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CN104274427A - 格拉司琼气溶胶组合物及其用途 - Google Patents

格拉司琼气溶胶组合物及其用途 Download PDF

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CN104274427A
CN104274427A CN201410309454.7A CN201410309454A CN104274427A CN 104274427 A CN104274427 A CN 104274427A CN 201410309454 A CN201410309454 A CN 201410309454A CN 104274427 A CN104274427 A CN 104274427A
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CN
China
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granisetron
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excipient
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CN201410309454.7A
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Inventor
陆乔治
李晓东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Sina Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
Luxena Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及格拉司琼(Granisetron)气溶胶组合物及其用途。本发明的目的在于提供：(1)利用肺部吸入给药的新型格拉司琼气溶胶组合物，及其在减弱、消除、或预防与化疗，放疗和手术相关的恶心和呕吐方面的应用。(2)利用吸入组合物来治疗化疗引起的恶心和呕吐、放射引起的恶心和呕吐、以及手术后的恶心和呕吐的方便高效的新方法。(3)格拉司琼细粉。(4)本发明还提供上述新型组合物以及格拉司琼细粉的制备方法。

Description

格拉司琼气溶胶组合物及其用途
技术领域
本发明涉及格拉司琼(Granisetron)气溶胶组合物及其用途。
背景技术
癌症是在现代世界人类死亡的主要原因之一。化疗、放疗和手术是主要的癌症治疗方法。恶心和呕吐是这些治疗方法所引发的常见的副作用。致吐效应可能使患者推迟、甚至拒绝潜在的有效治疗方法。血液中血清素的增加、以及大脑中的化学感受器触发区(ChemoreceptorTrigger Zone，CTZ)的5-HT3受体的激活被认为与抗癌治疗所引发的催吐效应有关[Hornby,2001]。
格拉司琼是一种5-HT3受体(5-hydroxytryptamine receptors,family3)拮抗剂，通常在化疗、放疗或手术之后用作止吐剂[Aapro,2004]。5-HT3受体拮抗剂被认为能阻断化学感受器触发区的5-HT3受体，也被认为能减少迷走神经的活性，因而降低延髓呕吐中枢的活跃程度。
目前，格拉司琼主要通过注射(缓慢静注或肌注)或口服给药。注射格拉司琼虽然能够有效地减少或预防恶心和呕吐，但是是侵入性的、导致疼痛，且给药不便。恶心或呕吐导致的吞咽困难或者抗拒心理也限制了口服格拉司琼的使用，特别是对于那些严重恶心或呕吐的患者，而他们又特别需要格拉司琼的药效来帮助他们。
相比传统口服给药途径，通过肺部吸入而进入血液的新型给药途径使得药物有效成分从肺泡上皮快速进入循环系统，最大限度地减少了首过代谢，从而使药物分子更快速有效地到达靶标受体。而且，肺部吸入给药可避免胃肠道不耐受。胃肠道不耐受在恶心和呕吐的患者中是很普遍的。相比传统的注射给药途径，肺部吸入给药是非侵入性的，且携带和使用方便。
因此，目前仍然需要有新的组合物和新的方法来完成格拉司琼给药。本文所述的格拉司琼组合物和方法是直接针对这个目的的。
发明内容
本发明的目的在于提供：(1)利用肺部吸入给药的新型格拉司琼(Granisetron)气溶胶组合物，及其在减弱、消除、或预防与化疗，放疗和手术相关的恶心和呕吐方面的应用。(2)利用吸入组合物来治疗化疗引起的恶心和呕吐(Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting，CINV)、放射引起的恶心和呕吐(Radiation Induced Nausea andVomiting，RINV)、以及手术后的恶心和呕吐(Post-Operative Nauseaand Vomiting，PONV)的，方便高效的新方法。本发明所提供的组合物和方法不但避免了恶心呕吐患者因服药而加剧胃肠道的不适或者侵入性的给药，更使得药物有效成分从肺泡上皮快速进入循环系统，最大限度地减少了首过代谢，从而使药物分子更快速有效地到达靶标受体。(3)格拉司琼细粉。(4)本发明还提供上述新型组合物以及格拉司琼细粉的制备方法。
在一个方面，本发明提供了新颖的气溶胶组合物，其中格拉司琼可以通过肺部被使用者吸收。在一个实施方案中，组合物通过吸入给药。在另一个实施方案中，所述组合物是通过肺呼吸道进入到循环系统。
在某些情况下，本发明所提供的医药用气溶胶吸入剂组合物的有效成分是格拉司琼。
在某些情况下，本发明所提供的组合物可用于减弱，消除或预防各种病症，包括化疗引起的恶心和呕吐(CINV)，放射引起的恶心和呕吐(RINV)，以及手术后的恶心和呕吐(PONV)。在一个实施方案中，使用者是患者。在一个具体实施方案中，使用者是癌症患者。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗恶心或呕吐的方法，该方法包括将药学上可接受量的本发明组合物通过肺部给药，并且所述组合物是通过吸入进入肺呼吸道的。
在又一个方面，本发明提供了通过肺部吸收格拉司琼的方法，其中包括使使用者通过口腔吸入药学上可接受的量本发明组合物，并经过肺呼吸道进入循环系统。在一个实施方案中，所述使用者是癌症患者。
在又一个方面，本发明提供了通过肺部吸收格拉司琼的方法，其中包括使使用者通过鼻腔吸入药学上可接受的量本发明组合物，并经过肺呼吸道进入循环系统。在一个实施方案中，所述使用者是癌症患者。
在又一个方面，就本发明所提供的组合物或方法来说，肺部给药最大限度地减少了药物到达靶受体前的首过代谢，因为药物从肺泡上皮快速进入毛细血管循环。另外，本发明的组合物的肺部吸入给药可避免胃肠道不耐受，胃肠道不耐受在恶心和呕吐的患者中是很普遍的。
有关本发明的其它用处和优点将于下面详述。
具体地，本发明提供如下发明。
1.一种包含格拉司琼(Granisetron)的医药用气溶胶组合物。
2.如前项1所述的组合物，其中所述组合物是可吸入的。
3.如前项1或2所述的组合物，其中所述组合物可用于格拉司琼的肺呼吸给药。
4.如前项1或2所述的组合物，其中所述组合物可用于格拉司琼通过肺呼吸给药而进入循环系统。
5.如前项1-4中任意一项所述的组合物，其中所述组合物的有效成分是格拉司琼，所述格拉司琼为水合物、有机盐、无机盐、酯类、游离碱或它们的混合物。
6.如前项1-4中任意一项所述的组合物，其中所述组合物的有效成分是格拉司琼，所述格拉司琼的形式为多晶、单晶、无定形或它们的混合物。
7.如前项1-4中任意一项所述的组合物，其中所述组合物中的格拉司琼是盐酸格拉司琼，所述盐酸格拉司琼是非水合物、一水合物、二水合物或者它们的混合物。
8.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至100重量％、0.001重量％至90重量％、0.001重量％至80重量％、0.001重量％至70重量％、0.001重量％至60重量％、0.001重量％至50重量％、0.001重量％至45重量％、0.001重量％至40重量％、0.001重量％至35重量％、0.001重量％至30重量％、0.001重量％至25重量％、0.001重量％至20重量％、0.001重量％至15重量％、0.001重量％至10重量％、0.001重量％至5重量％或0.001重量％至1重量％。
9.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至100重量％、0.01重量％至90重量％、0.01重量％至80重量％、0.01重量％至70重量％、0.005重量％至60重量％、0.01重量％至50重量％、0.01重量％至45重量％、0.01重量％至40重量％、0.01重量％至35重量％、0.01重量％至30重量％、0.01重量％至25重量％、0.01重量％至20重量％、0.01重量％至15重量％、0.01重量％至10重量％、0.01重量％至5重量％或0.01重量％至1重量％。
10.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的95-100重量％。
11.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的5重量％至15重量％。
12.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至2重量％。
13.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至1重量％。
14.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的0.1重量％至0.8重量％。
15.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的所述组合物含有格拉司琼0.1至50毫克。
16.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的所述组合物含有格拉司琼0.5至10毫克。
17.如前项1-7中任意一项所述的组合物，其中的所述组合物含有格拉司琼1至5毫克。
18.如前项1-17中任意一项所述的组合物，其中所述组合物的有效成分是格拉司琼，所述格拉司琼为溶质或者细粉，所述格拉司琼细粉为干粉或者为存在于悬浊液中的颗粒。
19.如前项1-17中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼溶解于一种或多种溶剂，所述溶剂包括水、缓冲液、有机溶剂、推进剂、混合推进剂、助溶剂、混合助溶剂、以及它们的组合。
20.如前项1-17中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼是细粉形式。
21.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于0.05至20微米之间。
22.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于0.1至15微米之间。
23.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于0.2至10微米之间。
24.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于0.5至6微米之间。
25.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于1至5微米之间。
26.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(Mass Median Aerodynamic Diameter,MMAD)介于0.05至20微米之间。
27.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于0.1至15微米之间。
28.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于0.2至10微米之间。
29.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于0.5至6微米之间。
30.如前项20所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于1至5微米之间。
31.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是通过一个或者多个微粉化过程制备的。
32如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是通过沉降法制备的，所述沉降法选自喷雾干燥、溶液沉降、冷冻干燥，或前述方法的组合。
33.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是通过喷雾干燥法制备的。
34.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是通过喷雾干燥法制备的，并用旋风分离/过滤器来收集。
35.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是通过机械微粉化法制备的，所述机械微粉化法选自粉碎、切割、扑、铣削、研磨，或前述方法的组合。
36.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是通过一个或者多个沉降过程以及一个或者多个机械微粉化过程的组合而制备的。
37.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是通过超临界流体工艺制备的，所述超临界流体工艺选自超临界溶液快速膨胀法(RESS)、溶液增强扩散法(SEDS)、气体抗溶剂法(GAS)、超临界抗溶剂法(SAS)、气体饱和溶液沉降法(PGAS)、压缩空气反溶剂沉降法(PCA)、气溶胶溶剂萃取系统(ASES)，或前述方法的组合。
38.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是通过超临界溶液快速膨胀法(RESS)制备的。
39.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径与质量中位空气动力学直径(MMAD)相似。
40.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径与质量中位空气动力学直径(MMAD)不相似。
41.如前项20-30中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径与质量中位空气动力学直径(MMAD)不相似，所述不相似是由于格拉司琼颗粒制备过程中的形态控制。
42.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是不定形状的。
43.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是圆形的。
44.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是椭圆形的。
45.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是立方形的。
