便将该有效负载物释放到该眼部组织中。
在一个实施例中，用于引入该溶液的该装置包括用于眼内注射的一个注射器以及针头，而在另一个实施例中，该溶液经由其中已结合该溶液的一种隐形眼镜来引入。该光源可以为在紫外光范围内发射的激光器、LED、LCD或弧光灯。
在本发明的另一个方面，提供一种用于向眼部组织递送有效负载物的方法，该方法包括以下步骤：合成一种颗粒，其中该颗粒进一步包含一种可光降解聚合物以及一种有效负载物；将该颗粒结合到一种溶液中；向该眼部组织给予该溶液；以及用具有适配成诱导该颗粒的降解的波长的光辐照包含所述颗粒的该眼部组织；其中在吸收光之后，该颗粒原位瓦解。在一个实施例中，该光为紫外光。该颗粒可以由具有一个自我分解性主链的一种聚合物形成。
在本发明的又另一个方面，用于向眼部组织递送有效负载物的一种药物递送剂包括悬浮在一种溶液中的可光降解纳米颗粒，其中这些可光降解纳米颗粒被适配成在暴露于光时降解并且将该有效负载物释放到已引入这些纳米颗粒的眼部组织中。在一个优选的实施例中，这些纳米颗粒是具有一个自我降解性主链的聚合物。
附图简要说明
图1A和图1C为用于光触发式递送的系统的图解示图；图1B为根据本发明用于治疗眼部疾病的一个示例性过程的方框图。
图2A和图2B示出本发明的初始体内测试的数据，其中图2A示出注射之后的测量的眼内压力并且图2B示出视网膜电图结果。
图3为分别在存在和不存在UV辐照下，用含FDA的纳米颗粒进行的Raw 264.7细胞的一系列亮视野和荧光素通道的显微照片；右列为对照。
图4为示出在存在和不存在UV辐照下Raw 264.7细胞的测量的荧光的图。
图5为分别在存在和不存在UV辐照下，用含FDA的纳米颗粒孵育的视网膜细胞的一系列亮视野和荧光素通道的显微照片；右列为对照。
图6为示出在用含染料的可光降解纳米颗粒注射之后，在存在和不存在UV辐照下，视网膜细胞的测量的荧光的图。
图7为在用含染料的可光降解纳米颗粒注射之后，未辐照(左侧)和辐照的(右侧)的眼睛的视网膜平铺片(retinal flat mounts)的荧光显微图像。
图8为在用含染料的可光降解纳米颗粒注射之后，在存在和不存在UV辐照下，后视杯(posterior ocular cup)的冷冻切片的一系列荧光显微图像。
图9为在存在和不存在UV辐照下，注射后3天的视网膜平铺片的显微图像。
详细说明
如在此所使用的术语“颗粒”是指根据本发明的实施例组装的小颗粒。术语“颗粒”可以是指纳米颗粒或微颗粒或两者。
如在此所使用的术语“微颗粒”通常是指大小在0.1与200微米之间的一个颗粒。
如在此使用的术语“纳米颗粒”通常是指直径至少在200nm以下的离散结构。术语“纳米颗粒”还可以是指直径在1nm与100nm之间的颗粒。与纳米颗粒相关联的新颖特性中的一些(这将它们与本体材料区别开)总体上是与它们的小于100nm的大小相关联的。
微颗粒和/或纳米颗粒可以通过多种多样的手段并且通过用广泛变化的组成来形成。实例包括水凝胶，如丙烯酰胺胶束聚合反应。这还可以从此类不同的物质中产生，如，聚(D,L)丙交酯；聚(乳酸)(“PLA”)；聚(D,L乙交酯)(“PLG”)；聚(丙交酯-共-乙交酯)(“PLGA”)；以及聚-氰基丙烯酸酯(“PCA”)。微颗粒和/或纳米颗粒还可以从不同形式的胶束/脂质体的产生；此类胶束/脂质体可以通过乳液或通过一种沉积法来组装。丙烯酰胺水凝胶，如由N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酰胺(AAm)制成的一种，已通过结合金-金硫化物纳米壳体而制成，这种纳米壳体被设计成强烈地吸收近红外光，例如，波长在800与1200nm之间。在辐照这些纳米颗粒时，温度升高，从而引起相关联分子装载物的释放。
本发明中所使用的优选的可光降解聚合物可以使用先前公开的方法来合成。参见，例如，作为WO 2011/038117“医学科学的化学放大响应策略(Chemically Amplified Response Strategies for Medical Sciences)”公开的国际专利申请PCT/US 2010/04996，该专利申请通过引用结合在此。从纳米大小至微米大小范围可调的颗粒可以通过不同技术来配制，这取决于所选择的装载物/治疗剂以及对一个特定辐照源的所希望的灵敏度和治疗持续时间。可光降解聚合物的另外的论述可以见格罗斯曼(Grossman)等人，“用于聚合物有效降解的低功率升频的连续波近红外光(Low PowerUpconverted Continuous-Wave Near-IR Light for Efficient PolymerDegradation)”。
