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CN104262283A - 1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物及其制备方法 - Google Patents

1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN104262283A
CN104262283A CN201410409341.4A CN201410409341A CN104262283A CN 104262283 A CN104262283 A CN 104262283A CN 201410409341 A CN201410409341 A CN 201410409341A CN 104262283 A CN104262283 A CN 104262283A
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Abstract

本发明公开了一种1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物及其制备方法。该1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物的分子结构通式为(Ⅰ)，式中，A为(杂)芳香环或非芳香环；R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基中的任一种；R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、芳基、氢中的任一种。该1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物制备方法包括在无氧环境中，在铑催化剂前体与银盐以及有机溶剂存在的条件下进行反应，得到如说明书中结构通式(Ⅰ)所示的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物。

Description

1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体的说是涉及一种1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物及其制备方法。
背景技术
1,2-氧氮杂环化合物具有广泛的生物活性。在80年代报道了如下结构式a的化合物的合成，同时作者也对该结构进行了药物和生物化学方面的测试。结果显示，在高剂量条件下，该化合物表现出轻微的抗焦虑性质。因此该化合物的活性并不高，抗焦虑性质效果不理想。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物及其制备方法。以克服现有1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物较少，合成方法较少，以及现有1,2-氧氮杂环化合物生物活性不高的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，其分子结构通式为下述(Ⅰ)：
所述(Ⅰ)式中，A为(杂)芳香环或非芳香环；R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基中的任一种；R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、芳基、氢中的任一种。
以及，一种1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物的制备方法，包括如下步骤：
分别提供如下结构式表示的化合物A、B，
在无氧环境中和铑催化剂前体与银盐以及有机溶剂存在的条件下，将所述化合物A、B进行反应，得到如下结构通式为(Ⅰ)所示的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，
其中，所述化合物A、B和(Ⅰ)结构式中的A为(杂)芳香环或非芳香环；R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基中的任一种；R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、芳基、氢中的一种。
上述1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物具有相对较高的生物活性，其对骨髓瘤细胞系LP-1细胞具有较强的抑制作用。因此本发明所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物可用于制备抗癌的药物。
上述1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物制备方法工艺简单，对设备和反应条件要求低。目标产物的得率高，其易纯化，因此，其生产成本低。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为采用本发明实施例10提供的2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-苯基-1,2-苯并氧氮杂对骨髓瘤细胞系LP-1细胞的增殖抑制及细胞毒性测试显微镜下观察细胞生存状态图；其中，图1a为溶剂对照组在显微镜下观察细胞生存状态如图，图1b为含有2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-苯基-1,2-苯并氧氮杂的加药组在显微镜下观察细胞生存状态；
图2本发明实施例10提供的2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-苯基-1,2-苯并氧氮杂对LP-1细胞的增殖活性测试图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，其分子结构通式为下述(Ⅰ)：
其中，该分子结构通式(Ⅰ)中的A为(杂)芳香环或非芳香环；R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基中的任一种；R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、芳基、氢中的任一种。
在一具体实施例中，当上述A为(杂)芳香环时，该A所代表的(杂)芳香环基团为至少可以是如下基团中的任意一种，其中，(杂)芳香环表示的是芳香环和含杂原子的芳香环。
在另一具体实施例中，当上述A为非芳香环时，该A所代表的非芳香环基团为至少可以是如下基团中的任意一种：
其中，n＝0,1,X＝O,S,N-PG。PG是protecting group的缩写，即指保护基团，具体的该PG可以是乙酰基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基等。
在又一具体实施例中，上述，R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基时，其可以是甲基、乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基中的任一种；R1选自烷氧羰基时，其可以是苄氧基团、叔丁基氧基团中的任一种。
R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基时，R2、R3可以是甲基，乙基、丙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基中的任一种。
因此，上述分子结构通式(Ⅰ)所示的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物至少可以是以下化合物：
