CN104205155A - 给接受补体抑制剂的患者分配补体抑制药物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明内容涉及以确保患者知道中止用药物治疗的可能危险的方式批准补体抑制药物对患者的分配的方法，所述患者患有补体相关障碍。制备包含患者信息的数据库，所述患者信息包括在中止药物治疗后经历不利临床事件。收集并且可报告数据库中的信息。患者被给予关于如果用补体抑制药物的治疗中止则可能发生的不利事件的警告。
Description
技术领域
背景技术
补体是免疫系统的基本组分，并且具有用于破坏侵入微生物和用于维持组织稳态包括保护以不产生自身免疫疾病的重要关联性。然而，过度或不受控制的补体激活显著促成不希望的组织损害。补体激活通过直接和间接介导炎性组织破坏而呈现相当大的伤害宿主的危险。临床和实验证据强调补体在众多炎性疾病的发病机理中的突出作用。
近年来，在抑制补体激活用于补体相关疾病的潜在治疗中已取得重大进展。一定程度的补体激活抑制可能足以减少其有害效应，但仍保存针对侵入病原体的防御机制。如果仅一个途径被选择性阻断，则三个补体激活途径的冗余可减少感染的危险。另外，当阻断相当上游的补体组分C3时，感染并发症的危险可能是最高的。一些补体抑制剂包括特异性识别并拮抗下游补体组分C5的抗体或抗原结合片段，例如依库珠单抗和培克珠单抗，已得到制备和/或在临床试验中进行测试。由于其抑制C5切割和终末C5b-9复合物形成，这些抑制剂可导致对某些病原体例如奈瑟球菌属(Neisseriae)的敏感性增加。然而，由于这些补体抑制剂很少被FDA批准用于销售或甚至临床试验的事实，对于任何代表性不利影响，尤其是这些补体抑制剂在长期使用或中止使用后的任何可能的不利影响，需要关于这些抑制剂的更多信息。
发明内容
本公开内容一般涉及在用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)或非典型溶血尿毒综合征(aHUS)患者的某一药物，例如补体抑制剂(即依库珠单抗)中止使用后，出乎意料的不利临床事件包括严重不利影响的发现。在一个方面，本公开内容提供了通过在患者或患者代表确认药物、药物中止或两者的副作用危险的条件下批准药物的分配，用于将药物分配给需要的患者的方法。在确认关于此类危险的警告接受后，将该确认例如连同此类危险和副作用的鉴定一起登记在数据库中，以帮助评估以后的患者依从性以及临床成功和失败。在某些示例实现中，本公开内容提供了用于分配补体抑制剂(CI1)以用于治疗下述患者的方法：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用补体抑制剂治疗，该方法包括：
i)在证明下述后批准补体抑制剂的分配用于治疗患者：
(a)患者、或者患者的法定监护人或代表有能力了解并评价信息且作出决定；
(b)患者、或者患者的法定监护人或代表已接受关于与治疗所述障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和
(c)患者、或者患者的法定监护人或代表已表达对警告的确认和对治疗的同意；
ii)经由计算机可读介质登记包含患者、或者患者的法定监护人或代表已接受并确认警告并同意治疗的信息的数据库；和
iii)在(i)和(ii)后，分配补体抑制剂用于治疗患者。
在另一个方面，本公开内容提供了促进患者对使用补体抑制剂(CI1)的补体相关障碍的医学治疗的依从性的方法，其包括：
i)经由关于与治疗所述障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种，忠告患者、或者患者的法定监护人或代表；
ii)从患者、或者患者的法定监护人或代表处获得警告的确认和对治疗的同意；
iii)经由计算机可读介质登记包含患者信息的数据库，其中所述患者信息包括患者、或者患者的法定监护人或代表已被提供警告，已确认警告并已同意治疗；和
iv)批准补体抑制剂的分配用于治疗患者。
在一些实施例中，补体相关障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一些实施例中，在补体抑制剂(CI1)的中止使用后，就不利临床事件监控患者。在一个实施例中，通过再起始补体抑制剂(CI1)治疗或用替代疗法来治疗患者，以治疗在补体抑制剂(CI1)的中止使用后的不利临床事件。在另一个实施例中，替代疗法包括用不同的补体抑制剂(CI2)或用相同补体抑制剂(CI1)的不同方案治疗。在另外一个实施例中，替代疗法包括血浆疗法、或器官特异性支持措施或其任何组合。在一个实施例中，血浆疗法选自：血浆除去法、血浆交换和新鲜冷冻血浆输注。