图1A和图1B示出用于使用可光降解纳米颗粒递送眼部治疗的本发明系统和方法。在步骤102，将用于有待治疗的病状的合适的治疗剂封装在纳米颗粒36中。之后可以通过针对所使用的治疗剂而言最适当的递送方法给予纳米颗粒36。在所示的实例中，在步骤104，使用非常小孔的针头12而进入到玻璃体液38中的注射用于向有待治疗的部位38递送纳米颗粒36在盐水中的浓溶液。在步骤106，之后用一定剂量的光34辐照眼睛30。光34的波长、功率以及持续时间取决于可光降解聚合物自身的特性。在辐照之后，聚合物颗粒将开始降解成小片段，从而释放包封在颗粒内的治疗材料，直到该颗粒不再保持完整。取决于该颗粒在眼睛中的停留时间，在步骤108，对于更为持续的递送，可以给予重复的光辐照剂量，而不另外需要侵害性的注射。对于延长治疗，可能有必要对可用治疗剂供应进行补充。在这种情况下，在步骤110，从步骤104开始重复该过程。虽然这种治疗方案可能涉及重复注射，但与现有治疗相比较，可以通过注射之间的较长时间间隔减少注射频率。聚合物并且因此颗粒降解和释放的相同原理可以应用于其他投药途径，如局部配制品、隐形眼镜应用或结膜下注射。
图1C为本发明的可光降解药物递送系统10的部件的代表性示意图。使用具有一个适当的小号针头的注射器32将具有治疗性有效负载物的可光降解颗粒36(在溶液中)注射到眼睛30内的目标位置中。应对颗粒36灭菌并且验证这些颗粒不含内毒素。经由一个递送通道18将来自能量源14(激光器、LED、LCD或弧光灯)的UV光能34引导到递送装置16中,该递送通道可以为光纤、关节臂或其他合适的光学波导。在优选的实施例中，光源14发射波长在350至365nm左右的UV辐照，但可以是可调整的，以允许选择一个适当的波长，该适当的波长被优化用于形成颗粒的聚合物的受控降解。该光源应优选地具有可调节的功率以调整光强度，从而避免对眼睛的损害。控制系统22提供由医师或助理护士或技师使用的一个用户界面，以选择适当的发射波长、强度、持续时间以及可能影响治疗的其他参数。位于递送装置16的远端的是用于引导能量朝向眼睛30的一个能量引导装置28。引导装置28可以为一个或多个光学元件如透镜或其他聚焦元件、光束成形光学器件、裂缝、孔隙、光栅、透镜阵列以及其他光学器件或其他聚焦构造，这一个或多个光学元件将光束聚焦至眼睛内含有颗粒的深度和区域。在一个优选的实施例中，这些光学元件可以包括光束扩展透镜以允许调节光束扩散，从而覆盖不同大小的目标区域。本发明进一步包括一种用于结合现有光源向眼睛递送治疗化合物或材料的试剂盒。该试剂盒包括可光降解纳米颗粒36的溶液以及用于向一个或多个目标位置递送纳米颗粒的注射器32。在一个替代的实施例中，在递送经由一种隐形眼镜来进行时，该试剂盒包括用含有纳米颗粒36的一种溶液浸渍的一种隐形眼镜。隐形眼镜可以由当前用于药物递送的一种材料如硅酮水凝胶制成，然而，应当作出避免纳米颗粒在眼镜的聚合作用过程中失去稳定性的考虑。在一种方法中，有可能将含药物的纳米颗粒结合到可以加载到隐形眼镜中的一种表面活性剂中，或者可以利用一种纳米屏障(nanobarrier)。例如，维生素E的一种纳米屏障已显示因其高粘度而成为用于控制眼用药物的释放的一种有效手段。可以使用用于将纳米颗粒结合到一种隐形眼镜中的其他方法，只要用触发释放式光辐照纳米颗粒的能力未受损即可，或者如果出现一些损害，应作出调节来对损害进行补偿。在另一个实施例中，纳米颗粒溶液可以作为滴眼液给予，其中直到通过暴露于光来触发纳米颗粒分解，才出现药物释放。
这些可光降解聚合物可以通过定制配制方法来封装大范围不同的可能的治疗剂，范围是从小分子药物到大的蛋白质。
这些颗粒可以使用一种组合物来形成，该组合物包括共价地键接到一个自我降解性主链亚单元上的一种多光子响应成分。在一个实施例中，该多光子响应成分为一种双光子响应成分；其非限制性实例可以从溴代-香豆素类中得到。在一些实施例中，该组合物进一步包括一种分子网状物，并且可以进一步包括一种有效负载物。在不同实施例中，该分子网状物可以包括丙烯酰胺成分和/或PEG成分。在一些实施例中，该自我降解性主链亚单元为一种自我降解性树状低聚物，和/或可以包括一种组装的树状结构。