46.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是菱形的。
47.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是长方形的。
48.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是斜方形的。
49.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是三角形的。
50.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是六方形的。
51.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是针状的。
52.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是多孔的。
53.如前项42-52中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是由直接控制结晶过程制备的。
54.如前项42-52中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是由使用反溶剂沉降技术的直接控制结晶过程制备的。
55.如前项42-52中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼细粉是由使用反溶剂沉降技术的直接控制结晶过程制备的，所得晶体的尺寸范围是由一种或多种生长阻滞稳定添加剂控制的。
56.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是多形态的。
57.如前项20-41中任意一项所述的组合物，其中的格拉司琼颗粒是一种或者多种形态的混合，颗粒的形态包括球形，椭圆形，立方形，菱形，长方形，斜方形，三角形，六方形，针状的或多孔的。
58.如前项20-57中任意一项所述的组合物，其中空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒占所有格拉司琼颗粒的比例为10重量％至100重量％。
59.如前项20-57中任意一项所述的组合物，其中空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒占所有格拉司琼颗粒的比例为70重量％至100重量％。
60.如前项20-57中任意一项所述的组合物，其中空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒占所有格拉司琼颗粒的比例为30重量％至70重量％。
61.如前项20-57中任意一项所述的组合物，其中空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒占所有格拉司琼颗粒的比例为10重量％至30重量％。
62.如前项20-57中任意一项所述的组合物，其中所述的组合物为干粉气溶胶组合物。
63.如前项62所述的组合物，所述组合物中只含有格拉司琼细粉。
64.如前项62所述的组合物，所述组合物中除了格拉司琼细粉，还含有赋形剂。
65.如前项62所述的组合物，所述组合物中除了格拉司琼细粉，还含有赋形剂，所述赋形剂包括碳水化合物、氨基酸、多肽、盐、多元醇、以及它们的混合物。
66.如前项62所述的组合物，所述组合物中除了格拉司琼细粉，还含有赋形剂，所述赋形剂包括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、以及它们的混合物。
67.如前项62所述的组合物，所述组合物中除了格拉司琼细粉，还含有赋形剂，所述赋形剂是乳糖。
68.如前项62所述的组合物，所述组合物中除了格拉司琼细粉，还含有赋形剂，所述赋形剂是葡萄糖。
69.如前项62所述的组合物，所述组合物中除了格拉司琼细粉，还含有赋形剂，所述赋形剂是乳糖和葡萄糖的混合。
70.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂的平均粒度为0.1至200微米。
71.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是平均粒度为0.1至200微米的单一物质。
72.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是平均粒度为0.1至200微米的多于一种物质的混合。
73.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的同种物质的混合。
74.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至50微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为50至200微米，较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末是同一种物质。
75.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至50微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为50至200微米，较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末是同一种物质，较细的赋形剂占赋形剂总量的比份为0.1％至99％。
76.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至20微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为20至60微米，更粗的赋形剂粉末的平均粒度为60至200微米，较细的赋形剂粉末，较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末是同一种物质。
77.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至20微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为20至60微米，更粗的赋形剂粉末的平均粒度为60至200微米，较细的赋形剂粉末，较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末是同一种物质，较细的赋形剂占赋形剂总量的比份为0.1％至99％。
78.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是多于一种物质的混合，其中每种物质的平均粒度类似。
79.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是多于一种物质的混合，其中每种物质的平均粒度不相同。
80.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至50微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为50至200微米，较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末不是同一种物质。
81.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至50微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为50至200微米，较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末不是同一种物质，较细的赋形剂占赋形剂总量的比份为0.1％至99％。
82.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至20微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为20至60微米，更粗的赋形剂粉末的平均粒度为60至200微米，较细的赋形剂粉末，较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末不是同一种物质。
83.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至20微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为20至60微米，更粗的赋形剂粉末的平均粒度为60至200微米，较细的赋形剂粉末，较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末不是同一种物质，较细的赋形剂占赋形剂总量的比份为0.1％至99％。
84.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，就制备方法来说，格拉司琼细粉、较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末被同时充分均匀混合。
85.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，就制备方法来说，格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合。
86.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，就制备方法来说，一部分格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，一部分格拉司琼细粉先与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物充分均匀混合。
87.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，就制备方法来说，格拉司琼细粉、较细的赋形剂粉末、较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末被同时充分均匀混合。
88.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，就制备方法来说，格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与更粗的赋形剂粉末充分均匀混合。
89.如前项64-69中任意一项所述的组合物，其中的赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合，就制备方法来说，较细的赋形剂粉末、较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末分别先与一部分格拉司琼细粉充分均匀混合，然后将所得的混合物充分均匀混合。
90.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉和乳糖粉末。
91.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉、较细的乳糖粉末、和较粗的乳糖粉末。
92.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉、较细的乳糖粉末、较粗的乳糖粉末、和更粗的乳糖粉末。
93.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉和葡萄糖粉末。
94.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉、较细的葡萄糖粉末和较粗的葡萄糖粉末。
95.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉、较细的葡萄糖粉末、较粗的葡萄糖粉末和更粗的葡萄糖粉末。
96.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉、乳糖粉末和葡萄糖粉末。
97.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉、较细的乳糖粉末和较粗的葡萄糖粉末。
98.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼细粉、较细的葡萄糖粉末和较粗的乳糖粉末。
99.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中只包含格拉司琼0.1-20毫克。
100.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中只包含格拉司琼0.5-10毫克。
101.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中只包含格拉司琼1-5毫克。
102.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼1-20毫克、乳糖0.001至2.5克。
103.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼1-20毫克、较细的乳糖0.001至2克、较粗的乳糖0.001至2克。
104.如权力要求62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉斯琼5毫克、较细的乳糖4.5毫克，较粗的乳糖40.5毫克。
105.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼1-20毫克、葡萄糖0.001至2.5克。
106.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼1-20毫克、较细的葡萄糖0.001至2克、较粗的葡萄糖0.001至2克。
107.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼1-20毫克、乳糖0.001至2.5克、葡萄糖0.001至2.5克。
108.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼1-20毫克、较细的乳糖0.001至2克、较粗的葡萄糖0.001至2克。
109.如前项62所述的干粉气溶胶组合物，所述组合物中包含格拉司琼1-20毫克、较细的葡萄糖0.001至2克、较粗的乳糖0.001至2克。
110.如前项62-109中任意一项所述的干粉气溶胶组合物，所述干粉组合物是通过干粉递送装置给药的。
111.如前项62-109中任意一项所述的干粉气溶胶组合物，所述干粉组合物是通过干粉吸入器给药的。
112.如前项1-61中任意一项所述的组合物，所述组合物是定剂量(Metered Dose)组合物。
113.如前项1-61中任意一项所述的组合物，所述组合物是压力定剂量(Pressurized Metered Dose)组合物。
114.如前项112或113所述的组合物，所述组合物除了格拉司琼还包含推进剂。
115如前项112或113所述的组合物，所述组合物除了格拉司琼还包含推进剂，所述推进剂是氢氟烷烃(HFA)推进剂。