在一些实施例中，补体抑制剂(CI1)是补体蛋白质C5的抑制剂。在一个实施例中，补体抑制剂(CI1)是识别C5的抗体或其抗原结合片段。在一个优选实施例中，抗体或其抗原结合片段是依库珠单抗培克珠单抗，或者依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物。在一个实施例中，与中止相关的不利临床事件包含血栓性微血管病(TMA)或TMA相关并发症。在一个优选实施例中，TMA相关并发症选自：精神状态中的变化、癫痫、心绞痛、呼吸困难和血栓形成。在另一个优选实施例中，TMA相关并发症可通过比较选自下述的实验室参数的两次或更多次测量进行鉴定：血小板计数、血清肌酸酐水平和血清LDH水平。在一个实施例中，TMA相关并发症由下述指示：
i)与基线或在治疗过程中的峰值血小板计数相比较，血小板计数的25％或更大的降低；
ii)与基线或在治疗过程中的最低点水平相比较，血清肌酸酐水平的25％或更大的增加；或
iii)与基线或在治疗过程中的最低点水平相比较，血清LDH水平的25％或更大的增加。
在另一个方面，本公开内容提供了创建患有补体相关障碍的患者数据库的方法，其中所述方法包括经由计算机可读介质登记含有患者信息的数据库，其中所述信息包括患者、或者患者的法定监护人或代表已接受关于与治疗障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种。在一些实施例中，补体相关障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在一些实施例中，该信息还包含患者、或者患者的法定监护人或代表已确认警告并同意补体抑制剂治疗。在一个优选实施例中，患者在补体抑制剂分配前接受警告。
在一些实施例中，本文公开的补体抑制剂是补体蛋白质C5的抑制剂。在一个实施例中，补体抑制剂是识别C5的抗体或其抗原结合片段。在一个优选实施例中，抗体或其抗原结合片段是依库珠单抗培克珠单抗，或者依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物。
在另一个方面，本公开内容还提供了通过本文描述的方法创建的患者数据库。
在另一个方面，本公开内容提供了用于向政府管理机构报告至少一种不利事件的方法，该方法包括搜索本文公开的数据库，以确定关于患者患有补体相关障碍并在中止用补体抑制剂(CI1)的治疗后经历至少一种不利临床事件的信息，并且将该信息传达给政府管理机构。
在另一个方面，本公开内容提供了用于分配补体抑制剂(CI1)以用于治疗补体相关障碍的方法，其中至少一种不利临床事件可在用补体抑制剂的治疗中止后发生，该方法包括：
i)获得来自政府管理机构的关于分配补体抑制剂的批准，其中该政府管理机构先前已被告知至少一种潜在不利临床事件；和
ii)给分配者、处方者、授权分配者、或患有该障碍的患者、或者患者的法定监护人或代表提供补体抑制剂连同提供警告的文件，所述警告包含至少一种潜在不利临床事件的信息。
在另一个方面，本公开内容提供了关于用补体抑制剂治疗患者的方法，其中该患者：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用补体抑制剂治疗，该方法包括：
(a)给患者、或者患者的法定监护人或代表提供关于与治疗障碍的补体抑制剂(CI1)的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；
(b)经由计算机可读介质登记患者、或者患者的法定监护人或代表已接受并明确确认警告的信息；和
(c)在(a)和(b)后，以有效治疗障碍的量和频率给患者施用补体抑制剂。
在另一个方面，本公开内容提供了用于治疗患有补体相关障碍并已中止用补体抑制剂(CI1)治疗的患者的方法，该方法包括：
(a)在补体抑制剂治疗中止后，就与中止相关的至少一种不利临床事件的存在监控患者；和
(b)在不利临床事件呈现后，(i)给患者施用治疗有效量的补体抑制剂(CI1)；(ii)给患者施用治疗有效量的不同的补体抑制剂(CI2)；(iii)给患者施用血浆疗法；(iv)施用器官特异性支持措施；或(v)前述的任何组合。
在另一个方面，本公开内容提供了警告患有补体相关障碍并开出补体抑制剂(CI1)处方的患者，如果患者中止用所述补体抑制剂治疗的不利临床事件危险的方法，该方法包括将书面警告放置在所述补体抑制剂的包装标签或包装说明书上。