I:(杂)芳香并1,2-氧氮杂环类化合物衍生物：
I-a:2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2苯并氧氮杂；
I-b:2-N-苄氧羰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2苯并氧氮杂；
I-c:2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-9-甲基-1,2苯并氧氮杂；
I-d:2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-8-氟-1,2苯并氧氮杂；
I-e:2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-氯-1,2苯并氧氮杂；
I-f:2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-甲酯-1,2苯并氧氮杂；
I-g:2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7,8-二甲基-1,2苯并氧氮杂；
I-h:2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-乙基-1,2苯并氧氮杂；
I-i:2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-丙基-1,2苯并氧氮杂；
I-j:2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-苯基-1,2-苯并氧氮杂；
I-k:3-羟基-2-酚氧-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1-酮；
I-m:N-(色满)乙酰胺。
II非芳香环并1,2-氧氮杂环类化合物衍生物：
II-a:2-N-乙酰基-3-羟基-4,5,7,8,9,9a-六氢苯并[f][1,2]氧氮杂；
II-b:苄基-2-乙酰基-3-羟基-2,3,4,5,9,9a-六氢吡啶基[4,3-f][1,2]氧氮杂-8(7H)-羧酸。
当然，上述(杂)芳香并1,2-氧氮杂环类化合物衍生物和非芳香环并1,2-氧氮杂环类化合物衍生物不仅仅为上述几种具体的化合物，还可以是由分子结构通式(Ⅰ)中的A、R1、R2、R3所表示的基团任意连接所形成的其他化合物。
上述各实施例中的相对较高的生物活性，其对骨髓瘤细胞系LP-1细胞具有较强的抑制作用。
相应地，本发明实施例还提供了上述1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物的一种制备方法。该方法包括如下步骤：
S01：分别提供如下结构式表示的化合物X、Y，
S02：在无氧环境中和铑催化剂前体与银盐以及有机溶剂存在的条件下，将步骤S01中化合的物X、Y进行反应，得到如下结构通式为(Ⅰ)所示的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，
所述化合物X、Y和(Ⅰ)结构式中的A为(杂)芳香环或非芳香环；R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基中的任一种；R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、芳基、氢中的一种。
具体地，在上述步骤S01中，化合物X结构通式中A为(杂)芳香环或非芳香环；R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基中的任一种。
其中，如上文所述，在一优选实施例中，A作为(杂)芳香环时，该A所代表的(杂)芳香环基团为至少可以是如下基团中的任意一种：
在另一具体实施例中，当上述A为非芳香环时，该A所代表的非芳香环基团为至少可以是如下基团中的任意一种：
其中，n＝0,1,X＝O,S,N-PG。
在又一具体实施例中，上述，R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基时，其可以是甲基、乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基中的任一种；R1选自烷氧羰基时，其可以是苄氧基团、叔丁基氧基团中的任一种。
该步骤S01中，化合物Y结构通式中R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基时，R2、R3可以是甲基，乙基、丙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基中的任一种。
另外，该步骤S01中的化合物X可以由现有方法制备获得，而Y可以直接市购获得。
上述步骤S02中，化合物X、Y在步骤S02中的反应环境和体系中进行反应生成如上文所述的结构通式为(Ⅰ)化合物。
当化合物X中A基团为(杂)芳香环时，化合物X、Y在反应体系的化学反应式可表示如下a：
当化合物X中A基团为非芳香环时，化合物X、Y在反应体系的化学反应式可表示如下b：
在上述化学反应式a、化学反应式b反应体系中，反应体系的无氧环境能有效避免催化剂如铑催化剂前体被氧化或而失效，从而保证上述化学反应式a、化学反应式b的反应顺利进行，并保证目标产物结构通式为(Ⅰ)化合物的得率。
在上述化学反应式a、化学反应式b反应体系中，铑催化剂前体会与银盐发生反应生成真正的活性催化剂，从而促使反应物X、Y进行反应生成目标产物。
在一实施例中，上述化学反应式a、化学反应式b反应体系中铑催化剂前体与化合物X的摩尔比为(0.03-0.1)：1。在具体实施例中，铑催化剂前体与化合物X的摩尔比可以是0.03：1、0.04：1、0.05：1、0.06：1、0.07：1、0.08：1、0.09：1或0.1：1等。
在另一实施例中，铑催化剂前体与银盐的摩尔比为1：(2-33)。在具体实施例中，铑催化剂前体与银盐的摩尔比可以是1：2、1：5、1：8、1：10、1：15、1：20、1：25、1：30或1：33等。
在具体实施例中，该铑催化剂前体可以选用二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体；该银盐可以选用碳酸银、醋酸银，六氟锑酸银，四氟化硼银等银盐中的至少一种。该类优选种类的铑催化剂前体中的氯离子会被与银盐中的银离子攫取，生成真正的活性催化剂，从而有效促使反应物X、Y之间的反应，提高原子利用率和产物的得率。
通过对铑催化剂前体、银盐等用量的控制或调整其比例或进一步控制铑催化剂前体和银盐的种类，能进一步提高目标产物的结构通式为(Ⅰ)化合物的得率，并尽可能降低铑催化剂前体、银盐等反应物的的用量，从而提高生产目标产物的结构通式为(Ⅰ)化合物生产效率，降低生产成本。与此同时，上述该优选的铑催化剂前体、银盐用量或调整两者的比例的控制或两者种类的选用，还能降低化合物X、Y之间的反应条件要求，如使得该化合物X、Y之间的反应的温度可以直接在室温下进行，从而进一步对反应条件的控制，从而进一步降低生产成本。
另外，上述化学反应式a、化学反应式b反应体系中的化合物X、Y的摩尔用可以按照化学反应式a、化学反应式b中的反应物摩尔比例进行添加。为了进一步促使该反应向正向进行，提高反应速率和产物得率。在一实施例中，化合物X、Y的摩尔比为1：(1-3)。在具体实施例中，X与Y的摩尔比可以是1：1、1：2、1：3等。为了进一步提高上述化学反应式a、化学反应式b反应体系的反应效率和产物得率，在优选实施例中，在上述化学反应式a、化学反应式b反应体系还添加有酸添加物。在进一步优选实施例中，该酸添加物的添加量与化合物X的摩尔比为1：(1-0.5)。在具体实施例中，酸添加物的添加量与化合物X的摩尔比可以是1：0.5、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1等。在具体实施例中，该所述酸添加物选用特戊酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸等有机酸中的至少一种。该酸添加物的存在，能改变反应体系的环境，从而实现提高上述反应体系的反应效率和产物得率。