116.如前项115所述的组合物，所述氢氟烷烃推进剂是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)。
117.如前项115所述的组合物，所述氢氟烷烃推进剂是1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)。
118.如前项115所述的组合物，所述氢氟烷烃推进剂是HFA134a和HFA227的混合。
119.如前项115所述的组合物，所述氢氟烷烃推进剂是HFA134a和HFA227按照预定比例的混合。
120.如前项112或113所述的组合物，所述组合物除了格拉司琼还包含推进剂，所述推进剂是2H,3H-全氟戊烷(HPFP)。
121.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物只包含格拉司琼和推进剂。
122.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物除格拉司琼和推进剂外，还包含药学上可接受的赋形剂。
123.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物中的所述赋形剂是可用于肺递送的任意赋形剂。
124.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物中的所述赋形剂包括碳水化合物、氨基酸、多肽、缓冲剂、盐、多元醇、或者它们的混合物。
125.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物中的所述赋形剂包括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、油酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯、烷基醚、烷基芳基醚、山梨酸、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)、或者它们的混合物。
126.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物中的所述赋形剂是山梨醇三油酸酯。
127.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物中的所述赋形剂是肉豆蔻酸异丙酯。
128.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物中的所述赋形剂是卵磷酯。
129.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物中的所述赋形剂是油酸或者油酸酯类。
130.如前项114-120中任意一项所述的组合物，所述组合物中的所述赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)。
131.如前项114-130中任意一项所述的组合物，所述组合物中还含有一种或者多种稀释剂。
132.如前项114-131中任意一项所述的组合物，所述组合物中还含有一种或者多种表面活性剂，所述表面活性剂包括烷基醚、烷基芳基醚、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、油酸酯、山梨酸、硬脂酸酯、丙二醇、或者它们的混合物。
133.如前项114-132中任意一项所述的组合物，所述组合物中不包含助溶剂。
134.如前项114-132中任意一项所述的组合物，所述组合物中还含有一种或者多种助溶剂，所述助溶剂包括醇、多元醇、桉叶素、柠檬醛、乳酸低聚物、聚乙二醇、或者它们的混合物。
135.如前项114-132中任意一项所述的组合物，所述组合物中含有乙醇。
136.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼和HFA134a。
137.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼和HFA227。
138.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼、HFA134a和HFA227。
139.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼、HFA134a和HFA227，其中HFA134a和HFA227按照预定比例的混合，该预定比例使得混合推进剂的密度等于格拉司琼细粉的密度。
140.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼、HFA134a和肉豆蔻酸异丙酯。
141.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼、HFA134a和丙二醇。
142.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼、HFA227和肉豆蔻酸异丙酯。
143.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼、HFA227和丙二醇。
144.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼1-50毫克、HFA134a从0.5至50克。
145.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼1-20毫克、HFA134a从1至25克。
146.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼1-50毫克、HFA227从0.5至50克。
147.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼1-20毫克、HFA227从1至25克。
148.如前项114所述的组合物，所述组合物含有格拉司琼1-50毫克、HFA134a从1至50克、HFA227从1至50克。
149.如前项114-148中任意一项所述的组合物，所述组合物通过定剂量递送装置给药。
150.如前项114-148中任意一项所述的组合物，所述组合物通过定剂量吸入器给药。
151.如前项114-148中任意一项所述的组合物，所述组合物通过压力定剂量吸入器给药。
152.如前项114-148中任意一项所述的组合物，所述组合物通过压力定剂量吸入器给药，所述压力定剂量吸入器包含储气罐(canister)。
153.如前项114-148中任意一项所述的组合物，所述组合物通过压力定剂量吸入器给药，所述压力定剂量吸入器包含激发器(actuator)。
154.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为10重量％或更多。
155.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为15重量％或更多。
156.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为20重量％或更多。
157.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为25重量％或更多。
158.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为30重量％或更多。
159.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为35重量％或更多。
160.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为40重量％或更多。
161.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为45重量％或更多。
162.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为50重量％或更多。
163.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为55重量％或更多。
164.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为60重量％或更多。
165.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为70重量％或更多。
166.如前项1-153中任意一项所述的组合物，所述组合物中格拉司琼的细颗粒比例为80重量％或更多。
167.一种治疗恶心或呕吐的方法，该方法包括将药学上可接受量的前项1-166中任意一项所述的组合物通过肺部给药，并且所述组合物通过肺呼吸道进入循环系统。
168.一种治疗恶心或呕吐的方法，该方法包括将药学上可接受量的前项1-166中任意一项所述的组合物通过肺部给药，并且所述组合物通过口腔吸入肺呼吸道并进入循环系统。
169.一种治疗恶心或呕吐的方法，该方法包括将药学上可接受量的前项1-166中任意一项所述的组合物通过肺部给药，并且所述组合物通过鼻腔吸入肺呼吸道并进入循环系统。
170.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项1-166中任意一项所述的组合物是以气流的形式被使用的。
171.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项1-166中任意一项所述的组合物被释放并且形成气流。
172.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项1-166中任意一项所述的组合物从容器中被释放并且形成气流。
173.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项62-111中任意一项所述的干粉组合物从胶囊中被释放并且形成气流。
174.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项112-153中任意一项所述的定剂量组合物或压力定剂量组合物从储气罐(canister)中被释放，并形成气流。
175.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项112-153中任意一项所述的定剂量组合物或压力定剂量组合物从有压力的储气罐(canister)中被释放，并形成气流。
176.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项1-166中任意一项所述的组合物是以气流的形式被使用的，所述气流是与使用者的吸入气流同步的。
177.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项1-166中任意一项所述的组合物是以气流的形式被使用的，所述气流是被使用者的吸入气流激发的。
178.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项1-166中任意一项所述的组合物是以气流的形式被使用的，所述气流是被使用者的吸入气流激发的，并且与使用者的吸入气流同步的。
179.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项1-166中任意一项所述的组合物是以气流的形式被使用的，所述气流不是被使用者的吸入气流激发的。
180.如前项167-169中任意一项所述的方法，该方法中，前项1-166中任意一项所述的组合物是以气流的形式被使用的，所述气流是与使用者的吸入气流不同步的。
181.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了0.1至25毫克的格拉司琼，或者0.1至20毫克的格拉司琼，或者0.1至15毫克的格拉司琼，或者0.1至10毫克的格拉司琼，或者0.1至5毫克的格拉司琼，或者0.1至3毫克的格拉司琼。
182.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了0.5至25毫克的格拉司琼，或者0.5至20毫克的格拉司琼，或者0.5至15毫克的格拉司琼，或者0.5至10毫克的格拉司琼，或者0.5至5毫克的格拉司琼，或者0.5至3毫克的格拉司琼。
183.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了1至25毫克的格拉司琼，或者1至20毫克的格拉司琼，或者1至15毫克的格拉司琼，或者1至10毫克的格拉司琼，或者1至5毫克的格拉司琼，或者1至3毫克的格拉司琼。
184.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了0.1至40毫克/天的格拉司琼，或者0.1至35毫克/天的格拉司琼，或者0.1至30毫克/天的格拉司琼，或者0.1至25毫克/天的格拉司琼，或者0.1至20毫克/天的格拉司琼，或者0.1至15毫克/天的格拉司琼，或者0.1至10毫克/天的格拉司琼，或者0.1至5毫克/天的格拉司琼，或者0.1至2毫克/天的格拉司琼。
185.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了0.5至40毫克/天的格拉司琼，或者0.5至35毫克/天的格拉司琼，或者0.5至30毫克/天的格拉司琼，或者0.5至25毫克/天的格拉司琼，或者0.5至20毫克/天的格拉司琼，或者0.5至15毫克/天的格拉司琼，或者0.5至10毫克/天的格拉司琼，或者0.5至5毫克/天的格拉司琼，或者0.5至2毫克/天的格拉司琼。
186.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了1至40毫克/天的格拉司琼，或者1至35毫克/天的格拉司琼，或者1至30毫克/天的格拉司琼，或者1至25毫克/天的格拉司琼，或者1至20毫克/天的格拉司琼，或者1至15毫克/天的格拉司琼，或者1至10毫克/天的格拉司琼，或者1至5毫克/天的格拉司琼，或者1至2毫克/天的格拉司琼。
187.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了2至40毫克/天的格拉司琼，或者2至35毫克/天的格拉司琼，或者2至30毫克/天的格拉司琼，或者2至25毫克/天的格拉司琼，或者2至20毫克/天的格拉司琼，或者2至15毫克/天的格拉司琼，或者2至10毫克/天的格拉司琼，或者2至5毫克/天的格拉司琼，或者2毫克/天的格拉司琼。
188.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了1至10毫克/天的格拉司琼。
189.如前项167-180中任意一项所述的方法，该方法中，药学上可接受量的组合物包含了2至5毫克/天的格拉司琼。
190.如前项1-189中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法可以用于减弱、消除或预防恶心或者呕吐。
191.如前项1-189中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法可以用于减弱、消除或预防化疗引起的恶心和呕吐(ChemotherapyInduced Nausea and Vomiting，CINV)、放射引起的恶心和呕吐(Radiation Induced Nausea and Vomiting，RINV)、以及手术后的恶心和呕吐(Post-Operative Nausea and Vomiting，PONV)。