在一些实施例中，本文公开的补体相关障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一些实施例中，在补体抑制剂(CI1)的中止使用后，就不利临床事件监控患者。
在一些实施例中，对于在补体抑制剂(CI1)的中止使用后的不利临床事件，通过再起始补体抑制剂(CI1)治疗或用替代疗法来治疗患者。在一个实施例中，替代疗法包括用不同的补体抑制剂(CI2)或用相同补体抑制剂(CI1)的不同方案治疗。在一个优选实施例中，替代疗法包括血浆疗法或器官特异性支持措施或其任何组合。在一个进一步优选实施例中，血浆疗法选自：血浆除去法、血浆交换和新鲜冷冻血浆输注。
在一些实施例中，本公开内容的补体抑制剂(CI1)是补体蛋白质C5的抑制剂。在一个实施例中，补体抑制剂(CI1)是识别C5的抗体或其抗原结合片段。在一个优选实施例中，抗体或其抗原结合片段是依库珠单抗培克珠单抗，或者依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物。在一个实施例中，抗体或其抗原结合片段与C5的切割位点结合，并且由此通过阻止C5转化酶接近C5中的切割位点来抑制C5的切割。在一个实施例中，与中止相关的不利临床事件包含血栓性微血管病(TMA)或TMA相关并发症。在一个优选实施例中，TMA相关并发症选自：精神状态中的变化、癫痫、心绞痛、呼吸困难和血栓形成。在另一个优选实施例中，TMA相关并发症可通过比较选自下述的实验室参数的两次或更多次测量进行鉴定：血小板计数、血清肌酸酐水平和血清LDH水平。在一个实施例中，TMA相关并发症由下述指示：
i)与基线或在治疗过程中的峰值血小板计数相比较，血小板计数的25％或更大的降低；
ii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清肌酸酐水平的25％或更大的增加；或
iii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清LDH水平的25％或更大的增加。
在另一个方面，本公开内容提供了用于分配补体抑制剂(CI1)以用于治疗下述患者的方法：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用补体抑制剂治疗，该方法包括：
i)在由医生或药房证明下述后，批准补体抑制剂对医生或药房的分配，所述医生或药房进一步将抑制剂分配给患者：
(a)医生或药房已接受关于与治疗障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和
(b)医生或药房将把警告分发给患者、或者患者的法定监护人或代表；
ii)经由计算机可读介质登记包含医生或药房已接受并确认警告并同意将警告分发给患者，或者患者的法定监护人或代表的信息的数据库；和
iii)在(i)和(ii)后，将补体抑制剂分配给医生或药房用于治疗患者。
在另一个方面，本公开内容提供了创建医生或药房数据库的方法，所述医生或药房将分配用于治疗补体相关障碍的补体抑制剂(CI1)，其中所述方法包括经由计算机可读介质登记含有下述信息的数据库：医生或药房已接受并确认关于与治疗障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种，并同意将警告分发给患有该障碍的患者，或者患者的法定监护人或代表。
在一些实施例中，本文公开的补体相关障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在另一个方面，本公开内容提供了通过本文公开的方法创建的医生或药房数据库。
在另一个方面，本公开内容提供了用于分配补体抑制剂(CI1)以用于治疗下述患者的系统：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用补体抑制剂治疗，该系统包括：
用于存储关于患者和关于是否执行指令以分配补体抑制剂的信息的存储器或存储设备；和
构造为执行指令的处理器，
其中该指令促使处理器进行包括下述的步骤：
i)在存储器或存储设备中搜索下述的证明：
(a)患者、或者患者的法定监护人或代表有能力了解并评价信息且作出决定；
(b)患者、或者患者的法定监护人或代表已接受关于与治疗障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和
(c)患者、或者患者的法定监护人或代表已表达对警告的确认和对治疗的同意；