用于形成纳米颗粒的一种适当的光敏感性可降解聚合物的一个实例为一种醌-甲基化物自我降解性部分，该醌-甲基化物自我降解性部分可以通过沿主链的多个光敏感基团来触发降解。由这种聚合物配制的纳米颗粒能够在辐照时释放它们的小分子有效负载物。
单体设计是基于自我降解性醌-甲基化物系统。触发基团通过光的裂解诱导了二元胺间隔基的环化作用，这进而暴露了一个不稳定的醌-甲基化物部分。以下将这个部分结合到一个聚合物链如聚合物2中在用光辐照时引起聚合物主链的降解。
单体1使用已知技术来合成。选择4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇，尽管与4-溴代-香豆素(1GM)或基于芴的系统(5GM)相比较，它的双光子解笼锁(uncaging)的截面(0.01GM)较低。
将单体1与已二酰氯进行共聚以产生一种规则的共聚物。低分子量的低聚物通过将粗制聚合物用冷乙醇重复沉淀去除，从而得到所具有分子量为65,000Da并且PDI为1.54的最终产物(其特征为相对于聚苯乙烯标准的GPC)，产率为44％。
经由对应地单光子和双光子过程，通过在350nm和750nm辐照触发基团的裂解，是通过观察乙腈/H2O(9/1)中聚合物2的吸收光谱的变化来进行监测。在曝光时，346nm处的峰，与减少的氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酯相对应，而一个新的峰在400nm处出现，与裂解的4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛相对应。在350nm光辐照15分钟之后吸收光谱保持不变，从而指示完全的脱保护，而必要的是在750nm下辐照该系统5小时以便观察吸收光谱的变化，这些变化与4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲基基团的低双光子解笼锁的截面相一致。
通过GPC和乙腈/水溶液中的质子NMR来研究聚合物2的降解。将这些聚合物溶液暴露于UV光(350nm)，持续不同的时间段并且在37摄氏度下孵育。移出并分析样品。聚合物降解的程度显示了对于辐照时间的强烈依赖。在UV辐照后的前几分钟内分子量的初始下降有可能大部分归因于触发基团的损失，而分子量的进一步降低则归因于聚合物主链的裂解，这是自我降解性单体单元内环化作用和消除反应的结果。降解程度的差异在辐照5分钟和15分钟后的样品中是尤其明显的：更多的触发基团被裂解。因此，这些聚合物链降解成更小的片段。虽然，经估计这些片段的分子量稳定在在20,000Da，但通过GPC估计的单体1(m/z＝544.19)的分子量将是3,500Da，因此这些片段可能是低聚物。所有触发基团中仅一小部分需要裂解以便诱导该聚合物的分子量的下降。
二元胺键接剂的环化作用已显示出为奎宁-甲基化物单元内自我降解的速率决定步骤(rate-determining step)，并且已显示在三乙胺的存在下会加速。因此，我们测量到在三乙胺存在下聚合物的降解并且观察到聚合物降解速率的增加。聚合物2的持续5小时的双光子辐照展现出与5分钟的单光子辐照类似程度的降解。
本发明方法包括向眼部组织或该眼部组织内的一个选择位置递送一种有效负载物，之后可以用一个适当波长的电磁辐照例如光来辐照，以便激活多光子响应成分，这进而在该选择组织内或该选择位置内使聚合物组成瓦解，从而释放该有效负载物。在一些实施例中，所使用的辐照为近红外光，在其他实施例中它可以为UV光(约350nm)。
用于本发明方法中的可光降解聚合物可以被配制成放大其对电磁辐照或者光如UV光或近红外光的敏感度。在一些实施例中，用于递送一种眼部治疗剂的一种聚合物组合物包括一个多光子响应成分以及一个自我降解性主链。可以用电磁辐照来辐照该组合物，从而触发该多光子响应要素连同该自我降解性主链。
可以在一种聚合物的合成之中或之后将一个多光子响应部分反复地嵌入在该聚合物中。具有多光子响应成分的聚合物可以进而被用于材料、纳米颗粒和/或微颗粒的形成中。当这些多光子响应部分同时吸收例如两个光子时，在该分子部分中的变化使该聚合物逐渐崩解，从而起始一种多米诺效应，这种多米诺效应有效地拆散整个材料、纳米颗粒和/或微颗粒。这种响应与一种网状物类似，其中交联的绳股可以选择性地移开一段距离，从而允许陷在该网状物内的物质通过开口逃离，因为这些残存的绳股它们本身不能再保留前者的装载物。因此，多光子响应部分在合成过程中结合到纳米颗粒和/或微颗粒中建立了对多光子光刺激的敏感度，这进而允许在所选择的目标位置处容易地触发这些材料、纳米颗粒和/或微颗粒的碎裂。