在上述反应体系中，该酸添加物可以直接与反应物X、Y和催化剂、反应溶剂等一起混合进行反应。为了进一步发挥其作用，在一实施例中，将该酸添加物先与所述化合物X、铑催化剂前体与银盐混合处理后，再向所述混合液中滴加化合物Y和有机溶剂进行反应。
在上述各实施例的基础上，上述化学反应式a、化学反应式b反应体系中的反应溶剂选用有机溶剂，该有机溶剂可以选用乙腈、液态醇类中的至少一种。
因此，上述1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物制备方法只需提供无氧环境，对设备要求低，其工艺简单。通过对反应体系的环境和催化剂的控制，目标产物的得率高，其易纯化，因此，其生产成本低。
正因上述实施例提供的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物具有上述优点，且其制备方法工艺简单，得率高，易纯化，生产成本低。因此，其可以用于抗癌药物的制备。
现结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-a所示：
其制备步骤如下：
S11.N-酚氧乙酰胺的制备：
在圆底烧瓶中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.0eq),氯化亚铜(1.0eq),活化的分子筛(250mg/mmol),和苯硼酸(2.0eq)，然后加入1,2-二氯乙烷溶剂(0.2M).向悬浮液中加入吡啶(1.1eq)，混合体系敞口，室温反应24-48小时。待反应完全，向烧瓶中加入硅胶，旋去溶剂，过柱得到2-苯氧异吲哚啉酮-1,3-二酮；
将2-苯氧异吲哚啉酮-1,3-二酮(1.0eq)溶解在含有10％甲醇的氯仿(0.1M)中。然后向其中加入单水合肼(3.0eq)。混合物室温搅拌过夜，然后过滤，滤液浓缩，过柱得到O-苯基羟胺；
将O-苯基羟胺(1.0eq)溶解在乙醚中(0.2M).冰浴条件下缓慢加入醋酸酐(2.0eq)，然后恢复至室温，搅拌3小时。将混合物浓缩，过柱得到相应的N-酚氧乙酰胺产物。
N-酚氧乙酰胺制备的化学反应式如下：
S12.2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2-苯并氧氮杂的制备：在15ml的封管中加入N-酚氧乙酰胺(60.5mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol)，然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-a，收率93％。N-酚氧乙酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-a进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J＝7.1,5.5Hz,2H),7.07(dt,J＝14.0,4.6Hz,2H),6.01(t,J＝7.5Hz,1H),2.94–2.85(m,2H),2.36(dd,J＝7.8,4.3Hz,2H),2.24(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.98,158.21,131.52,129.82,126.92,124.79,117.92,80.11,30.08,27.78,21.77.IR(cm-1):3334,2940,2359,1653,1386,760.HRMS(ESI)calculated for C11H13NO3Na(+):230.0793；Found:230.0787.该结果进一步证实了产物I-a分子结构正如上述分子结构I-a。
实施例2
2-N-苄氧羰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-苄氧羰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-b所示：
其制备步骤如下：
S21.N-酚氧苄氧酰胺的制备：与实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法类似，不同之处在于只是将底物变为相应的苯硼酸衍生物。
S22.2-N-苄氧羰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2-苯并氧氮杂的制备：在15ml的封管中加入N-酚氧苄氧酰胺(97.3mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol).然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-b，收率40％。N-酚氧苄氧酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-b进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.32(m,5H),7.17–7.09(m,3H),7.09–7.02(m,1H),5.81(t,J＝7.2Hz,1H),5.22(q,J＝12.4Hz,2H),2.92(dd,J＝9.1,4.0Hz,2H),2.41–2.29(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.95,156.28,135.53,130.86,130.24,128.56,128.29,127.83,126.85,124.77,118.86,82.79,68.15,30.97,27.82.IR(cm-1):3429,2941,1701,1485,1319,760.HRMS(ESI)calculated forC17H17NO4Na(+):322.1056；Found:322.1047.该结果进一步证实了产物I-a分子结构正如上述分子结构I-b。
实施例3
2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-9-甲基-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-9-甲基-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-c所示：
其制备步骤如下：
S31.2-甲基-N-酚氧乙酰胺的制备：与实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法类似，不同之处在于只是将底物变为相应的苯硼酸衍生物。
S32.2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-9-甲基-1,2-苯并氧氮杂的制备：