192.如前项1-189中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法的使用者是癌症患者。
193.如前项1-189中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法的使用者是处在化疗或放疗中的癌症患者、将要手术的癌症患者、或者已经手术的癌症患者。
194.如前项1-189中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法的使用者是有恶心症状的癌症患者，所述恶心症状是由化疗、放疗或者手术引起的。
195.如前项1-189中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法的使用者是有呕吐症状的癌症患者，所述呕吐症状是由化疗、放疗或者手术引起的。
196.如前项190-195中任一项所述的组合物或方法，该组合物或方法的使用者是哺乳动物。
197.如前项190-195中任一项所述的组合物或方法，该组合物或方法的使用者是人。
198.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学(Pharmacokinetics)常数Cmax(最大格拉司琼浓度)为1ng/mL至5000ng/mL。
199.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为2ng/mL至2000ng/mL。
200.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为5ng/mL至1000ng/mL。
201.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为静脉注射格拉司琼之Cmax的0.05倍至1倍。
202.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为静脉注射格拉司琼之Cmax的0.1倍至0.8倍。
203.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为静脉注射格拉司琼之Cmax的0.2倍至0.6倍。
204.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为静脉注射格拉司琼之Cmax的0.3倍至0.4倍。
205.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为口服格拉司琼之Cmax的0.1倍至1.5倍。
206.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为口服格拉司琼之Cmax的0.2倍至1.25倍。
207.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为口服格拉司琼之Cmax的0.4倍至1.1倍。
208.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Cmax为口服格拉司琼之Cmax的0.8倍至1.05倍。
209.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Tmax(格拉司琼到达最大浓度的时间)为1分钟至120分钟。
210.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Tmax为2分钟至60分钟。
211.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Tmax为5分钟至30分钟。
212.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Tmax为口服格拉司琼之Tmax的0.01倍至1.5倍。
213.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Tmax为口服格拉司琼之Tmax的0.05倍至1倍。
214.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Tmax为口服格拉司琼之Tmax的0.1倍至0.8倍。
215.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Tmax为口服格拉司琼之Tmax的0.2倍至0.6倍。
216.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数Tmax为口服格拉司琼之Tmax的0.3倍至0.4倍。
217.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC(Area Under Curve曲线下面积)为2ng*h/mL至50000ng*h/mL。
218.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为5ng*h/mL至20000ng*h/mL。
219.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为10ng*h/mL至10000ng*h/mL。
220.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为静脉注射格拉司琼之AUC的0.1倍至1.5倍。
221.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为静脉注射格拉司琼之AUC的0.2倍至1.25倍。
222.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为静脉注射格拉司琼之AUC的0.4倍至1.1倍。
223.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为静脉注射格拉司琼之AUC的0.8倍至1.05倍。
224.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为口服格拉司琼之AUC的0.1倍至1.5倍。
225.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为口服格拉司琼之AUC的0.2倍至1.25倍。
226.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为口服格拉司琼之AUC的0.4倍至1.1倍。
227.如前项1-197中任意一项所述的组合物或方法，该组合物或方法使格拉司琼通过呼吸道进入血液，血清中的药代动力学常数AUC为口服格拉司琼之AUC的0.8倍至1.05倍。
228.一种格拉司琼细粉，其通过一个或多个微粉化过程制备。
229.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于0.05至20微米之间。
230.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于0.1至15微米之间。
231.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于0.2至10微米之间。
232.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于0.5至6微米之间。
233.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径介于1至5微米之间。
234.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于0.05至20微米之间。
235.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于0.1至15微米之间。
236.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于0.2至10微米之间。
237.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于0.5至6微米之间。
238.如前项228所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的质量中位空气动力学直径(MMAD)介于1至5微米之间。
239.如前项228-238中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径与质量中位空气动力学直径(MMAD)相似。
240.如前项228-238中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径与质量中位空气动力学直径(MMAD)不相似。
241.如前项228-238中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒的平均几何直径与质量中位空气动力学直径(MMAD)不相似，所述不相似是由于格拉司琼颗粒制备过程中的形态控制。
242.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是不定形状的。
243.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是圆形的。
244.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是椭圆形的。
245.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是立方形的。
246.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是菱形的。
247.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是长方形的。
248.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是斜方形的。
249.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是三角形的。
250.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是六方形的。
251.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是针状的。
252.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是多孔的。
253.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是多形态的。
254.如前项228-241中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中的格拉司琼颗粒是一种或者多种形态的混合，颗粒的形态包括球形，椭圆形，立方形，菱形，长方形，斜方形，三角形，六方形，针状的或多孔的。
255.如前项228-254中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒占所有格拉司琼颗粒的比例为10重量％至100重量％。
256.如前项228-254中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒占所有格拉司琼颗粒的比例为70重量％至100重量％。
257.如前项228-254中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒占所有格拉司琼颗粒的比例为30重量％至70重量％。
258.如前项228-254中任意一项所述的格拉司琼细粉，其中空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒占所有格拉司琼颗粒的比例为10重量％至30重量％。
259.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中，通过一个或多个微粉化过程制备所述格拉司琼细粉。
260.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过沉降法制备所述格拉司琼细粉，所述沉降法选自喷雾干燥、溶液沉降、冷冻干燥，或前述方法的组合。
261.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过喷雾干燥法制备所述格拉司琼细粉。
262.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过喷雾干燥法制备所述格拉司琼细粉，并用旋风分离/过滤器来收集。
263.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过机械微粉化法制备所述格拉司琼细粉，所述机械微粉化法选自粉碎、切割、扑、铣削、研磨，或前述方法的组合。
264.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过一个或者多个沉降过程以及一个或者多个机械微粉化过程的组合而制备所述格拉司琼细粉。
265.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过超临界流体工艺制备所述格拉司琼细粉，所述超临界流体工艺选自超临界溶液快速膨胀法(RESS)、溶液增强扩散法(SEDS)、气体抗溶剂法(GAS)、超临界抗溶剂法(SAS)、气体饱和溶液沉降法(PGAS)、压缩空气反溶剂沉降法(PCA)、气溶胶溶剂萃取系统(ASES)，或前述方法的组合。
266.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过超临界溶液快速膨胀法(RESS)制备所述格拉司琼细粉。
267.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过直接控制结晶过程制备所述格拉司琼细粉。
268.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过使用反溶剂沉降技术的直接控制结晶过程制备所述格拉司琼细粉。
269.一种制备前项228-258中任一项所述的格拉司琼细粉的方法，其中通过使用反溶剂沉降技术的直接控制结晶过程制备所述格拉司琼细粉，所得晶体的尺寸范围由一种或多种生长阻滞稳定添加剂控制。
270.一种制备前项64-69中任意一项所述的组合物的方法，其中格拉司琼细粉、较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末被同时充分均匀混合。
271.一种制备前项64-69中任意一项所述的组合物的方法，其中格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合。
