CN104225583B - 一种用于皮肤损伤修复的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及外用制剂组合物，特别涉及一种分别用羟丙基－β－环糊精(Hp‑β‑CD)包合的丁香醛和N－乙酰－L－半胱氨酸(LNAC)，以及SOD、防止微生物生长的山梨酸钾并与高分子化合物组成的水溶性成膜剂相混合，构成的一种用于皮肤损伤修复的组合物。本发明进一步涉及所说一种用于皮肤损伤修复的组合物的制备方法及其在修复皮肤损伤中的应用。本发明组合物弥补了当前临床烧伤用药的不足，能够使创面更快的愈合。
Description
技术领域
本发明涉及外用制剂组合物，特别涉及一种由丁香醛、LNAC、SOD和防止微生物生长的山梨酸钾以及与高分子化合物组成的水溶性成膜剂相混合，构成本发明的组合物。本发明进一步涉及所说一种用于皮肤损伤修复的组合物制备方法及其在修复皮肤损伤中的应用。
背景技术
各种理化因素(如辐射、烧伤、机械损伤、紫外线长期照射等)均可导致皮肤损伤。辐射可以使得受照射皮肤组织中水分子发生电离作用并产生大量有毒自由基(如超氧自由基，水合电子，羟自由基等)，进而造成受照射的皮肤组织放射损伤(苏燎原、刘芬菊主编，医学放射生物学基础，2013年，14页，中国原子能出版社)。
烧伤时，由于烧伤创面聚集大量白细胞，并进行吞噬而产生大量超氧自由基(杨红明等，中华烧伤杂志，1993年第五期)。超氧自由基若不及时清除，可以通过Fenton反应演变成毒性更强的羟自由基，该自由基是参与破坏细胞正常代谢的抽氢反应和加成反应的重要动因(刘树铮，医学放射生物学，北京，原子能出版社，2006)，从而使受损伤皮肤创面难以愈合。
虽然许多研究表明，SOD是超氧自由基专一性高效率清除剂，但由于SOD分子量很大(32000Da)，因此对创面渗透性有很大局限性，从而限制了SOD清除超氧自由基的作用，由于不能及时、有效地清除皮肤较深层组织中的超氧自由基，使之很快的演变成毒性更强的羟自由基。自由基过多的累积可使组织造成继发损伤，影响创面愈合，使组织纤维化。为了清除较深层组织中自由基，以克服SOD渗透性不足，本领域期望提供一种具有更强的自由基清除剂活性组合物。
在中国发明专利(生物活性皮肤疗法，申请号：94104809.8)中公开了一种协同组合物，其中涉及到半胱氨酸盐酸盐。它是半胱氨酸在HCL中用氯化亚锡还原结晶而得。在齐海军等的报道中(华西药学杂志，2007，第6期)写道，半胱氨酸盐酸盐在水中呈酸性，在弱酸条件下反应速率很慢，抗氧化能力也很弱。由此推断，在烧伤创面添加半胱氨酸盐酸盐，当其溶解在创面分泌液中时，使分泌液呈酸性，如渗透到皮肤深层组织，可使组织细胞中的水环境呈酸性，使细胞中固有的SOD遭到破坏，因为SOD在酸性条件下是极不稳定的。该专利(申请号：94104809.8)公开了所述制剂，对三度烧伤面积达9-18％的病人使用了三周(每天二次)。所用制剂能增加皮肤愈合过程，但没有具体的实验数据。特别指出的是烧伤临床常规用药治疗这类病人，三周左右时间已经结痂愈合了，而该申请专利所提到的协同组合物连续用药三周，这与常规用药治疗没有多大区别。
在中国专利申请中公开了一些用于预防和减轻医用射线所致皮肤粘膜损伤的产品，例如《医用射线防护喷剂》(ZL200510116829.9)，有效成份为SOD和B12，和《辐射损伤防护剂组合物》(ZL200510116830.1)，有效成份为SOD、姜黄素。以上二种专利产品有两点不足之处，其一、B12水溶液呈红色、姜黄素水溶液呈黄色，喷洒过程中很易使患者衣服染色、皮肤染色，影响美观。