ii)在鉴定步骤i)中的证明后，批准补体抑制剂的分配用于治疗患者；和
iii)经由存储器或存储设备登记补体抑制剂的分配。
在一些实施例中，障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在一些实施例中，本文公开的存储器或存储设备中存储的信息还包含关于患者中止使用补体抑制剂(CI1)和就中止后的不利临床事件监控患者的信息。在其他实施例中，本文公开的存储器或存储设备中存储的信息还包含通过再起始补体抑制剂(CI1)治疗或用替代疗法来治疗患者，以治疗在补体抑制剂(CI1)的中止使用后的不利临床事件。在一个实施例中，替代疗法包括用不同的补体抑制剂(CI2)或用相同补体抑制剂(CI1)的不同方案治疗。在另一个实施例中，替代疗法包括血浆疗法、或器官特异性支持措施或其任何组合。例如，本文公开的血浆疗法选自：血浆除去法、血浆交换和新鲜冷冻血浆输注。在一些实施例中，本文公开的补体抑制剂(CI1)是补体蛋白质C5的抑制剂。在一个实施例中，补体抑制剂(CI1)是识别C5的抗体或其抗原结合片段。例如，抗体或其抗原结合片段包括至少依库珠单抗培克珠单抗，或者依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物。在一些实施例中，本文公开的与中止相关的不利临床事件包含血栓性微血管病(TMA)或TMA相关并发症。在一个实施例中，TMA相关并发症选自：精神状态中的变化、癫痫、心绞痛、呼吸困难和血栓形成。在另一个实施例中，TMA相关并发症通过比较实验室参数的两次或更多次测量进行鉴定，所述实验室参数选自：血小板计数、血清肌酸酐和血清LDH。例如，TMA相关并发症由下述指示：
i)与基线或在治疗过程中的峰值血小板计数相比较，血小板计数的25％或更大的降低；
ii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清肌酸酐的25％或更大的增加；或
iii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清LDH的25％或更大的增加。
在一些实施例中，本文公开的存储器或存储设备中存储的信息创建为数据库。在一些实施例中，存储器或存储设备中存储的信息待报告给政府管理机构。在一个实施例中，补体抑制剂在获得来自政府管理机构的批准后进行分配。
在一些实施例中，存储器或存储设备中存储的信息还包含补体抑制剂与提供关于补体抑制剂(CI1)的中止使用后的至少一种潜在不利临床事件的警告的文件一起分配。
附图说明
具体实施方式
本公开内容一般涉及用于给患者递送药物，尤其是抑制补体激活途径的药物的方法。如本文使用的，术语“药物”指预期用于疾病诊断、治愈、缓和、治疗或预防或者影响机体结构或功能的任何物质。一般来说，本公开内容的方法可期望并有利地用于教育并强化服用该药物的患者以及开出药物的处方者和分配药物的药房的动作和行为。通常需要此类动作和行为的教育和强化，以确保药物的正确开处方和分配，以及患者对于服用药物的依从性。在某些情况下，还需要关于药物的中止教育患者和处方者。药物的中止可导致有害效应，并且患者和处方者必须被教育关于这些有害效应可能是哪些，如何监控有害效应，并且如果在中止后出现有害效应，则如何治疗患者。广泛多样的教育材料可用于确保根据本文描述的方法的正确开处方、分配、患者依从性和随访观察，包括例如多种文献及其他材料，例如产品信息、包装说明书、教育小册子、继续教育专著、录像带等等，其可描述与服用和/或中止特定药物相关的危险和益处。
本文描述的方法可有利地用于给患者分配补体抑制剂。如本文使用的，术语“补体抑制剂”指任何试剂(例如任何核酸、氨基酸、多核苷酸、多肽、蛋白质、化学化合物等)，其能够至少部分减少、中和、拮抗或完全抑制补体激活途径，例如经典途径、旁路途径和凝集素途径的激活。因此，本专利申请中的补体抑制剂可以是任何抑制剂，其拮抗补体激活途径中的任何组分，从而导致降低水平的下游补体激活产物。例如，补体抑制剂可一般且广泛地抑制在C1酯酶C3水平上的补体激活，或选择性阻断C5激活并伴随C5a和C5b-9(TCC)形成的后续抑制。此类抑制剂的一个非限制性例子是这样的抗体或其抗原结合片段或抗原结合多肽，其与C5的切割位点结合，并且由此通过阻止C5转化酶接近C5中的切割位点来抑制C5的切割。此类抑制剂还包括与C5a或C5b片段结合并抑制其活性的抗体或其抗原结合片段或抗原结合多肽。另一个非限制性例子是在除切割位点外的位点处与C5结合但阻止C5的切割的抗体或其抗原结合片段。