实例1：如在国际公开号WO 2011/038117中所描述合成可光降解聚合物。在一个大鼠模型(斯普拉-道来大白鼠(Sprague-Dawley albino rats))上进行初始体内测试以确定不具有封装的装载物的空聚合物颗粒的生物相容性。这涉及不同浓度的可光降解颗粒(图2A中的“NP低”和“NP高”测试类别)以及不同浓度的由一种已知生物相容材料(PLGA)构成的纳米颗粒的玻璃体内注射。在每个动物中，将测试材料注射到右眼中，同时将一种磷酸盐缓冲液(PBS)注射到左眼中作为一个阴性对照。此外，向动物给予先前已用UV光(约350nm)辐照以确定降解副产物的任何有害作用的纳米颗粒溶液(“NP低+UV”和“NP高+UV”)。将脂多糖(LPS)注射在另一组中作为一个阳性对照，因为已知它会引起炎症。在注射后的七天内观察动物。图2A示出这些测试的眼内压力(IOP)数据，其中图中从左至右的条柱中的每组条柱与操作前IOP、药物(纳米颗粒)日1、注射后第1天的PBS、药物(纳米颗粒)日4、PBS日4、药物日5、PBS日5等直至注射后第7天相对应。如图所示，IOP在注射后保持在正常水平(10至20mm Hg)。
这个实验的结果揭示作为注射的纳米颗粒的结果，对动物的健康和眼部功能几乎不产生普遍的负面影响。这通过三种途径来确定：首先，与PBS缓冲液(左眼)相比较，(右)眼的目测检查和显微检查显示出注射纳米颗粒的眼睛没有更多的红肿或出血，而LPS在这几天内引起动物流泪。第二，每天测量眼内压力。这些测量显示没有超出这些动物的健康/正常范围的骤降(dip)或骤升(peak)，从而指示眼内流没有问题。第三，在注射后，对动物进行视网膜电图(ERG)扫描。图2B中示出了这些结果。这些数据表明用纳米颗粒治疗的眼睛与仅用盐水注射的眼睛之间几乎不存在差异。ERG数据表明光感受细胞是健康的并且视网膜正常起作用。
在以下实例中，将小分子封装在光敏聚合物(以上聚合物2)中并且使用可透过细胞膜的荧光染料在体外在不同细胞系中评价光触发式释放并且在体内在大鼠眼睛中评价光触发式释放。在初始测试中，这些颗粒在注射后的三天内保留其有效负载物，然而，在某些情况下，更长期的颗粒和有效负载物保留可能是合适的。为了微调治疗程序，选择365nm UV光的11mW/cm2的辐照度水平以避免在培养的大鼠晶状体外植体中诱导形成白内障，同时仍提供足够的能量以触发从颗粒的释放。光源为具有一个适当的滤波器的S2000点UV固化系统装置。该光源使用一个高压200W汞蒸气短弧灯并且包括用于选择范围在320至500nm之内的光的滤波器。可以用于光源的其他选项包括LED、LCD以及激光器。
如本领域技术人员将容易清楚明白，聚合物组成的变化将指出哪种或那些波长可以用于使聚合物降解。因此，虽然在此描述的实例规定了UV辐照，但可见、近红外(NIR)、IR以及其他波长范围可以根据将要递送的有效负载物、有效负载物递送的持续时间以及数量来选择。
实例2：体外结果：这些研究所选择的染料为二乙酸荧光素(FDA)，它是荧光素的一种酯。二乙酸荧光素是可透过细胞膜的并且其酯形式不发荧光，但一旦它穿过细胞膜，细胞内酯酶就会使酯键裂解，从而释放荧光素，一种绿色荧光染料。因此，封装在纳米颗粒内的FDA不会发荧光，但一旦它被释放并且扩散到细胞中，就应该有可能观察到绿色荧光。含有FDA的纳米颗粒通过一种反乳液/溶剂蒸发工艺来配制。将聚合物溶解在二氯甲烷(DCM)中，并且将FDA溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并且以7:1的DCM与DMSO体积比将两种溶液组合。将所得溶液添加至一种更大体积的1％的聚乙烯醇(PVA)溶液中，并且对所得溶液进行探头超声处理以便形成乳液。然后在真空下蒸发有机溶剂，并且通过切向流超滤去除PVA。之后用甘露醇作为防冻剂来冷冻干燥所得溶液。通过动态光散射(DLS)和扫描电子显微术(SEM)来对所得颗粒表征。封装效率通过FDA从颗粒的液-液萃取以及荧光测量来评价。在用于细胞中之前，将冻干粉末重悬浮在培养基中，或在用于动物研究中之前，将冻干粉末重悬浮在盐水缓冲液中。值得注意的是，虽然实际的药物可以通过类似的乳液/溶剂蒸发技术来封装，但实际的溶剂系统将根据有效负载物的特性发生变化。对于疏水性有效负载物，我们最常将DCM用作反乳液工艺中的有机相，而对于亲水性有效负载物，我们使用一种双重乳液工艺来封装药物。