其二、以上二种水溶液喷洒至皮肤表面很容易流失，更重要的是上述二项专利中的B12(Mr＝1355Da)、姜黄素(Mr＝368Da)虽然分子量也小，但均比丁香醛的分子量(182.17Da)大，也即前二者渗透性比丁香醛低，少量未流失的B12和姜黄素，清除深层组织中的自由基能力弱，何况它们本身清除超氧自由基的能力要低于丁香醛，如B12清除超氧自由基的能力只有SOD的9％(见医用射线防护喷剂发明专利，ZL200510116829.9)；而姜黄素清除超氧自由基的不足之处是，在一定浓度范围内能有效的清除超氧自由基，超过一定浓度，则清除超氧自由基的能力不再增加，陈宏等在有关肿瘤细胞周期的研究中发现，10μM姜黄素对自由基的抑制率只有47.8％，如姜黄素的浓度增加，则对自由基的抑制率不变(J.ModernDigestion&intervention1999,Vol.14No.2),也就是说无论加大多少浓度的姜黄素，总有一定量的超氧自由基不能被清除。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于皮肤损伤修复的组合物，该组合物是由作为活性成份的丁香醛、LNAC和SOD，再与高分子化合物PVA、PEG以及山梨酸钾、D-Vc-Na组成的成膜体系按一定比例混合而成的，山梨酸钾起到防止微生物生长作用。
为了增加丁香醛的水溶性和提高LNAC的稳定性，该两种有效成份，分别经Hp-β-CD包合。本组合物与PVA、PEG、D-Vc-Na成膜体系按一定比例混合的目的，是将此组合物喷洒在皮肤表面，会立即形成膜状物覆盖创面，使组合物有效成份不流失，且该膜会缓慢自溶，不断的释放出有效成份，起到更有效的清除自由基的作用。虽然Hp-β-CD包合技术是已知技术，但用Hp-β-CD包合丁香醛，并研究出丁香醛的最佳包合量。丁香醛，也即用Hp-β-CD包合的丁香醛用于皮肤烧伤创面至今未见报道。
本发明另一个目的是提供本发明的一种用于皮肤损伤修复的组合物在生产防止皮肤损伤修复中的应用。
本发明的技术方案如下：一种用于皮肤损伤修复的组合物，其中，每100ml该组合物溶液中含有：
进一步，如上所述的用于皮肤损伤修复的组合物，其中，所述的丁香醛先用羟丙基—β－环糊精(Hp-β-CD)包合，然后再与其它组分的溶液混合。
进一步，如上所述的用于皮肤损伤修复的组合物，其中，所述的N－乙酰－L－半胱氨酸(LNAC)先用羟丙基—β－环糊精(Hp-β-CD)包合，然后再与其它组分的溶液混合。
本发明的特点是选用一种小分子量自由基清除剂(丁香醛)为本组合物的主要有效成份，以克服SOD分子量大(32000Da)不易渗透到损伤组织的深层，发挥清除自由基的作用。为了确保丁香醛完全溶于水以及增加LNAC在水中的稳定性，分别用Hp-β-CD包合处理，包合处理还有一个重要作用，可以进一步增加丁香醛和LNAC在组织中的渗透作用(王亚南等，食品与药品，2007年，9卷4期)，丁香醛用于皮肤损伤创面未见有报道，且丁香醛用Hp-β-CD包合用于皮肤损伤也未见有报道。本发明还有另一个特点，鉴于《医用射线防护喷剂》(ZL200510116829.9)和《辐射损伤防护剂组合物》(ZL200510116830.1)产品喷洒在皮肤上，水溶液有效成份很容易流失，达不到理想的防治皮肤损伤目的，本发明将有效成份与高分子化合物成膜体系水溶液混合使用，喷洒在皮肤上会立即形成一层薄膜，该薄膜固定了有效成份不流失，而且该膜可以自行在创面溶解，不断的释放出有效成份，有效的清除有害自由基，使皮肤创面不但加速愈合，而且不出现或者轻度出现色素沉着和疤痕。
烧伤患者在治疗过程中，每次都要廓清创面、上药、消毒纱布覆盖创面，周而复始，患者深感疼痛难忍，本组合物喷洒至烧伤创面前，只要第一次廓清创面即可，以后每天早晚各一次喷洒本品，形成薄膜，使创面与外界隔离，防止细菌侵入创面。一旦观察到该薄膜在创面完全自溶，立即再喷洒本组合物，对创面不产生机械性损伤致痛感，加速创面愈合。
此外，尽管近几年来有关皮肤烧伤创面中的自由基损伤作用已有学术性讨论和报道，但目前临床上用于治疗烧伤的药剂，其治疗目的无非是控制感染，让皮肤创面组织自身新生细胞，使创面慢慢愈合。其实，控制感染就是控制因白细胞吞噬在创面所产生的自由基，如果用于治疗烧伤的药剂中直接含有自由基清除剂，不但可直接快速控制感染，而且加速创面愈合，本发明组合物正是弥补了当前临床烧伤用药的不足。