在15ml的封管中加入2-甲基-N-酚氧乙酰胺(66.1mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),醋酸银(0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol)，然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-c，收率90％。2-甲基-N-酚氧乙酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-c进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.05–6.95(m,1H),6.91(d,J＝6.7Hz,2H),6.07(t,1H),2.94–2.82(m,1H),2.73(dd,J＝16.6,5.8Hz,1H),2.39–2.30(m,4H),2.24(dd,J＝23.1,12.6Hz,1H),2.20(d,J＝10.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.27,156.56,129.38,129.04,128.97,126.41,123.77,79.98,30.30,28.22,21.89,16.11.HRMS(ESI)calculated for C12H15NO3Na(+):244.0950；Found:244.0944.该结果进一步证实了产物I-c分子结构正如上述分子结构I-c。
实施例4
2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-8-氟-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-8-氟-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-d所示：
其制备步骤如下：
S41.3-氟-N-酚氧乙酰胺的制备：与实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法类似，不同之处在于只是将底物变为相应的苯硼酸衍生物。
S42.2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-8-氟-1,2-苯并氧氮的制备：
在15ml的封管中加入3-氟-N-酚氧乙酰胺(67.7mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),六氟锑酸银(0.04mmol)和三氟乙酸(0.8mmol).然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-d,收率92％。3-氟-N-酚氧乙酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-d进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.17(dd,J＝14.6,7.9Hz,1H),6.99–6.80(m,2H),5.97(s,1H),4.00(d,J＝4.2Hz,1H),3.11(dd,J＝17.5,6.3Hz,1H),2.70–2.55(m,1H),2.45–2.21(m,2H),2.26–2.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ174.77,161.42(J＝246.2),159.63(J＝6.1),127.11(J＝10.4),118.30(J＝18.9),113.55,11154(J＝23.4),80.37,29.32,21.55,19.98(J＝5.7).IR(cm-1):3374,2359,1684,1462,1024.HRMS(ESI)calculated for C11H12NO3FNa(+):248.0699；Found:248.0693.该结果进一步证实了产物I-d分子结构正如上述分子结构I-d。
实施例5
2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-氯-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-氯-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-e所示：
其制备步骤如下：
S51.4-氯-N-酚氧乙酰胺的制备：与实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法类似，不同之处在于只是将底物变为相应的苯硼酸衍生物。
S52.2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-氯-1,2-苯并氧氮杂的制备：
在15ml的封管中加入4-氯-N-酚氧乙酰胺(74.2mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和苯甲酸(0.8mmol).然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-e,收率93％。4-氯-N-酚氧乙酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-e进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(s,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),2.82(d,J＝7.9Hz,2H),2.31(dd,J＝10.0,3.9Hz,2H),2.18(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.85,156.84,131.77,131.21,129.86,126.81,119.16,80.05,29.90,27.61,21.63.IR(cm-1):3435,2359,1663,1481,1379,1028,822.HRMS(ESI)calculated for C11H12NO3NaCl(+):264.0404；Found:264.0397.该结果进一步证实了产物I-e分子结构正如上述分子结构I-e。
实施例6
2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-甲酯-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-甲酯-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-f所示：
其制备步骤如下：
S61.4-甲酯-N-酚氧乙酰胺的制备：与实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法类似，不同之处在于只是将底物变为相应的苯硼酸衍生物。
S62.2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-甲酯-1,2-苯并氧氮杂的制备：
在15ml的封管中加入4-甲酯-N-酚氧乙酰胺(83.7mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),四氟化硼银(0.36mmol)和特戊酸(0.4mmol)，然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-f，收率70％。4-甲酯-N-酚氧乙酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-f进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.81(dd,J＝4.3,2.4,2H),7.04(d,J＝8.9,1H),6.01(s,1H),4.71(s,1H),3.86(s,3H),2.87(t,J＝5.0,2H),2.51–2.31(m,1H),2.31–2.20(m,1H),2.16(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.79,166.27,161.62,133.38,129.83,128.75,126.54,117.78,79.85,52.19,29.98,27.82,21.73.IR(cm-1):3374,2357,1715,1285,1115,1032.HRMS(ESI)calculated forC13H15NO5Na(+):288.0848；Found:288.0840.该结果进一步证实了产物I-f分子结构正如上述分子结构I-f。