272.一种制备前项64-69中任意一项所述的组合物的方法，其中一部分格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，一部分格拉司琼细粉先与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物充分均匀混合。
273.一种制备前项64-69中任意一项所述的组合物的方法，其中格拉司琼细粉、较细的赋形剂粉末、较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末被同时充分均匀混合。
274.一种制备前项64-69中任意一项所述的组合物的方法，其中格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与更粗的赋形剂粉末充分均匀混合。
275.一种制备前项64-69中任意一项所述的组合物的方法，其中较细的赋形剂粉末、较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末分别先与一部分格拉司琼细粉充分均匀混合，然后将所得的混合物充分均匀混合。
276.一种制备前项111-148中任意一项所述的组合物的方法，其中在压力下将格拉司琼细粉与推进剂或者还有赋形剂按照预定的比例混合。
277.一种制备前项111-148中任意一项所述的组合物的方法，其中在压力下将格拉司琼细粉与推进剂或者还有赋形剂按照预定的比例混合，形成稳定的悬浊液。
278.一种制备前项111-148中任意一项所述的组合物的方法，其中在压力下将格拉司琼细粉与推进剂或者还有赋形剂按照预定的比例混合，形成稳定的悬浊液，所述悬浊液被分装并储存于储液罐(canister)中。
279.一种制备前项111-148中任意一项所述的组合物的方法，其中在压力下将格拉司琼细粉与推进剂或者还有赋形剂按照预定的比例混合，形成稳定的溶液。
附图说明
图1：格拉司琼的化学分子骨架式。
图2：格拉司琼细粉的典型粒径分布(喷雾干燥法)。
图3：格拉司琼细粉的典型粒径分布(喷射研磨法)。
图4：格拉司琼干粉组合物的典型新一代撞击测试结果(NextGeneration Impaction,NGI)(实施方案1，测试3次)。
图5：格拉司琼干粉组合物的典型新一代撞击测试结果(NextGeneration Impaction,NGI)(实施方案2，测试3次)。
具体实施方式
在一个方面，本发明提供了可用于格拉司琼肺部给药的新型气溶胶组合物。在一个实施方案中，组合物通过吸入给药。在另一个实施方案中，所述组合物是通过肺呼吸道进入到循环系统。
在一个实施方案中，所述组合物是通过使用者的吸入，经由肺呼吸道进入到循环系统。
在某些情况下，本发明的组合物可用于减弱，消除或预防各种病症引起的恶心和呕吐，包括化疗引起的恶心和呕吐(CINV)，放射引起的恶心和呕吐(RINV)，以及手术后的恶心和呕吐(PONV)。
在另一个实施方案中，使用者是哺乳动物。在又一个实施方案中，使用者是人。在一个实施方案中，使用者是患者。在一个具体实施方案中，使用者是癌症患者。在一个具体实施方式中，使用者是哺乳动物。在一个具体实施方式中，使用者是人。
在某些情况下，本发明的组合物为恶心或呕吐，不愿或不能吞咽者、以及不愿接受注射的使用者提供了新的格拉司琼给药途径。
在一个方面，本发明所述组合物的有效成分是格拉司琼，所述格拉司琼的形式可以是：水合物、有机盐、无机盐、酯类、游离碱、多晶、单晶、非晶体、不定形或它们的混合物，例如氯化物、溴化物，碘化物，甲磺酸酯、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐。
在另一个实施方案中，所述组合物中的格拉司琼是盐酸格拉司琼，所述盐酸格拉司琼是非水合物，一水合物，二水合物或者它们的混合物。
在一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至100重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至90重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至80重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至70重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至60重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至50重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至45重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至40重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至35重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至30重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至25重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至20重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至15重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至10重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至5重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至1重量％。
在一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至100重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至90重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至80重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至70重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至60重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至50重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至45重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至40重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至35重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至30重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至25重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至20重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至15重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至10重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至5重量％。在另一个实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至1重量％。
在一个具体实施方案中，格拉司琼占所述组合物的95重量％至100重量％。
在一个具体实施方案中，格拉司琼占所述组合物的5重量％至15重量％。
在一个具体实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至2重量％。
在一个具体实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至1重量％。
在一个具体实施方案中，格拉司琼占所述组合物的0.1重量％至0.8重量％。
在一个具体实施方案中，所述组合物含有格拉司琼0.1至50毫克。
在一个具体实施方案中，所述组合物含有格拉司琼0.2至20毫克。
在一个具体实施方案中，所述组合物含有格拉司琼0.5至10毫克。
在一个具体实施方案中，所述组合物含有格拉司琼1至5毫克。
在一个方面，其中所述组合物的有效成分是格拉司琼，所述格拉司琼可以是溶质或者细粉。所述格拉司琼细粉可以是干粉或者是存在于悬浊液中的颗粒。
在一个实施方案中，其中的格拉司琼溶解于一种或多种溶剂，所述溶剂包括水、缓冲液、有机溶剂、推进剂、混合推进剂、助溶剂、混合助溶剂、以及它们的混合。
在一个方面，本组合物的有效成分是格拉司琼(Granisetron)。在某些情况下，格拉司琼物为细粉形式。在某些实施方案中，组合物含有可吸入的格拉司琼细粉。
在一个实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉的平均几何直径为0.05微米和30微米之间。在另一个实施方案中，格拉司琼细粉的平均几何直径是0.1至20微米之间。在另一个实施方案中，格拉司琼细粉的平均几何直径是0.2和15微米之间。在又一实施方案中，格拉司琼细粉的平均几何直径是0.3至10微米之间。在又一实施方案中，格拉司琼细粉的平均几何直径是0.5至6微米之间。在又一实施方案中，格拉司琼细粉的平均几何直径是1和5微米之间。
在特定实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉的平均几何直径是0.5至10微米之间。在一个更具体的实施方案中，格拉司琼细粉的平均几何直径为0.5和6微米之间。在一个更具体的实施方案中，格拉司琼细粉的平均几何直径是0.5和5微米之间。
在一个实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)为0.05微米和30微米之间。在另一个实施方案中，格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)是0.1至20微米之间。在另一个实施方案中，格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)是0.2和15微米之间。在又一实施方案中，格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)是0.3至10微米之间。在又一实施方案中，格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)是0.5至6微米之间。在又一实施方案中，格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)是1和5微米之间。
在特定实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)是0.5至10微米之间。在一个更具体的实施方案中，格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)为0.5和6微米之间。在一个更具体的实施方案中，格拉司琼细粉的质量中位空气动力学直径(MMAD)是0.5和5微米之间。
在一个实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉是通过一个或多个粉化过程[Chow等，2007]制备的。在一个实施方案中，格拉司琼细粉是经机械微粉化法制备，如粉碎、切割、扑、铣削和研磨等，或上述方法的组合。在另一个实施方案中，格拉司琼细粉是经沉降法制备，如喷雾干燥、溶液沉降、冷冻干燥等，或上述方法的组合。在另一实施方案中，格拉司琼细粉是经沉降法和机械微粉化法组合而制备。
在一个具体实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉是通过喷雾干燥方法产生。在另一具体实施方案中，在喷雾干燥过程之后是一个旋风分离/过滤过程。
在一个具体实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉是由直接控制结晶过程制备的。在另一具体实施方案中，直接控制结晶过程是利用反溶剂沉降技术。在另一具体实施方案中，晶体的尺寸范围是由一种或多种生长阻滞稳定添加剂控制的。
在一个实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉是由超临界流体制备法制备的。在一个实施方案中，所述超临界流体制备法包括以下方法之一或者组合，超临界溶液快速膨胀法(RESS)、溶液增强扩散法(SEDS)、气体抗溶剂法(GAS)、超临界抗溶剂法(SAS)、气体饱和溶液沉降法(PGAS)、压缩空气反溶剂沉降法(PCA)或气溶胶溶剂萃取系统(ASES)。
在一个具体实施方案中，所述组合物中的格拉司琼细粉是由超临界流体制备法制备的，所述超临界流体制备法是超临界溶液快速膨胀法(RESS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是溶液增强扩散法(SEDS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是气体抗溶剂法(GAS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是超临界抗溶剂法(SAS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是气体饱和溶液沉降法(PGAS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是压缩空气反溶剂沉降法(PCA)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是气溶胶溶剂萃取系统(ASES)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法可能是以上方法的任意组合。
在一个实施方案中，所述组合物中格拉司琼细粉的平均几何直径和质量中位空气动力学直径(MMAD)是相似的。
在一个实施方案中，所述组合物中格拉司琼细粉是不定形的。
在一个实施方案中，所述组合物中格拉司琼细粉的平均几何直径和质量中位空气动力学直径(MMAD)是不同的。
在一个实施方案中，所述组合物中格拉司琼细粉的平均几何直径和质量中位空气动力学直径(MMAD)是不同的，这不同是因为格拉司琼细粉的形态。
在一个实施方案中，所述组合物中格拉司琼细粉是单一形态的晶体。晶体的形态可能是以下之一：球形，椭圆形，立方形，菱形，长方形，斜方形，三角形，六方形，针状的或多孔的。
在一个实施方案中，所述组合物中格拉司琼细粉是多形态的晶体。晶体的形态可能是以下形态的任意混合：球形，椭圆形，立方形，菱形，长方形，斜方形，三角形，六方形，针状的或多孔的。
在一个实施方案中，所述组合物中，空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒的比例为10％至100％。
在一个实施方案中，所述组合物中，空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒的比例为70％至100％。