附图说明
图1为动物皮肤烫伤试验半日后对照组D1和试验组D1照片；
图2为动物皮肤烫伤试验三日后对照组D3和试验组D3照片；
图3为动物皮肤烫伤试验五日后对照组D5和试验组D5照片；
图4为动物皮肤烫伤试验十五日后对照组D15和试验组D15照片；
图5为电烙伤动物皮肤损伤修复试验五日后对照组D5和试验组D5照片；
图6为电烙伤动物皮肤损伤修复试验九日后对照组D9和试验组D9照片；
图7为电烙伤动物皮肤损伤修复试验十五日后对照组D15和试验组D15照片。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。
一种用于皮肤损伤修复的组合物的配制：
实施例1：
1.Hp-β-CD水溶液：
市售2.0g Hp-β-CD溶于250ml纯水搅拌30min，成为Hp-β-CD水溶液。
2.丁香醛Hp-β-CD水溶液：
市售丁香醛0.05g加入30ml无水乙醇中，搅拌溶解，另取Hp-β-CD水溶液200ml，将丁香醛无水乙醇液加入其中搅拌30min。
3.LNAC Hp-β-CD水溶液：
市售0.25g N－乙酰－L－半胱氨酸(LNAC)溶入5ml纯水中，取Hp-β-CD水溶液45ml，在搅拌下使二者混合，称LNAC Hp-β-CD水溶液。
4.高分子成膜液：
市售PVA0.5g、PEG0.25g、D-Vc-Na0.05g溶于250ml纯水中，加热搅拌30min。
5.一种用于皮肤损伤修复的组合物：
取LNAC Hp-β-CD水溶液50ml，丁香醛Hp-β-CD水溶液200ml和SOD0.05g，山梨酸钾0.05g搅拌溶解，再加入高分子成膜液250ml继续搅拌10min，过滤灭菌，得500ml一种用于皮肤损伤修复的组合物。
实施例2：
1.Hp-β-CD水溶液：
市售5.0g Hp-β-CD溶于250ml纯水搅拌30min，成为Hp-β-CD水溶液。
2.丁香醛Hp-β-CD水溶液：
市售丁香醛0.45g加入30ml无水乙醇中，搅拌溶解，另取Hp-β-CD水溶液200ml，将丁香醛无水乙醇液加入其中搅拌30min。
3.LNAC Hp-β-CD水溶液：
市售0.6g N－乙酰－L－半胱氨酸(LNAC)溶入5ml纯水中，取Hp-β-CD水溶液45ml，在搅拌下使二者混合，称LNAC Hp-β-CD水溶液。
4.高分子成膜液：
市售PVA2.0g、PEG0.6g、D-Vc-Na0.08g溶于250ml纯水中，加热搅拌30min。
5.一种用于皮肤损伤修复的组合物：
取LNAC Hp-β-CD水溶液50ml，丁香醛Hp-β-CD水溶液200ml和SOD0.08g，山梨酸钾0.10g搅拌溶解，再加入高分子成膜液250ml继续搅拌10min，过滤灭菌，得500ml一种用于皮肤损伤修复的组合物。
实施例3：
1.Hp-β-CD水溶液：
市售8.0g Hp-β-CD溶于250ml纯水搅拌30min，成为Hp-β-CD水溶液。
2.丁香醛Hp-β-CD水溶液：
市售丁香醛1.0g加入30ml无水乙醇中，搅拌溶解，另取Hp-β-CD水溶液200ml，将丁香醛无水乙醇液加入其中搅拌30min。
3.LNAC Hp-β-CD水溶液：
市售1.0g N－乙酰－L－半胱氨酸(LNAC)溶入5ml纯水中，取Hp-β-CD水溶液45ml，在搅拌下使二者混合，称LNAC Hp-β-CD水溶液。
4.高分子成膜液：
市售PVA4.0g、PEG1.0g、D-Vc-Na0.3g溶于250ml纯水中，加热搅拌30min。
5.一种用于皮肤损伤修复的组合物：
取LNAC Hp-β-CD水溶液50ml，丁香醛Hp-β-CD水溶液200ml和SOD0.25g，山梨酸钾0.25g搅拌溶解，再加入高分子成膜液250ml继续搅拌10min，过滤灭菌，得500ml一种用于皮肤损伤修复的组合物。