我们使以下各项成像：在存在和不存在辐照下，用含FDA的颗粒孵育的Raw 264.7细胞以及用游离FDA孵育的Raw 264.7细胞。作为一个更为量化的测定，我们使用一个平板读取器(每个孔中的细胞计数相同)测量这些细胞的荧光量。图3为用含FDA的纳米颗粒孵育的Raw 264.7巨噬细胞的一系列显微照片。这些图像证实了与未辐照的样品(中间)相比较，在用UV辐照时有效负载物的触发式释放(左侧)。右列示出作为一个阳性对照的游离FDA。顶行示出亮视野图像，而底行与荧光素通道相对应。图5示出针对视网膜细胞的相同测试的相应图像。图4为示出辐照和未辐照的Raw 264.7细胞的测量的荧光的条形图。辐照的孔中的细胞显示更高的荧光，因为与未辐照的孔中的细胞(右侧条柱)相比较，存在有效负载物的触发式释放(暗色条柱)。辐照未引起FDA的显著漂白。图6示出视网膜细胞的相应结果。我们发现在Raw 264.7巨噬细胞系中与未辐照的对照相比较，辐照之后荧光增加18倍，并且在视网膜细胞系中，辐照之后荧光增加3倍。
实例3：体内结果：在野生型斯普拉-道来大鼠中进行体内研究。使用标准程序(参见，例如，图1A)，通过玻璃体内注射将纳米颗粒递送到玻璃体腔中。在麻醉下，用UV光将大鼠的眼睛辐照五分钟。处死这些动物并且在辐照后1小时将它们的眼睛摘出。然后用一个30G针头穿刺角膜并且通过使眼睛组织在4％的多聚甲醛(PFA)中浸泡1小时来固定该眼睛组织。之后将组织冷冻在最佳切割温度(OCT)复合物中以制备冷冻切片，或处理该组织以制作视网膜平铺片。我们通过对视网膜平铺片和后眼杯冷冻切片荧光成像来研究体内染料的释放。如图7中所示，来自辐照的眼睛的视网膜的平铺片的荧光显微图像(右图)示出与未辐照的样品(左图)相比较的显著更高的绿色荧光。这些图像是由FITC(异硫氰酸荧光素)、DAPI(4',6'-二脒基-2-苯基吲哚)以及德克萨斯红(Texas Red)通道合并而来以检查自身荧光。
图8为来自UV辐照和未辐照的眼睛的后视杯的冷冻切片的一系列荧光显微图像，示出眼睛内部上的染色。UV辐照的眼睛的组织(底部)示出视网膜中的染色。未辐照的眼睛(上部图像)示出视杯外部的一些染色，但视网膜中不存在染色(右上)。这可能是处理的结果。
图9为注射后3天的视网膜平铺片的显微图像。来自辐照的眼睛的视网膜(右侧)具有来自FDA的绿色荧光，而未辐照的对照视网膜(左侧)未示出染色。DAPI用作一种复染剂(counter-stain)。这些图像由FITC、DAPI以及德克萨斯红通道合并而来。
本发明提供一种用于递送眼用治疗剂的系统和方法，这些眼用治疗剂减少，或在一些情况下可以完全消除对不舒适的且潜在有害的重复的眼内注射的需要。药物封装在一种可光降解聚合物中，该可光降解聚合物可以在单次或重复暴露于具有一个波长的光时活化，该波长的光将使聚合物分解，从而释放全部或一部分药物有效负载物。本发明为需要规律或重复给予用于一种眼部病状的治疗剂的患者提供灵活性，从而允许他们在家或另外在医师办公室之外进行一部分治疗，这是通过将受影响的眼睛暴露于由他或她的医师提供或指定的一种适当的光源。含纳米颗粒的溶液可以由医师在办公室内给予，从而允许患者使用适当的光源根据需要或在指定的时间间隔内激活药物释放。

Claims (15)

1.一种用于向眼部组织递送有效负载物的系统，该系统包括：
包含封装该有效负载物的可光降解纳米颗粒的一种溶液；
用于将该溶液引入到该眼部组织中的装置；
用于向该眼部组织递送一束光的一个光源；
用于控制该眼部组织内的聚焦和光束大小的至少一个光束调节光学元件；以及
用于向该光源提供控制信号的一个系统控制器，其中这些控制信号包括一个发射波长、一个发射强度以及一个曝光持续时间的选择，并且其中该发射波长被适配成诱导这些纳米颗粒的至少颗粒降解以便将该有效负载物释放到该眼部组织中。
2.如权利要求1所述的系统，其中用于引入该溶液的该装置包括用于眼内注射的一个注射器以及针头。
3.如权利要求1所述的系统，其中用于引入该溶液的该装置包括其中已结合有该溶液的一种隐形眼镜。
