CN104237417B - 一种地屈孕酮中间体的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及地屈孕酮中间体的分析方法，具体涉及孕甾‑5，7‑二烯‑3，20‑二乙二醇缩酮的分析方法，本发明提供了一种全新的孕甾‑5，7‑二烯‑3，20‑二乙二醇缩酮的分析方法，以甲醇和水为流动相，本方法的设备要求不高，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及地屈孕酮中间体的分析方法，具体涉及孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮的分析方法。
背景技术
地屈孕酮为6-去氢逆孕酮，是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。其化学结构与天然孕酮黄体酮最为接近，但体内生物活性较黄体酮更高；口服低剂量生效，且无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用；不产热，且对脂代谢物影响，安全性和耐受性更佳。
作为具有高安全性的孕酮，地屈孕酮于1961年全球上市，临床用于治疗闭经、子宫内膜异位、预防功能性出血和先兆性流产。
地屈孕酮原料药开发的一条合成路线如下：
孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮作为地屈孕酮原料开发的一种重要中间体，目前没有任何文献有关于该中间体的分析方法的报道。
由于光反应的特殊性，对孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮的质量要求较高。经过试验，以乙腈作为流动相的组分(如：乙腈和水或者乙腈、甲醇和水为流动相)时，可以将孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮与杂质孕甾-5-烯-3，20-二乙二醇缩酮分离，但始终无法将其他杂质与孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮很好的分离(见附图1)。
发明内容
为了解决现有技术中没有关于孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮分析方法的问题，本发明提供一种全新的地屈孕酮中间体孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮的分析方法。
由于主要杂质孕甾-5-烯-3，20-二乙二醇缩酮的紫外吸收为末端，按照本领域的常规知识，紫外吸收为末端时，流动相首选乙腈。发明人开创性的采用甲醇和水作为流动相对孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮进行分析，不但将孕甾-5-烯-3，20-二乙二醇缩酮和孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮，还发现另外一种主要杂质：孕甾-4，6-二烯-3，20-二乙二醇缩酮，并与之很好分离。
按照本发明的方法分析按照上述背景技术中的方法制备得到的孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮，发现其中含有的主要杂质为：孕甾-5-烯-3，20-二乙二醇缩酮和孕甾-4，6-二烯-3，20-二乙二醇缩酮，其中孕甾-5-烯-3，20-二乙二醇缩酮为制备孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮的原料。
实现本发明的技术方案为：
一种孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮的分析方法：
a、色谱柱：选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，
b、流动相：以甲醇和水为流动相，
c、检测波长为：200-265nm，
d、取检测样品适量，精密称定，用乙腈溶解并稀释成一定浓度的溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
上述b中流动相甲醇与水的体积比为80∶20，流速为1ml/min。
上述d中溶液的浓度为0.4mg/ml-0.7mg/ml，优选0.5mg/ml和0.6mg/ml。
上述d中记录色谱图至主峰保留时间的1.5-10倍，优选2倍和2.5倍。
本发明的有益效果为：
1、设备要求不高，使用普通的液相色谱即可。
2、流动相选用的甲醇和水普通易得，可行性高。
3、操作过程简单方便。
4、本发明突破了常规，对紫外吸收为末端的化合物采用甲醇和水为流动相，分离效果比采用乙腈为流动相好。
附图说明
附图1：以乙腈和水为流动相孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮与主要杂质的分离图谱
附图2：以甲醇和水为流动相孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮与主要杂质的分离图谱
附图中：主峰：为孕甾-5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮峰；杂质1：为孕甾-5-烯-3，20-二乙二醇缩酮峰；杂质2：为孕甾-4，6-二烯-3，20-二乙二醇缩酮峰。
具体实施方式
实施例1
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(waters symmetry C18 4.6×100mm，3.5um)，
流动相：甲醇和水的体积比为：80∶20，
进样量：20μl，
检测波长：240nm
流速：1ml/min，
操作：取检测样品适量，精密称定，用乙腈溶解并稀释成0.5mg/ml的溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。
实施例2
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(waters symmetry C18 4.6×100mm，3.5um)
流动相：甲醇和水的体积比为：80∶20，
进样量：20μl，
检测波长：220nm，
流速：1ml/min，
操作：取检测样品适量，精密称定，用乙腈溶解并稀释成0.6mg/ml的溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍。
实施例3
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(waters symmetry C18 4.6×100mm，3.5um或类似)
流动相：甲醇和水的体积比为：80∶20，
进样量：20μl，
检测波长：200nm，
流速：1ml/min，
操作：取检测样品适量，精密称定，用乙腈溶解并稀释成0.4mg/ml的溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的1.5倍。
实施例4
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(waters symmetry C18 4.6×100mm，3.5um或类似)
流动相：甲醇和水的体积比为：80∶20，
进样量：20μl，
检测波长：265nm，
流速：1ml/min，
操作：取检测样品适量，精密称定，用乙腈溶解并稀释成0.7mg/ml的溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的10倍。
Claims (5)
1.一种孕甾5，7-二烯-3，20-二乙二醇缩酮的分析方法：
a、色谱柱：选用waters symmetry C18 4.6×100mm，3.5um的色谱柱，
b、流动相：以甲醇和水为流动相，
c、检测波长为：200-265nm，
d、取检测样品适量，精密称定，用乙腈溶解并稀释成一定浓度的溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，
流动相甲醇与水的体积比为80∶20，流速为1ml/min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征为：所述步骤d中记录色谱图至主峰保留时间的1.5-10倍。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征为：所述步骤d中记录色谱图至主峰保留时间的2倍或2.5倍。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征为：所述溶液的浓度为0.4mg/ml-0.7mg/ml。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征为：所述溶液的浓度为0.5mg/ml和0.6mg/ml。
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