实施例7
2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7,8-二甲基-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7,8-二甲基-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-g所示：
其制备步骤如下：
S71.3,4-二甲基-N-酚氧乙酰胺的制备：与实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法类似，不同之处在于只是将底物变为相应的苯硼酸衍生物。
S72.2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7,8-二甲基-1,2-苯并氧氮杂的制备：
在15ml的封管中加入3,4-二甲基-N-酚氧乙酰胺(71.7mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(0.04mmol),碳酸银(0.08mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol)。然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(526.7ul,0.4mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-g，收率83％。3,4-二甲基-N-酚氧乙酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-g进行核磁共振氢谱(1H NMR)分析，其结果为：1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ6.91(d,J＝5.3Hz,1H),6.86(s,1H),5.98(d,J＝6.1Hz,1H),2.87–2.74(m,2H),2.31–2.26(m,2H),2.26–2.20(m,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.80,156.21,135.18,132.86,132.35,126.67,118.78,80.12,30.35,27.21,21.66,19.23,18.82.IR(cm-1):3375,2934,1674,1504,1260,1028,800.HRMS(ESI)calculated for C13H17NO3Na(+):258.1106；Found:258.1100.该结果进一步证实了产物I-g分子结构正如上述分子结构I-g。
实施例8
2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-乙基-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-乙基-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-h所示：
其制备步骤如下：
S81.N-酚氧乙酰胺的制备：参照实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法。
S82.2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-乙基-1,2-苯并氧氮杂的制备：
在15ml的封管中加入N-酚氧乙酰胺(60.5mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol).然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入(E)-戊基-2-烯醛((78.3ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-h,收率96％。N-酚氧乙酰胺与(E)-戊基-2-烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-h进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(ddd,J＝6.9,5.1,2.4Hz,2H),7.08(ddd,J＝15.7,10.6,4.5Hz,2H),6.08(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),4.56–4.08(m,1H),2.88(d,J＝7.1Hz,1H),2.57–2.31(m,2H),2.23(d,J＝2.7Hz,3H),1.70–1.56(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.28,157.86,134.14,132.34,126.81,124.75,118.10,79.94,41.42,31.74,28.23,21.79,12.51.HRMS(ESI)calculated forC13H17NO3Na(+):258.1106；Found:258.1098.该结果进一步证实了产物I-h分子结构正如上述分子结构I-h。
实施例9
2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-丙基-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-丙基-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-i所示：
其制备步骤如下：
S91.N-酚氧乙酰胺的制备：参照实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法。
S92.2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-丙基-1,2-苯并氧氮杂的制备：
在15ml的封管中加入N-酚氧乙酰胺(60.5mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol).然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入(E)-己基-2-烯醛(92.8ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-i，收率88％。N-酚氧乙酰胺与(E)-己基-2-烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-i进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝7.18(dd,J＝11.3,4.3,2H),7.11(ddd,J＝16.9,11.0,4.5,2H),6.08(dd,J＝8.8,6.0,1H),4.50(s,1H),3.14–2.98(m,1H),2.51–2.32(m,2H),2.23(s,3H),1.74–1.52(m,3H),1.50–1.42(m,1H),0.99(t,J＝6.9,3H).13C NMR(126MHz,CD2Cl2)δ173.83,158.04,134.53,132.17,126.65,124.64,118.03,76.72,39.33,37.43,32.45,21.48,20.74,13.77.IR(cm-1):3381,2955,2357,1645,1485,1379,1192,766.HRMS(ESI)calculated for C14H19NO3Na(+):272.1263；Found:272.1254.该结果进一步证实了产物I-i分子结构正如上述分子结构I-i。