在一个实施方案中，所述组合物中，空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒的比例为30％至70％。
在一个实施方案中，所述组合物中，空气动力学直径小于5微米的格拉司琼颗粒的比例为10％至30％。
在某些情况下，使用者通过吸入器来使用本发明的组合物，而使格拉司琼迅速进入循环系统。在一个实施方案中，所述吸入器是干粉吸入器(DPI)。在另一个实施方案中，所述吸入器是定量吸入器(MDI)。在另一个实施方案中，所述吸入器是压力定量吸入器(pMDI)。
在某些情况下，使用者通过喷散器(nebulizer)来使用本发明的组合物，而使格拉司琼迅速进入循环系统。
在一个实施方案中，所述组合物是干粉组合物。
在一个实施方案中，所述组合物是干粉组合物，不包括任何赋形剂。
在一个实施方案中，所述组合物是干粉组合物，所述干粉组合物除格拉司琼外，还包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是可用于肺递送的任何赋形剂。
在另一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂包括碳水化合物、氨基酸、多肽、盐、多元醇、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、或者它们的混合物。在又一个实施方案中，所述赋形剂可以是上述物质的任何组合。
在另一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是乳糖。
在另一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是葡萄糖。
在另一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是乳糖和葡萄糖的混合。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂的平均粒度为0.1至200微米。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是平均粒度为0.1至200微米的单一物质。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是平均粒度为0.1至200微米的多于一种物质的混合。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的同种物质的混合。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至50微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为50至200微米，较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末是同一种物质。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至50微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为50至200微米，较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末是同一种物质，较细的赋形剂占赋形剂总量的比份为0.1％至99％。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至20微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为20至60微米，更粗的赋形剂粉末的平均粒度为60至200微米，较细的赋形剂粉末，较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末是同一种物质。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至20微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为20至60微米，更粗的赋形剂粉末的平均粒度为60至200微米，较细的赋形剂粉末，较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末是同一种物质，较细的赋形剂占赋形剂总量的比份为0.1％至99％。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是多于一种物质的混合，其中每种物质的平均粒度都类似。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是多于一种物质的混合，其中不同物质的平均粒度不相同。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至50微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为50至200微米，较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末不是同一种物质。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至50微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为50至200微米，较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末不是同一种物质，较细的赋形剂占赋形剂总量的比份为0.1％至99％。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至20微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为20至60微米，更粗的赋形剂粉末的平均粒度为60至200微米，较细的赋形剂粉末，较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末不是同一种物质。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。较细的赋形剂粉末的平均粒度为0.1至20微米，较粗的赋形剂粉末的平均粒度为20至60微米，更粗的赋形剂粉末的平均粒度为60至200微米，较细的赋形剂粉末，较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末不是同一种物质，较细的赋形剂占赋形剂总量的比份为0.1％至99％。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。就制备方法来说，格拉司琼细粉、较细的赋形剂粉末和较粗的赋形剂粉末被同时充分均匀混合。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。就制备方法来说，格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。就制备方法来说，一部分格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，一部分格拉司琼粉末先与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物充分均匀混合。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。就制备方法来说，格拉司琼细粉、较细的赋形剂粉末、较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末被同时充分均匀混合。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。就制备方法来说，格拉司琼细粉先与较细的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与较粗的赋形剂粉末充分均匀混合，然后将所得的混合物与更粗的赋形剂粉末充分均匀混合。
在一个实施方案中，所述干粉组合物中的所述赋形剂是不同粒度的赋形剂的混合。就制备方法来说，较细的赋形剂粉末、较粗的赋形剂粉末和更粗的赋形剂粉末分别先与一部分格拉司琼细粉充分均匀混合，然后将所得的混合物充分均匀混合。
在一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，只含有格拉司琼细粉。
在一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉和乳糖粉末。
在一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉、较细的乳糖粉末和较粗的乳糖粉末。
在另一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉、较细的乳糖粉末、较粗的乳糖粉末和更粗的乳糖粉末。
在一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉和葡萄糖粉末。
在一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉、较细的葡萄糖粉末和较粗的葡萄糖粉末。
在另一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉、较细的葡萄糖粉末、较粗的葡萄糖粉末和更粗的葡萄糖粉末。
在一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉、乳糖粉末和葡萄糖粉末。
在一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉、较细的乳糖粉末和较粗的葡萄糖粉末。
在另一个具体实施方案中，所述组合物是干粉组合物，含有格拉司琼细粉、较细的葡萄糖粉末和较粗的乳糖粉末。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物中只包含格拉司琼0.1-20毫克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物中只包含格拉司琼0.5-10毫克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物中只包含格拉司琼1-5毫克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、乳糖0.001至2.5克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、乳糖0.004至0.2克。
在另一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、较细的乳糖0.001至2克；较粗的乳糖0.001至2克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼5毫克、较细的乳糖4.5毫克；较粗的乳糖40.5毫克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、葡萄糖0.001至2.5克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、葡萄糖0.004至0.2克。
在另一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、较细的葡萄糖0.001至2克、较粗的葡萄糖0.001至2克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、乳糖0.001至2克、葡萄糖0.001至2克。
在一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、较细的乳糖0.001至2克、较粗的葡萄糖0.001至2克。
在另一个具体实施方案中，所述干粉组合物含有格拉司琼1-20毫克、较细的葡萄糖0.001至2克、较粗的乳糖0.001至2克。
在一个实施方案中，所述干粉组合物是通过干粉递送装置使用的。在一个具体实施方案中，所述干粉递送装置是干粉吸入器。
在一个实施方案中，本发明所述的组合物是定剂量(Metered Dose)组合物。
在一个实施方案中，本发明所述的组合物是压力定剂量(Pressurized Metered Dose)组合物。
在一个实施方案中，本发明所述的组合物是定剂量组合物，所述组合物除了格拉司琼还包含推进剂。
在一个实施方案中，本发明所述的组合物是定剂量组合物，所述组合物除了格拉司琼还包含推进剂，所述推进剂是氢氟烷烃(HFA)推进剂。
在一个实施方案中，所述定剂量组合物中的氢氟烷烃推进剂是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)。在另一个实施方案中，所述定剂量组合物中的氢氟烷烃推进剂是1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)。在另一个实施方案中，所述定剂量组合物中的氢氟烷烃推进剂是HFA134a和HFA227的混合。在另一个实施方案中，所述定剂量组合物中的氢氟烷烃推进剂是HFA134a和HFA227按照特定比例的混合。
在另一个实施方案中，所述定剂量组合物中的推进剂是2H，3H-全氟戊烷(HPFP)。
在一个实施方案中，所述定剂量组合物中只有格拉司琼和推进剂。
在一个实施方案中，所述定剂量组合物除格拉司琼和推进剂外，还包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述定剂量组合物中的所述赋形剂是可用于肺递送的任何赋形剂。在另一个实施方案中。