4.如权利要求1所述的系统，其中该光源选自下组，该组由以下各项组成：在紫外光范围内发射的激光器、LED、LCD以及弧光灯。
5.一种向眼部组织递送有效负载物的方法，该方法包括以下步骤：
合成一种颗粒，其中所述颗粒进一步包含一种可光降解聚合物以及一种有效负载物；
将该颗粒结合在一种溶液中；
将该溶液给予该眼部组织；并且
用具有适配成诱导该颗粒的降解的一个波长的光辐照包含所述颗粒的该眼部组织；
其中该颗粒在吸收该光之后在原位瓦解。
6.如权利要求5所述的方法，其中该光为紫外光。
7.如权利要求5所述的方法，其中该光由选自下组的一个光源发射，该组由以下各项组成：在紫外光范围内发射的激光器、LED、LCD以及弧光灯。
8.如权利要求5所述的方法，其中该颗粒包含具有一个自我降解性主链的一种聚合物。
9.如权利要求5所述的方法，其中该给予步骤选自玻璃体内注射、结膜下注射、局部配制品或将该颗粒包埋到一种隐形眼镜中。
10.一种用于向眼部组织递送有效负载物的药物递送剂，该药物递送剂包括悬浮在一种溶液中的可光降解纳米颗粒，其中这些可光降解纳米颗粒被适配成在暴露于具有适配成诱导这些颗粒的降解的一个波长的光时降解并且将该有效负载物释放到已引入这些纳米颗粒的眼部组织中。
11.如权利要求10所述的药物递送剂，其中这些纳米颗粒为具有一个自我降解性主链的聚合物。
12.一种用于向通过光能辐照的眼睛内的目标区域递送药物的试剂盒，该试剂盒包括：
包含由一种可光降解聚合物形成的颗粒的一种溶液，其中这些颗粒被适配用于封装一种治疗有效负载物；
用于将该溶液给予该眼睛内的一个目标区域的一种装置。
13.如权利要求12所述的试剂盒，其中用于给予该溶液的该装置包括适配用于眼内注射的一个注射器以及针头。
14.如权利要求12所述的试剂盒，其中用于引入该溶液的该装置包括其中已结合有该溶液的一种隐形眼镜。
15.如权利要求12所述的试剂盒，其中该可光降解聚合物被配置为在暴露于紫外光时降解。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107942517A (zh) * 2018-01-02 2018-04-20 京东方科技集团股份有限公司 一种vr头戴显示设备及其显示方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10370488B2 (en) 2015-04-08 2019-08-06 The Regents Of The University Of California Stimulus-responsive poly(lactic-co-glycolic)-based polymers and nanoparticles formed therefrom
EP3285594B1 (en) 2015-04-24 2021-03-17 International Flavors & Fragrances Inc. Delivery systems and methods of preparing the same
WO2019033336A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Xinova, LLC EYE TREATMENT WITH NANOCAPSULES
US11213693B2 (en) * 2018-04-27 2022-01-04 Seoul Viosys Co., Ltd. Light source for eye therapy and light emitting device having the same
EP3626268A1 (en) * 2018-09-24 2020-03-25 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Polymer-particle light-cleavable carrier systems for photodynamic therapy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1536998A (zh) * 2001-08-01 2004-10-13 Ĭ��ר�����޹�˾ 用于治疗眼病的整联蛋白抑制剂