实施例10
2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-苯基-1,2-苯并氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-苯基-1,2-苯并氧氮杂的结构式如下分子结构式I-j所示：
其制备步骤如下：
S101.4-苯基-N-酚氧乙酰胺的制备：与实施例1步骤S11中N-酚氧乙酰胺的制备方法类似，不同之处在于只是将底物变为相应的苯硼酸衍生物。
S102.2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-苯基-1,2-苯并氧氮杂的制备：
在15ml的封管中加入4-苯基-N-酚氧乙酰胺(91mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol).然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物I-j，收率66％。4-苯基-N-酚氧乙酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物I-j进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝5.2,3.4,2H),7.44(dd,J＝10.3,4.8,2H),7.41–7.31(m,3H),7.12(d,J＝8.2,1H),6.06(d,J＝4.2,1H),4.38(d,J＝4.6,1H),3.02–2.90(m,2H),2.39(td,J＝7.5,3.0,2H),2.27(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.01,157.73,140.15,138.01,130.28,130.12,128.83,127.36,127.00,125.61,118.30,80.13,30.11,27.97,21.81.IR(cm-1):2922,2359,1337,1109,669.HRMS(ESI)calculated for C17H17NO3Na(+):306.1106；Found:306.1103.该结果进一步证实了产物I-j分子结构正如上述分子结构I-j。
实施例11
2-N-乙酰基-3-羟基-4,5,7,8,9,9a-六氢苯并[f][1,2]氧氮杂及其制备方法。2-N-乙酰基-3-羟基-4,5,7,8,9,9a-六氢苯并[f][1,2]氧氮杂的结构式如下分子结构式II-a所示：
其制备步骤如下：
S111.N-(环己-2-烯-1-基氧基)乙酰胺的制备：
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.1eq)，三苯基膦(1.5eq)溶于干燥的四氢呋喃中，然后向其中加入2-环己烯-1-醇(1eq)。将反应体系冷却至0℃，然后逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(1.5eq)。反应混合物恢复到室温，过夜搅拌后，将溶液浓缩，过柱得到2-(环己-2-烯-1-基氧基)异吲哚啉酮-1,3-二酮；
将2-(环己-2-烯-1-基氧基)异吲哚啉酮-1,3-二酮(1.0eq)溶解在含有10％甲醇的氯仿(0.1M)中，然后向其中加入单水合肼(3.0eq)，混合物室温搅拌过夜，然后过滤，滤液浓缩，过柱；
将过柱获得的产物(1.0eq)溶解在乙醚中(0.2M).冰浴条件下缓慢加入醋酸酐(2.0eq)，然后恢复至室温，搅拌3小时。将混合物浓缩，过柱得到相应的N-(环己-2-烯-1-基氧基)乙酰胺产物。
N-(环己-2-烯-1-基氧基)乙酰胺制备的化学反应式如下：
S112.2-N-乙酰基-3-羟基-4,5,7,8,9,9a-六氢苯并[f][1,2]氧氮杂的制备：在15ml的封管中加入N-(环己-2-烯-1-基氧基)乙酰胺(62.1mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol).然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物1-(3-羟基-4,5,7,8,9,9a-六氢苯并[f][1,2]氧氮杂-2(3H)乙酰基II-a，收率81％。N-(环己-2-烯-1-基氧基)乙酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物II-a进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75(dd,J＝9.5,5.8Hz,1H),5.53(s,1H),4.24–4.14(m,1H),4.03(s,1H),2.27(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),2.18(s,3H),2.13–1.88(m,5H),1.85–1.73(m,2H),1.64(m,1H),1.56–1.46(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.88,137.48,126.36,85.88,80.54,31.47,30.85,28.07,24.99,21.16,20.79.IR(cm-1):3445,2930,2359,1639,1393,1076,1024.HRMS(ESI)calculated forC11H17NO3Na(+):234.1106；Found:234.1100.该结果进一步证实了产物II-a分子结构正如上述分子结构II-a。
实施例12
苄基-2-乙酰基-3-羟基-2,3,4,5,9,9a-六氢吡啶基[4,3-f][1,2]氧氮杂-8(7H)-羧酸及其制备方法。苄基-2-乙酰基-3-羟基-2,3,4,5,9,9a-六氢吡啶基[4,3-f][1,2]氧氮杂-8(7H)-羧酸的结构式如下分子结构式II-b所示：
其制备步骤如下：
S121.苄基-5-(乙酰氨基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸的制备：
在封管中加入环氧丁烯(1eq),烯丙胺(2eq)和0.4mL水。然后加热到100℃,反应6h.待反应结束后，直接旋干，得到粗产物1-(烯丙基氨基)丁基-3-烯-2-醇，直接用于下一步反应；
将上述产物溶解在二氯甲烷中，然后加入三乙胺(1.2eq),冷却至0℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯(1eq).恢复温度至室温，混合物在室温下进行反应。待原料转化完全，向体系中加入一点甲醇，然后旋干，过柱，得到苄基烯丙基(2-羟基丁基-3-烯-1-炔)氨基甲酸酯；
在室温下将上述产物溶解在二氯甲烷中，然后加入催化量的Grubbs 1’st催化剂，保持反应体系浓度为0.01M。反应约10h,得到产物苄基-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸；
苄基-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸制备的化学反应式如下：
由苄基-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸到苄基-5-(乙酰氨基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸的反应过程与实施例1中S11类似，在此不再赘述，其反应化学式如下：