在另一个实施方案中，所述定剂量组合物中的所述赋形剂包括碳水化合物、氨基酸、多肽、缓冲剂、盐、多元醇、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括油酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯、烷基醚、烷基芳基醚、山梨酸、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)、或者它们的混合物。在又一个实施方案中，所述赋形剂可以是上述物质的任何组合。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中的所述赋形剂是山梨醇三油酸酯。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中的所述赋形剂是肉豆蔻酸异丙酯。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中的所述赋形剂是卵磷酯。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中的所述赋形剂是油酸或者油酸酯类。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中的所述赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中还含有一种或者多种稀释剂。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中还含有一种或者多种表面活性剂。所述表面活性剂包括烷基醚、烷基芳基醚、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、油酸酯、山梨酸、硬脂酸酯、丙二醇、或者它们的混合物。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中不包含助溶剂。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中还含有一种或者多种助溶剂。所述助溶剂包括醇、多元醇、桉叶素、柠檬醛、乳酸低聚物、或聚乙二醇、或者它们的混合物。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中含有乙醇。在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中含有不多于25重量％(w/w)的乙醇。在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中含有不多于20重量％(w/w)的乙醇。在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中含有不多于15重量％(w/w)的乙醇。在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中含有不多于10重量％(w/w)的乙醇。在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中含有不多于5重量％(w/w)的乙醇。在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中含有不多于1重量％(w/w)的乙醇。在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物中含有不多于1重量％(w/w)的乙醇。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼和HFA134a。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼和HFA227。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼、HFA134a和HFA227。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼、HFA134a和HFA227，其中HFA134a和HFA227按照特定比例的混合，该特定比例使得混合推进剂的密度等于格拉司琼细粉的密度。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼、HFA134a和肉豆蔻酸异丙酯。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼、HFA134a和丙二醇。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼、HFA227和肉豆蔻酸异丙酯。
在另一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼、HFA227和丙二醇。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼1-50毫克、HFA134a从0.5至50克。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼1-20毫克、HFA134a从1至25克。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼1-50毫克、HFA227从0.5至50克。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼1-20毫克、HFA227从1至25克。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼1-50毫克、HFA134a从1至50克、HFA227从1至50克。
在一个具体实施方案中，所述定剂量组合物含有格拉司琼1-20毫克、HFA134a从1至25克、HFA227从1至25克。
在一个实施方案中，所述定剂量组合物是通过定剂量递送装置使用的。在一个实施方案中，所述定剂量递送装置是定剂量吸入器。在一个实施方案中，所述定剂量递送装置是压力定剂量吸入器。在一个实施方案中，所述压力定剂量吸入器包含储气罐(canister)。在一个实施方案中，所述压力定剂量吸入器包含激发器(actuator)。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为10重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为15重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为20重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为25重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为30重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为35重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为40重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为45重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为50重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为55重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为60重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为70重量％或更多。
在一个实施方案中，本发明所述的气溶胶组合物中，格拉司琼的细颗粒比例为80重量％或更多。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗恶心或呕吐的方法，该方法包括将药学上可接受量的本发明组合物通过肺部给药，并且所述组合物是通过吸入肺呼吸道而进入循环系统的。
在又一个方面，本发明提供了通过肺部吸收格拉司琼的方法，其中包括使使用者通过口腔吸入本发明的组合物。
在又一个方面，本发明提供了通过肺部吸收格拉司琼的方法，其中包括使使用者通过鼻腔吸入本发明的组合物。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，含有格拉司琼的药学上可接受量的组合物是以气流的形式被使用的。
在一个实施方案中，本发明所述的方法使含有格拉司琼的药学上可接受量的干粉组合物被释放并且形成气流。
在一个实施方案中，本发明所述的方法使含有格拉司琼的药学上可接受量的干粉组合物从一个容器中被释放并且形成气流。
在一个实施方案中，本发明所述的方法使含有格拉司琼的药学上可接受量的干粉组合物从一个胶囊中被释放并且形成气流。
在一个实施方案中，本发明所述的方法使含有格拉司琼的药学上可接受量的定剂量组合物被释放并且形成气流。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，含有格拉司琼的药学上可接受量定剂量组合物是从储气罐(canister)中被释放，并形成气流。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，含有格拉司琼的药学上可接受量定剂量组合物是从有压力的储气罐(canister)中被释放，并形成气流。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，含有格拉司琼的药学上可接受量的组合物是以气流的形式被使用的，所述气流是与使用者的吸入气流同步的。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，含有格拉司琼的药学上可接受量的组合物是以气流的形式被使用的，所述气流是被使用者的吸入气流激发的。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，含有格拉司琼的药学上可接受量的组合物是以气流的形式被使用的，所述气流是被使用者的吸入气流激发的，并且与使用者的吸入气流同步的。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了0.1至25毫克的格拉司琼，或者0.1至20毫克的格拉司琼，或者0.1至15毫克的格拉司琼，或者0.1至10毫克的格拉司琼，或者0.1至5毫克的格拉司琼，或者0.1至3毫克的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了0.5至25毫克的格拉司琼，或者0.5至20毫克的格拉司琼，或者0.5至15毫克的格拉司琼，或者0.5至10毫克的格拉司琼，或者0.5至5毫克的格拉司琼，或者0.5至3毫克的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了1至25毫克的格拉司琼，或者1至20毫克的格拉司琼，或者1至15毫克的格拉司琼，或者1至10毫克的格拉司琼，或者1至5毫克的格拉司琼，或者1至3毫克的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了0.1至40毫克/天的格拉司琼，或者0.1至35毫克/天的格拉司琼，或者0.1至30毫克/天的格拉司琼，或者0.1至25毫克/天的格拉司琼，或者0.1至20毫克/天的格拉司琼，或者0.1至15毫克/天的格拉司琼，或者0.1至10毫克/天的格拉司琼，或者0.1至5毫克/天的格拉司琼，或者0.1至2毫克/天的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了0.5至40毫克/天的格拉司琼，或者0.5至35毫克/天的格拉司琼，或者0.5至30毫克/天的格拉司琼，或者0.5至25毫克/天的格拉司琼，或者0.5至20毫克/天的格拉司琼，或者0.5至15毫克/天的格拉司琼，或者0.5至10毫克/天的格拉司琼，或者0.5至5毫克/天的格拉司琼，或者0.5至2毫克/天的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了1至40毫克/天的格拉司琼，或者1至35毫克/天的格拉司琼，或者1至30毫克/天的格拉司琼，或者1至25毫克/天的格拉司琼，或者1至20毫克/天的格拉司琼，或者1至15毫克/天的格拉司琼，或者1至10毫克/天的格拉司琼，或者1至2毫克/天的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了2至40毫克/天的格拉司琼，或者2至35毫克/天的格拉司琼，或者2至30毫克/天的格拉司琼，或者2至25毫克/天的格拉司琼，或者2至20毫克/天的格拉司琼，或者2至15毫克/天的格拉司琼，或者2至10毫克/天的格拉司琼，或者2毫克/天的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了1至10毫克/天的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中，药学上可接受量的组合物包含了2至5毫克/天的格拉司琼。
在一个实施方案中，本发明所述的组合物或者方法可以用于减弱、消除或预防恶心或者呕吐。
在一个实施方案中，本发明所述的组合物或者方法可以用于减弱、消除或预防化疗引起的恶心和呕吐(CINV)、放射引起的恶心和呕吐(RINV)、以及手术后的恶心和呕吐(PONV)。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，使用者是癌症患者。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，使用者是处在化疗或放疗中的癌症患者，或是将要手术或者已经手术的癌症患者。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，使用者是有恶心症状的癌症患者，所述恶心症状是由化疗、放疗或者手术引起的。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，使用者是有呕吐症状的癌症患者，所述呕吐症状是由化疗、放疗或者手术引起的。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程包括但不限于：研磨和磨削，并收集和分析所得的格拉司琼细粉。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程中，研磨和磨削中使用特定的力、时间以及其他参数，使得所得的格拉司琼细粉的尺度分布为0.1至10微米，平均直径为约5微米。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程中，研磨和磨削中使用特定的力、时间以及其他参数，使得所得的格拉司琼细粉的尺度分布为0.1至10微米，平均直径小于5微米。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程包括但不限于：将格拉司琼粗粉溶解在蒸馏水中，有或者没有助溶剂，形成溶液，用喷雾干燥法得到格拉司琼的细粉，根据颗粒的大小使用旋风分离/过滤格拉司琼细粉，收集和分析所得的格拉司琼细粉。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程中，喷雾干燥和旋风分离/过滤中使用特定的溶液浓度、溶液流速、溶液温度、空气流速、空气温度、空气压力、氮气含量、喷嘴的选择、喷雾速度、旋风分离器的选择以及其他参数，使得所得的格拉司琼细粉的尺度分布为0.1至10微米，平均直径为约5微米。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程中，喷雾干燥和旋风分离/过滤中使用特定的溶液浓度、溶液流速、溶液温度、空气流速、空气温度、空气压力、氮气含量、喷嘴的选择、喷雾速度、旋风分离器的选择以及其他参数，使得所得的格拉司琼细粉的尺度分布为0.1至10微米，平均直径小于5微米。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程包括但不限于：将格拉司琼粗粉溶解在蒸馏水中，有或者没有助溶剂，形成溶液，用喷雾干燥法得到格拉司琼的细粉，根据颗粒的大小使用旋风分离/过滤格拉司琼细粉，再用研磨和磨削，以进一步降低格拉司琼颗粒的尺度，收集和分析所得的格拉司琼细粉。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程包括但不限于：将格拉司琼粗粉溶解在二氧化碳超临界流体中，有或者没有助溶剂，形成一个超临界流体溶液，将所述超临界流体溶液在一个降压舱中降压从而得到格拉司琼的细粉，收集和分析所得的格拉司琼细粉。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程中，超临界流体工艺中使用特定的超临界流体溶液浓度、超临界流体溶液流速、超临界流体溶液温度、超临界流体溶液压强、降压仓温度、降压仓压强、以及其他参数，使得所得的格拉司琼细粉的平均直径小于6微米。