本组合物中选用了丁香醛为主要有效成份。丁香醛是香兰素的衍生物，是一种食用香精，有作者用小鼠成纤维细胞进行研究指出(安徽医科大学宋曼，国家自然科学基金，81173081)：丁香醛具有高效的清除氧自由基的能力，可加速受损伤DNA的修复，以及维持基因稳定的特性。而且丁香醛即使进入了细胞参与新陈代谢，其代谢产物丁香酸仍然具有强力的抗氧化作用，这是其它自由基清除剂不能比拟的。此外，本组合物还选用了半胱氨酸的衍生物(N－乙酰－L－半胱氨酸)作为一种辅助性的成份。在本组合物中，乙酰化的半胱氨酸的衍生物LNAC具有解毒作用，可使脓性分泌物淡化、使得表皮下的组织中色素细胞受到抑制，使烧伤创面不出现色素沉积。
本组合物中SOD，其目的是将SOD作为丁香醛的保护剂。因为在皮肤创面表面，有大量超氧自由基存在，要保证丁香醛在未渗透到皮肤较沉层组织前，不被创面表面大量超氧自由基消耗掉，也即确保有较多量的丁香醛渗透到组织深层，去清除组织深层中的自由基。
一种用于皮肤损伤修复的组合物动物实验：
实施例(1)：
动物皮肤烫伤试验：
动物：昆明种雄性小鼠，体重20±2g，分成烫伤对照组和烫伤用药试验组。
烫伤方法：用电动推剪将小鼠背部皮肤毛推剪掉，再用剪刀贴近皮肤将剩下的短毛剪尽，但不要伤及皮肤，用水合氯醛麻醉后，将小鼠置于俯卧位，四肢伸展，使背部剪毛皮肤呈平坦状。用100℃沸水使小鼠剪毛皮肤呈-度烫伤，烫伤面积为2×1cm2。处理后的小鼠分笼饲养，笼中垫料预先消毒、干燥，通风良好。饲料、饮水不限。
沸水烫伤后对照小组不作任何处理。用药试验组动物，每天早晚各喷洒本组合物液一次，每次每只小鼠创面喷洒本发明组合物0.1ml/cm2。
实验观察：
烫伤后试验组立即开始喷药，直至第5天为止。
烫伤后立即观察，两组动物皮肤损伤创面情况基本一致，即创面开始呈棕黄色，未见红斑和水泡；半日后，二组小鼠烫伤创面内呈明显暗红色，水泡出现(见图1中的对照组D1和试验组D1照片)。
试验第3天，对照组皮肤创面伤区略加大，水肿加重(见图2中对照组D3照片)，而用药组动物创面伤区保持稳定(见图2中试验组D3照片)。
试验第5天，对照组创面依旧严重(见图3中对照组药D5照片)，而用药组创面已开始结痂，伤口面积明显缩小，开始愈合(见图3中试验组D5照片)。
用药组到第9天已明显愈合，且愈合面较光洁平整，对照组部分创面开始结痂。直到第13天后开始结痂愈合，第15天明显愈合，用药组创面已完全愈合，(见图4中D15照片)。
结果可见，用药组要比不用药组开始愈合时间提早了四天。
实施例(2)：
电烙伤动物皮肤损伤修复试验：
动物：昆明种雄性小鼠，体重25g±2g，分成电烙伤对照组和电烙伤用药试验组。(动物电烙伤前的剪毛处理、麻醉、烫伤后的饲养条件同沸水实验组)
电烙伤方法：
小鼠背部皮肤呈2×2cm2的电烙三度烧伤。电烙伤后试验组立即用药。早、晚各一次，每次0.1ml/cm2，用药至伤后第10天。
结果观察：
伤后第5天，对照组创面仍呈深红色，有水泡；而试验组动物皮肤创面已开始结痂，愈合开始(见图5中试验组与对照组D5照片)。
试验第9天，对照组动物皮肤创面损伤程度未出现明显减轻，而试验组动物皮肤创面90％愈合(见图6中试验组与对照组D9照片)。
试验第15天，对照组创面开始缩小，但损伤面中心区依然呈深红色，而试验组动物皮肤创面已完全愈合，长出的毛覆盖着愈合面(见图7中试验组与对照组D15照片)。
本次试验中，用药组比不用药组愈合时间提前6天。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其同等技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (1)
1.一种用于皮肤损伤修复的组合物，其特征在于，每100ml该组合物溶液中含有：
所述的丁香醛和N－乙酰－L－半胱氨酸(LNAC)先分别用羟丙基-β－环糊精(Hp-β-CD)包合，然后再与其它组分的溶液混合。
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