抗体依库珠单抗和培克珠单抗是此类抗体的例子。其他补体抑制剂可拮抗或抑制补体途径的激活物。此类抑制剂的一个非限制性例子是识别并抑制因子B或因子D的抗体、抗原结合片段、抗原结合多肽或试剂。此类天然存在的调节剂包括例如C1抑制剂、补体受体1(CR1/CD35)、补体受体2(CR2/CD21)、膜辅因子蛋白(MCP/CD46)、衰变加速因子(DAF/CD55)、因子I、因子H、C4BP、补体受体1相关基因/蛋白质(Crry)、CD59、微生物蛋白质等。也可基于天然调节剂设计重组调节剂。例如，可使用本领域众所周知的方法构建并制备可溶蛋白质(例如可溶性CR1、DAF、CD59等)、加上标签的蛋白质(例如具有糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚用于特异性靶向细胞表面)，或包含至少一种调节剂的融合蛋白。天然调节剂的显性失活蛋白质(例如含有显性失活突变或截短)也可用作相应的内源蛋白质的抑制剂。此外，可构建含有至少一种抑制剂和至少一种其他试剂(例如作为用于特异性细胞/组织类型的靶向部分或者增加嵌合蛋白的稳定性或功效的试剂)的嵌合蛋白。在一些实施例中，重组补体抑制剂是特异性识别至少一种补体途径组分的抗体或其抗原结合片段，所述补体途径组分例如甘露糖结合凝集素(MBL)、C1、C3、C3转化酶、C5、C5转化酶、C5a、C5b-9(TCC)、因子D、因子B等。此类通过补体抑制剂的特异性识别和结合可导致某些补体途径组分的激活或多个种类例如某些蛋白质复合物的形成的抑制。本专利申请的补体抑制剂还包括小分子抑制剂，例如C1结合肽、补体抑制素(compstatin)、C3aR拮抗剂、C5aR拮抗剂、补体组分的其他小分子抑制剂等。关于可能的补体抑制剂的详细讨论，参见Mollnes和Kirschfink,2006.Strategies of therapeutic complementinhibition.Molecular Immunology 43:107-121，所述参考文献的完整内容以引用的方式并入本文。
在一些优选实施例中，补体抑制剂是特异性识别C5的抗体或其抗原结合片段。在一个实施例中，抗体或其抗原结合片段是小鼠抗C5单克隆抗体BB5.1(Frei等人，1987.Generation of a monoclonal antibodyto mouse C5application in an ELISA assay for detection of anti-C5antibodies.Mol.Cell.Probes 1:141-149)、人源化抗C5单链片段h5G1.1-scFv(即，培克珠单抗，Alexion Pharmaceuticals,Cheshire,CT)，或人源化抗C5单克隆抗体依库珠单抗(具有商业名称AlexionPharmaceuticals,Inc.)或其抗原结合片段。可用作本公开内容的补体抑制剂的其他C5结合分子和抗C5抗体包括如下所述的C5结合分子和抗C5抗体：美国专利申请公开号20100034809和20100166748，美国专利号7,999,081，和Würzner等人((1991).Inhibition of terminal complementcomplex formation and cell lysis by monoclonal antibodies.ComplementInflamm.8:328-340)。在一个优选实施例中，补体抑制剂是包含氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列与目前公开的抗体或其抗原结合片段或抗原结合多肽(例如依库珠单抗或培克珠单抗)的氨基酸序列具有至少约50％(例如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或超过95％)同源性(相似性)或同一性。在另一个优选实施例中，补体抑制剂包含与之具有至少约75％同源性或同一性的氨基酸序列。在其他情况下，补体抑制剂可包含与之具有至少约80％同源性或同一性的氨基酸序列，并且在其他实施例中，补体抑制剂可包含与之具有至少约85％、90％或95％同源性或同一性的氨基酸序列。虽然本文使用的术语“补体激活”或相似术语一般指补体途径中的至少一个和下游补体组分中的至少一种的激活，但本文使用的术语“通过拮抗C5抑制补体激活”或相似术语具体指抑制C5通过C5转化酶切割成C5a和C5b，并且抑制下游C5b-9复合物形成或者抑制C5a的形成或C5a的活性。