S122.苄基-2-乙酰基-3-羟基-2,3,4,5,9,9a-六氢吡啶基[4,3-f][1,2]氧氮杂-8(7H)-羧酸的制备：在15ml的封管中加入苄基-5-(乙酰氨基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸(116.1mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol).然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.5ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物苄基-2-乙酰基-3-羟基-2,3,4,5,9,9a-六氢吡啶基[4,3-f][1,2]氧氮杂-8(7H)-羧酸II-b，收率70％。苄基-5-(乙酰氨基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物II-b进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,氧氮杂-8(7H)-羧酸II-b，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.29(m,5H),5.77(dt,J＝14.4,7.1Hz,1H),5.58(dd,J＝47.2,29.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.61–3.78(m,4H),3.66(d,J＝18.0Hz,1H),3.10–2.61(m,1H),2.44–2.33(m,1H),2.34–2.05(m,5H),1.93–1.78(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.21,155.23,137.10,136.32,128.56(2C),128.23,128.09,128.02,121.73,80.84,80.53,67.50,43.15,30.90,29.93,28.04,21.20.HRMS(ESI)calculated forC18H22N2O5Na(+):369.1427；Found:369.1420.该结果进一步证实了产物II-b分子结构正如上述分子结构II-b。
实施例13
N-(2,6-双(3-氧戊基)酚氧)乙酰胺及其制备方法。N-(2,6-双(3-氧戊基)酚氧)乙酰胺的结构式如下分子结构式III所示：
其制备步骤如下：
在15ml的封管中加入N-酚氧乙酰胺(60.5mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol)。然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入戊烯-3-酮(78.3ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物III，收率48％。N-酚氧乙酰胺与戊烯-3-酮化学反应式如下：
将制备的产物III进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.08(m,3H),2.96(t,J＝7.6,4H),2.80(t,J＝7.6,4H),2.47(q,J＝7.3,4H),1.92(s,3H),1.01(t,J＝7.3,6H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ212.26,167.64,153.88,134.94,128.20,126.09,42.49,35.18,24.05,17.94,6.64.IR(cm-1):3215,2359,1709,1454,669.HRMS(ESI)calculated for C18H25NO4Na(+):342.1682；Found:342.1677.
实施例14
3-羟基-2-酚氧-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1-酮。3-羟基-2-酚氧-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓-1-酮的结构式如下分子结构式IV所示：
其制备步骤如下：
在15ml的封管中加入N-酚氧苯甲酰胺(85.3mg,0.4mmol),二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体(7.4mg,0.012mmol),碳酸银(11.0mg,0.04mmol)和特戊酸(81.7mg,0.8mmol)。然后在手套箱中进行操作，三次抽气，三次充气，使体系中保持氮气氛围。向封管中加入丙烯醛(53.4ul,0.8mmol)和乙腈(2.0ml).滴加完后再室温下搅拌约18小时。反应结束后，过滤，浓缩得到粗品。将粗品经柱层析纯化得到产物IV，收率80％。N-酚氧苯甲酰胺与丙烯醛化学反应式如下：
将制备的产物IV进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.07(dd,J＝7.7,1.0,1H),7.57(td,J＝7.5,1.2,1H),7.42(dd,J＝11.0,4.1,1H),7.38(d,J＝7.5,1H),7.32(dd,J＝8.5,7.5,2H),7.09(t,J＝7.3,1H),7.01(d,J＝7.9,2H),5.58(dd,J＝7.5,2.3,1H),5.43(s,1H),3.38–3.16(m,1H),2.97(dt,J＝14.1,4.4,1H),2.70(ddt,J＝9.6,7.6,4.9,1H),2.19(m,1H).13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ170.75,158.90,141.04,132.61,132.52,130.82,129.55,129.15,126.90,122.90,113.56,86.54,36.96,30.86.IR(cm-1):3391,2940,2359,1647,1487,1202,752.HRMS(ESI)calculated for C16H15NO3Na(+):292.0950；Found:292.0945.
实施例15
N-(色满)乙酰胺。N-(色满)乙酰胺的结构式如下分子结构式V所示：
其制备步骤如下：
将所得的产物I-a溶解在二氯甲烷中，然后加入钯碳，插入氢气球，进行三次换气，使体系保持氢气氛，反应混合物在室温下搅拌过夜。最后过滤，将滤液旋干即得产物V，收率80％，相应的化学反应式如下：
将制备的产物V进行核磁共振氢谱(H NMR)分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–6.98(m,2H),6.86(ddd,J＝18.1,12.2,4.6Hz,2H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),5.89(ddd,J＝9.2,8.5,2.7Hz,1H),2.96(ddd,J＝15.8,9.5,6.0Hz,1H),2.81(dt,J＝16.8,5.6Hz,1H),2.15(dtd,J＝14.2,5.8,2.7Hz,1H),2.05(s,3H),1.92(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.87,153.37,129.22,127.63,120.84,120.70,117.15,75.84,26.97,23.52,23.31.HRMS(ESI)calculated for C11H14NO3(+):192.0954；Found:192.1000.