在一个实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉的制备过程中，超临界流体工艺中使用特定的超临界流体溶液浓度、超临界流体溶液流速、超临界流体溶液温度、超临界流体溶液压强、降压仓温度、降压仓压强、以及其他参数，使得所得的格拉司琼细粉的平均直径小于5微米。
在一个具体实施方案中，本发明提供药用吸入组合物，或者可吸入的药用组合物，所述组合物是通过肺吸入的方式被使用者使用的，并且：
所述组合物包含有格拉司琼细粉；
格拉司琼的制备方法包括有喷雾干燥法；
格拉司琼的质量中位空气动力学直径(MMAD)小于5微米；
所述组合物通过吸入进入肺呼吸道；
使用者是有由化疗、放疗或手术所引起的恶心或呕吐之症状的癌症患者。
在一个具体实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉经由喷雾干燥法制备，过程包括：
将格拉司琼粗粉溶解在蒸馏水中，形成溶液；
用喷雾干燥法得到格拉司琼的细粉；
根据颗粒的大小使用旋风分离/过滤格拉司琼细粉；
收集和分析所得的格拉司琼细粉。
在一个具体实施方案中，关于本发明所述的组合物或者方法，格拉司琼细粉经由超临界流体工艺而制备，过程包括：
将格拉司琼粗粉溶解在二氧化碳超临界流体中，形成超临界流体溶液；
将所述超临界流体溶液在一个降压舱中降压从而得到格拉司琼的细粉；
收集和分析所得的格拉司琼细粉。
以下所提供的具体实施方案是非限制性的。这些实施方案仅供说明之用，并且不应当被解释为以任何方式限制本申请的前项。
本发明的肺吸收气溶胶组合物的具体实施方案
如本文所述，本发明的气溶胶组合物包含有格拉司琼且组合物可以通过吸入肺部给药。所吸入的活性成分格拉司琼需要深入到肺部才能发挥其生理作用。为了达到这个目的，格拉司琼的药物应该是在细粉形式。且其质量中位药物动力学直径(MMAD)最好不超过5微米。
格拉司琼细粉的制备
格拉司琼细粉可以通过一个或者多个微粒化过程来获得，例如：机械研磨，喷射研磨，溶液沉降，喷雾干燥，冷冻干燥，超临界流体工艺。
喷雾干燥法以及旋风分离/过滤过程可以快速有效地产生可吸入的格拉司琼颗粒。
使用抗溶剂沉降技术直接控制结晶可以制备预期形状的、可吸入的格拉司琼颗粒，颗粒的尺度可以通过使用一种或多种生长阻滞稳定添加剂来控制。
超临界流体处理可以在一个步骤中制备所期望尺度的可吸入的格拉司琼颗粒，省去了过滤或者分离的步骤。可以用来制备格拉司琼细粉的超临界流体工艺包括：超临界溶液快速膨胀法(RESS)、溶液增强扩散法(SEDS)、气体抗溶剂法(GAS)、超临界抗溶剂法(SAS)、气体饱和溶液沉降法(PGAS)、压缩空气反溶剂沉降法(PCA)、气溶胶溶剂萃取系统(ASES)、或上述物质的组合。特别地，典型的方法可以是临界溶液快速膨胀法(RESS)。
通过以上任何制备方法或者制备方法的组合，预期获得的格拉司琼微粒尺度分布为0.1-10微米，平均粒子直径为约5微米或者更小。
赋形剂和推进剂
本发明所述的组合物可以是干粉气溶胶组合物，也可以是定剂量气溶胶组合物；所述定剂量气溶胶组合物可以是压力定剂量气溶胶组合物。
干粉气溶胶组合物除格拉司琼细粉外可以不包括任何赋形剂。
干粉气溶胶组合物可用的典型赋形剂包括：碳水化合物、氨基酸、多肽、盐、多元醇、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、或者上述物质的任何比例的混合物。
定剂量气溶胶组合物可用的典型赋形剂包括：1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)、2H，3H-全氟戊烷(HPFP)、或者上述物质的任何比例的混合物。
定剂量气溶胶组合物除格拉司琼细粉和推进剂外可以不包括任何赋形剂。
定剂量气溶胶组合物可用的典型赋形剂包括：碳水化合物、氨基酸、多肽、缓冲剂、盐、多元醇、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、或者它们的混合物。在又一实施方案中，所述赋形剂包括油酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯、烷基醚、烷基芳基醚、山梨酸、或者上述物质的任何比例的混合物。
本发明可用组合物的示例
组合物1
成分 用量
格拉司琼细粉 5毫克
组合物2
成分 用量
格拉司琼细粉 5毫克
乳糖粉末 45毫克
组合物3
成分 用量
格拉司琼细粉 5毫克
葡萄糖粉末 45毫克
组合物4
成分 用量
格拉司琼细粉 2毫克
乳糖粉末 18毫克
组合物5
成分 用量
格拉司琼细粉 5毫克
较细的乳糖粉末 4.5毫克
较粗的乳糖粉末 40.5毫克
组合物6
成分 用量
格拉司琼细粉 2毫克
葡萄糖粉末 18毫克
组合物7
成分 用量
格拉司琼细粉 5毫克
较细的葡萄糖粉末 4.5毫克
较粗的葡萄糖粉末 40.5毫克
组合物8
成分 用量
格拉司琼细粉 2毫克
乳糖粉末 9毫克
葡萄糖粉末 9毫克
组合物9
成分 用量
格拉司琼细粉 20毫克
HFA134a推进剂 10克
组合物10
成分 用量
格拉司琼细粉 20毫克
HFA134a推进剂 10克
肉豆蔻酸异丙酯 0.1克
组合物11
成分 用量
格拉司琼细粉 20毫克
HFA227推进剂 10克
组合物12
成分 用量
格拉司琼细粉 20毫克
HFA227推进剂 10克
肉豆蔻酸异丙酯 0.1克
组合物13
成分 用量
格拉司琼 20毫克
HFA134a推进剂 20克
组合物14
成分 用量
格拉司琼 20毫克
HFA227推进剂 20克
组合物15
成分 用量
格拉司琼 20毫克
HFA134a推进剂 10克
HFA227推进剂 10克
组合物16
成分 用量
格拉司琼 20毫克
HFA134a推进剂 10克
HFA227推进剂 10克
月桂酸异丙酯 0.1克
组合物17
成分 用量
格拉司琼细粉 2毫克
HFA134a推进剂 1克
组合物18
成分 用量
格拉司琼细粉 2毫克
HFA134a推进剂 1克
肉豆蔻酸异丙酯 0.01克
组合物19
成分 用量
格拉司琼细粉 2毫克
HFA227推进剂 1克
组合物20
成分 用量
格拉司琼细粉 2毫克
HFA227推进剂 1克
肉豆蔻酸异丙酯 0.01克
组合物21
成分 用量
格拉司琼 2毫克
HFA134a推进剂 2克
组合物22
成分 用量
格拉司琼 2毫克
HFA227推进剂 2克
组合物23
成分 用量
格拉司琼 2毫克
HFA134a推进剂 1克
HFA227推进剂 1克
组合物24
成分 用量
格拉司琼 2毫克
HFA134a推进剂 1克
HFA227推进剂 1克
月桂酸异丙酯 0.01克
实例1：格拉司琼细粉的制备-喷雾干燥法
在一个具体实施方案中，格拉司琼细粉由喷雾干燥法获得。所使用的喷雾干燥系统为德国GEA集团所生产的SD-Micro喷雾干燥系统。实验完成于美国马里兰州哥伦比亚市的GEA工程技术公司(GEAProcess Engineering,Inc.,Columbia,MD,USA)。
表1为三次典型喷雾干燥制备格拉司琼细粉过程的参数设置。
实例2：喷雾干燥法所得格拉司琼细粉粒度分布的测量
在经由上诉制备方法和参数获得格拉司琼细粉后，发明者使用英国马尔文仪器公司(Malvern Instruments)所生产的粒度分析仪MalvernMastersizer分析了所得产物的粒度分布。实验完成于美国马里兰州哥伦比亚市的GEA工程技术公司(GEA Process Engineering,Inc.,Columbia,MD,USA)。
用以上方法制备的典型的格拉司琼典型尺度为，D10：1.01微米；D50：2.33微米；D90：5.34微米；小于9微米比例：98.0重量％。
典型的粒度分布见图2。
实例3：格拉司琼细粉的制备-喷射研磨法
在一个具体实施方案中，格拉司琼细粉由喷射研磨法获得。所使用的喷射研磨系统为德国GEA集团所生产的Model-00Jet-O-mizer喷射研磨系统。推进压强和研磨压强均为110psi。经过5个研磨周期直至格拉司琼细粉的粒度不再有显著的减小。美国德克萨斯州奧斯汀市德克萨斯大学药学院所属的药动力研究所(Drug Dynamics Institute,College of Pharmacy,The University of Texas at Austin,Austin,TX,USA)。
实例4：喷射研磨法所得格拉司琼细粉粒度分布的测量
在经由上诉制备方法和参数获得格拉司琼细粉后，发明者使用英国马尔文仪器公司(Malvern Instruments)所生产的粒度分析仪MalvernSpraytec分析了第1、3、5个研磨周期所得产物的粒度分布。吸入气流的流速为90LPM。测量时间为4秒。实验完成于美国德克萨斯州奧斯汀市德克萨斯大学药学院所属的药动力研究所(DrugDynamics Institute,College of Pharmacy,The University of Texas atAustin,Austin,TX,USA)。
用以上方法制备的研磨5个周期后的格拉司琼典型尺度为，D10：1.59微米；D50：3.79微米；D90：8.13微米；小于5微米比例：75重量％。
典型的粒度分布见图3。
实例5：用新一代撞击法测量格拉司琼干粉气溶胶组合物的细颗粒比例
在一个具体的实施方案中，发明者用新一代撞击测试仪(NextGeneration Impactor)测量了格拉司琼干粉气溶胶组合物细颗粒比例。实验完成于美国德克萨斯州奧斯汀市德克萨斯大学药学院所属的药动力研究所(Drug Dynamics Institute,College of Pharmacy,The Universityof Texas at Austin,Austin,TX,USA)。
新一代撞击测试仪所测试的是气溶胶组合物的体外空气动力学参数。所得结果可以用来预期所测气溶胶组合物在体内(肺呼吸道)的空气动力学特性。本实例所使用的新一代撞击测试仪由英国CopleyScientific公司生产。
本实例中所述的格拉司琼干粉气溶胶实施方案1为
喷射研磨法所得格拉司琼干粉5毫克；
较细的乳糖粉末(LH300)4.5毫克；
较粗的乳糖粉末(ML300)40.5毫克。
本实例中所述的格拉司琼干粉气溶胶实施方案2为
喷射研磨法所得格拉司琼干粉5毫克；
较细的乳糖粉末(LH300)4.5毫克；
较粗的乳糖粉末(SV300)40.5毫克。
上述组合物中的乳糖均为德国DFE Pharma公司所生产的，其中：
(LH300,micronized)，D50<5微米，D90<＝10微米；
(ML001,milled)，D10为4微米，D50为55微米，D90为170微米；
(SV003,sieved)，D10为30微米，D50为60微米，D90为100微米。
上述组合物中的制备过程中，较细的乳糖粉末先与较粗的乳糖粉末充分混合，然后再与经喷射研磨法所得的格拉司琼细粉混合。混合仪器为美国Glen Mills Inc.公司所生产的Shaker Mixer，转速为48rpm，每个循环15分钟，共2个循环，之后经过一个300微米孔径的网筛。为了测量混合物的均一性，每次混合后三次取样，每次取样做三次HPLC分析，9次分析的％RSD小于2.5％为合格。
本实例中测量所使用的干粉吸入器为吸入气流的流速为60LPM，吸入时间为4秒，吸入负压大于4kPa，吸入体积为4L。测量时的室内环境为温度23摄氏度，相对湿度50％。
测量重复次数为：实施方案1，3次(n＝3)；实施方案2，3次(n＝3)。
上述实施方案1的体外新一代撞击测试结果见图4。上述实施方案2的体外新一代撞击测试结果见图5。
实施方案1和实施方案2的细颗粒比例(定义为小于5微米之粒子相对于递送量的百分比)分别为16重量％和18重量％。
实施方案1和实施方案2的平均质量中位空气动力学直径分别为5.6微米和5.0微米。
在组合物中加入较细的乳糖粉末使得组合物的体外空气动力学参数有改进。以上所述组合物在以上实验条件下的解聚符合预期。
尽管已在本文中显示和描述了本发明的优选实施方案，但对本领域技术人员来说，这些实施方案显然仅作为示例提供。本领域技术人员现在在不背离本发明的情况下将会想到众多变化、改变和替代。应当理解，本文描述的本发明实施方案的各种替代方案用于实践本发明。以下前项限定了本发明的范围，并且由此涵盖这些前项范围内的方法和结构及其等同物。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均以相同程度通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请都特别且单独地被指出通过引用而并入。
表2：实施方案1(n＝3)和实施方案2(n＝3)的体外空气动力学参数的比较
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Claims (10)

1.一种包含格拉司琼(Granisetron)的医药用气溶胶组合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是可吸入的。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物可用于格拉司琼的肺呼吸给药。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物可用于格拉司琼通过肺呼吸给药而进入循环系统。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的组合物，其中所述组合物的有效成分是格拉司琼，所述格拉司琼为水合物、有机盐、无机盐、酯类、游离碱或它们的混合物。
6.如权利要求1-4中任何一项所述的组合物，其中所述组合物的有效成分是格拉司琼，所述格拉司琼的形式为多晶、单晶、无定形或它们的混合物。
7.如权利要求1-4中任何一项所述的组合物，其中所述组合物中的格拉司琼是盐酸格拉司琼，所述盐酸格拉司琼是非水合物、一水合物、二水合物或者它们的混合物。
8.如权利要求1-7中任何一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的0.001重量％至100重量％、0.001重量％至90重量％、0.001重量％至80重量％、0.001重量％至70重量％、0.001重量％至60重量％、0.001重量％至50重量％、0.001重量％至45重量％、0.001重量％至40重量％、0.001重量％至35重量％、0.001重量％至30重量％、0.001重量％至25重量％、0.001重量％至20重量％、0.001重量％至15重量％、0.001重量％至10重量％、0.001重量％至5重量％或0.001重量％至1重量％。
9.如权利要求1-7中任何一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的0.01重量％至100重量％、0.005重量％至90重量％、0.005重量％至80重量％、0.005重量％至70重量％、0.005重量％至60重量％、0.01重量％至50重量％、0.01重量％至45重量％、0.01重量％至40重量％、0.01重量％至35重量％、0.01重量％至30重量％、0.01重量％至25重量％、0.01重量％至20重量％、0.01重量％至15重量％、0.01重量％至10重量％、0.01重量％至5重量％或0.01重量％至1重量％。
10.如权利要求1-7中任何一项所述的组合物，其中的格拉司琼占所述组合物的95-100重量％。
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