本公开内容中特征性的补体抑制剂设计用于治疗或预防补体相关障碍。该方法涉及给有此需要的受试者(例如人)施用本文描述的治疗性补体抑制剂(例如抗体或其抗原结合片段)，其量足以治疗受试者患有的补体相关障碍。补体相关障碍可以是例如补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)或脓毒症。在一些实施例中，补体相关障碍是补体相关的肺障碍。例如，补体相关的肺障碍可以是例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。可顺应治疗或预防的其他补体相关障碍在本文中描述。可取决于待治疗的补体相关障碍类型改变的施用方式可以是例如静脉内施用、肺内施用、眼内施用、皮下施用或关节内施用。
在一些实施例中，本公开内容特征性的补体抑制剂可与用于补体相关障碍的其他治疗结合执行。例如，组合物可与血浆除去法、IVIG疗法或血浆交换同时，在血浆除去法、IVIG疗法或血浆交换之前，或在血浆除去法、IVIG疗法或血浆交换之后施用于受试者。参见例如，Appel等人(2005)J Am Soc Nephrol 16:1392-1404。在一些实施例中，补体抑制剂可与肾移植同时、在肾移植之前或在肾移植之后施用于受试者。
如本文使用的，“受试者”是人。在一些实施例中，受试者是婴儿、青少年或成人。
如本文使用的，“需要预防”、“需要治疗”或“有此需要的”受试者指这样的受试者，通过适当的医学从业者(例如在人的情况下的医师、护士或从业护士；在非人哺乳动物的情况下的兽医)的判断，所述受试者将合理地获益于给定治疗(例如用包含抗C5抗体或其抗原结合片段的组合物的治疗)。
术语“预防”是领域公认的，并且当与病症有关使用时，是本领域充分理解的，并且包括组合物的施用，相对于不接受组合物的受试者，所述组合物的施用减少受试者中的医学病症症状的频率，或延迟受试者中的医学病症症状的发作。因此，补体相关障碍例如哮喘的预防包括例如相对于未经治疗的对照群体，减少接受预防方案的患者群体中的咳嗽、哮鸣或胸痛的程度或频率，和/或与未经治疗的对照群体相比较，使经治疗的群体中的咳嗽或哮鸣的发生延迟例如统计上和/或临床上显著的量。
本文使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”或相似术语意指将引发所需生物学或医学响应(例如补体相关障碍的一种或多种症状的改善)的试剂(例如补体抑制剂)的量。
术语“患者证明”意指(a)患者、或者患者的法定监护人或代表有能力了解并评价信息且作出决定；(b)患者、或者患者的法定监护人或代表已接受关于与治疗障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和(c)患者、或者患者的法定监护人或代表已确认警告和同意治疗。
如本公开内容自始至终使用的，术语“抗体”指通过本领域已知和本文描述的多种方法中的任何一种生成的整个或完整抗体(例如IgM、IgG、IgA、IgD或IgE)分子。术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合化或嵌合抗体、人源化抗体、去免疫化人抗体和全人抗体。抗体可在多个物种中的任一种中制备或源自多个物种中的任一种，所述物种为例如人、非人灵长类动物(例如猴、狒狒或黑猩猩)、马、牛、猪、绵羊、山羊、犬、猫、兔、豚鼠、沙鼠、仓鼠、大鼠和小鼠等哺乳动物。抗体可以是纯化或重组抗体。
如本文使用的，术语“抗体片段”、“抗原结合片段”或相似术语指保留与抗原结合的能力的抗体片段，例如单链抗体(scFv)、Fd片段、Fab片段、Fab’片段或F(ab’)2片段。scFv是包括scFv所源自的抗体的重和轻链可变区两者的单条多肽链。另外，双抗体(Poljak(1994)Structure2(12):1121-1123；Hudson等人(1999)J Immunol Methods 23(1-2):177-189，所述两个参考文献的内容均以引用的方式全文并入本文)、微型抗体、三抗体(Schoonooghe等人(2009)BMC Biotechnol 9:70)、结构域抗体(也称为“重链免疫球蛋白”或骆驼科抗体(camelid)；Holt等人(2003)Trends Biotechnol 21(11):484-490)；和细胞内抗体(Huston等人(2001)Hum Antibodies 10(3-4):127-142；Wheeler等人(2003)Mol Ther8(3):355-366；Stocks(2004)Drug Discov Today 9(22):960-966，所述参考文献各自的公开内容均以引用的方式全文并入本文)包括在抗体片段的定义内，并可掺入组合物内，且用于本文描述的方法中。