CN101346159A (zh) * 2005-10-28 2009-01-14 阿卜杜拉·库尔卡耶夫 激活光敏剂的方法
WO2011038117A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 The Regents Of The University Of California Chemically amplified response strategies for medical sciences
US20110125076A1 (en) * 2009-10-09 2011-05-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Photokinetic ocular drug delivery methods and apparatus

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2318063T3 (es) * 2001-02-23 2009-05-01 The Scripps Research Institute Polipeptidos derivados de la triptofanil arnt sintetasa utiles para la regulacion de la angiogenesis.
CN1980651A (zh) * 2004-05-07 2007-06-13 加州大学评议会 近视的治疗
US8409263B2 (en) * 2005-08-05 2013-04-02 Gholam A. Peyman Methods to regulate polarization of excitable cells
RU2372882C1 (ru) * 2008-05-13 2009-11-20 Владимир Алексеевич Рейтузов Способ определения степени набухания мягкой контактной линзы при сорбции ею лекарства

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1536998A (zh) * 2001-08-01 2004-10-13 Ĭ��ר�����޹�˾ 用于治疗眼病的整联蛋白抑制剂
CN101346159A (zh) * 2005-10-28 2009-01-14 阿卜杜拉·库尔卡耶夫 激活光敏剂的方法
WO2011038117A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 The Regents Of The University Of California Chemically amplified response strategies for medical sciences
US20110125076A1 (en) * 2009-10-09 2011-05-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Photokinetic ocular drug delivery methods and apparatus

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107942517A (zh) * 2018-01-02 2018-04-20 京东方科技集团股份有限公司 一种vr头戴显示设备及其显示方法
CN107942517B (zh) * 2018-01-02 2020-03-06 京东方科技集团股份有限公司 一种vr头戴显示设备及其显示方法

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Publication number Publication date
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WO2013169953A1 (en) 2013-11-14
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