应用实施例1
检测实例：化合物(I-j)对骨髓瘤细胞系LP-1细胞的增殖抑制及细胞毒性测试
化合物(I-j)使用DMSO配成100mM储液。
取对数生长期的LP-1的细胞悬液(经0.25％胰蛋白酶消化使细胞脱落)0.5-1.0×104/孔,分装于96孔培养板中，100μL/孔，培养24小时，待细胞贴壁后，分别加入10μL相应不同浓度的药物或试液，实验设阴性对照组(生理盐水)、溶剂对照组(加入2％DMSO使终浓度为0.5％)和6个不同浓度给药组。每组设3个平行孔。置恒温5％CO2培养箱37℃分别培养24、48及72小时。在显微镜下观察细胞生存状态，可发现细胞在10μM药物浓度以上得到有效抑制，其结果如图1所示。其中，该溶剂对照组在显微镜下观察细胞生存状态如图1a所示，加药组在显微镜下观察细胞生存状态如图1b所示。
在实验结束前1小时每孔加入10μL WST-1溶液，平板摇床震摇1分钟后置酶联检测仪，于450nm波长测各孔的OD值，作图2。并按下列公式求生长抑制率，并用B1iss法求出半数抑制浓度IC50：计算公式：药物对肿瘤细胞抑制率＝(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
结果表明本专利所述化合物(I-j)对骨髓瘤细胞系LP-1细胞具有较强的抑制作用。
另外，采用实施例1-9和实施例11-15提供的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物分别按照化合物(I-j)的实验方法进行测试，得出该些化合物与化合物(I-j)具有相似的生物活性，均表现出对骨髓瘤细胞系LP-1细胞具有较强的抑制作用。因此本发明实施例所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物可用于制备抗癌的药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，其分子结构通式为下述(Ⅰ)：
式中，A为(杂)芳香环或非芳香环；R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基中的任一种；R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、芳基、氢中的任一种。
2.根据权利要求1所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，其特征在于：所述A为(杂)芳香环，且所述(杂)芳香环为下述任一种基团：
3.根据权利要求2所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，其特征在于：所述1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物为2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2苯并氧氮杂、2-N-苄氧羰基-3-羟基-4,5-二氢-1,2苯并氧氮杂、2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-9-甲基-1,2苯并氧氮杂、2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-8-氟-1,2苯并氧氮杂、2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-氯-1,2苯并氧氮杂、2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-甲酯-1,2苯并氧氮杂、2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7,8-二甲基-1,2苯并氧氮杂、2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-乙基-1,2苯并氧氮杂、2-N-乙酰基-3-羟基-4-氢-5-丙基-1,2苯并氧氮杂,2-N-乙酰基-3-羟基-4,5-二氢-7-苯基-1,2-苯并氧氮杂、3-羟基-2-酚氧-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1-酮、N-(色满)乙酰胺中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，其特征在于：所述A为非芳香环，且所述非芳香环为下述任一种基团：
其中，n＝0,1,X＝O,S,N-PG。
5.根据权利要求4所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，其特征在于：所述1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物为2-N-乙酰基-3-羟基-4,5,7,8,9,9a-六氢苯并[f][1,2]氧氮杂、苄基-2-乙酰基-3-羟基-2,3,4,5,9,9a-六氢吡啶基[4,3-f][1,2]氧氮杂-8(7H)-羧酸中的至少一种。
6.一种1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物的制备方法，包括如下步骤：
分别提供如下结构式表示的化合物X、Y，
在无氧环境中和铑催化剂前体与银盐以及有机溶剂存在的条件下，将所述化合物X、Y进行反应，得到如下结构通式为(Ⅰ)所示的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物，
所述化合物X、Y和(Ⅰ)结构式中的A为(杂)芳香环或非芳香环；R1选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基中的任一种；R2、R3选自C1-C4直链或含有取代基侧链的烷基、芳基、氢中的一种。
7.根据权利要求6所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物的制备方法，其特征在于：在所述化合物X、Y进行反应体系中，还加有酸添加物，所述酸添加物与化合物X的摩尔比为1:(1-0.5)；和/或
所述酸添加物为特戊酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸等有机酸中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物的制备方法，其特征在于：将所述化合物X、Y进行反应步骤如下：
在无氧环境中，先将所述化合物X与铑催化剂前体与银盐和酸添加物混合处理，再向所述混合液中滴加化合物Y和有机溶剂进行反应。
9.根据权利要求6-8任一所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物X、Y的摩尔比为1：(1-3)；和/或
所述化合物X与所述铑催化剂前体的摩尔比为1：(0.03-0.1)；和/或
所述铑催化剂前体与银盐的摩尔比为1：(2-33)。
10.根据权利要求6-8任一所述的1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物的制备方法，其特征在于：所述铑催化剂前体为二氯(五甲基环戊二烯)铑(III)二聚体；和/或
所述银盐为碳酸银、醋酸银，六氟锑酸银，四氟化硼银等银盐中的至少一种。
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