本文鉴定的抗体及其片段可以是“嵌合的”或可制备为“嵌合的”。嵌合抗体及其抗原结合片段包含来自两个或更多个不同物种(例如小鼠和人)的部分。嵌合抗体可由与人恒定结构域融合的具有所需特异性的小鼠可变区产生(例如美国专利号4,816,567)。以这种方式，非人抗体可进行修饰，以使得其更适合于人临床应用(例如用于治疗或预防受试者中的补体相关障碍的方法)。
本公开内容的单克隆抗体包括“人源化”形式的非人(例如小鼠)抗体。人源化或CDR移植的mAb特别可用作用于人的治疗试剂，因为它们不像小鼠抗体一样从循环中快速清除，并且通常不引起不利的免疫反应。一般地，人源化抗体具有从非人源引入其内的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基通常被称为“输入”残基，其通常得自“输入”可变结构域。制备人源化抗体的方法是本领域一般众所周知的。
如上所述，本文描述的抗体和生物学活性片段可用于治疗多种补体相关障碍，例如但不限于：类风湿性关节炎(RA)；狼疮性肾炎；缺血再灌注损伤；阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，非典型溶血尿毒综合征(aHUS)；典型或传染性溶血尿毒综合征(tHUS)；重症肌无力(MG)；视神经脊髓炎(NMO)；抗磷脂综合征(APS)；恶性萎缩性丘疹病；灾难性APS(CAPS)；致密物沉积病(DDD)；硬皮病；多发性硬化(MS)；黄斑变性(例如老年性黄斑变性(AMD))；溶血、肝酶升高和低血小板(HELLP)综合征；脓毒症；皮肌炎；糖尿病性视网膜病变；血栓性血小板减少性紫癜(TTP)；自发性流产；乏免疫血管炎；大疱性表皮松解症；反复流产；多发性硬化(MS)；和外伤性脑损伤。参见例如Holers(2008)Immunological Reviews 223:300-316以及Holers和Thurman(2004)Molecular Immunology 41:147-152。另参见PCT公开号WO2010/054403。在一些实施例中，补体介导的障碍是补体介导的血管障碍，例如但不限于心血管障碍、心肌炎、脑血管障碍、外周(例如肌肉骨骼)血管障碍、肾血管障碍、肠系膜/肠血管障碍、移植和/或再植的血运重建、血管炎、过敏性紫癜性肾炎、全身性红斑狼疮相关性血管炎、与类风湿性关节炎相关的血管炎、免疫复合物血管炎、高安氏病、毛细血管渗漏综合征、扩张型心肌病、糖尿病性血管病、胸腹主动脉瘤、川崎氏病(动脉炎)、静脉气体栓塞(VGE)和支架放置后再狭窄、冠状动脉旋磨术(rotationalatherectomy)和经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)。(参见例如美国专利号7,919,094)。在一些实施例中，补体相关障碍是重症肌无力、冷凝集素疾病(CAD)、阵发性冷性血红蛋白尿症(PCH)、皮肌炎、硬皮病、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia)、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、牛皮癣、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、古德帕斯丘综合征、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、抗磷脂综合征(APS)、恶性萎缩性丘疹病和灾难性APS(CAPS)。
在一些实施例中，单独或与第二抗炎剂组合的本文描述的补体抑制剂可用于治疗炎性障碍，例如但不限于RA(上文)、炎性肠病、脓毒症(上文)、脓毒性休克、急性肺损伤、弥散性血管内凝血(DIC)或克罗恩氏病。在一些实施例中，第二抗炎剂可以是选自下述的抗炎剂：非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇、氨甲蝶呤、羟氯喹、抗TNF试剂例如依那西普和英夫利昔单抗、B细胞耗尽试剂例如利妥昔单抗、白细胞介素-1拮抗剂或T细胞共刺激阻断剂例如阿巴他赛(由Bristol-MyersSquibb,New York,NY作为销售)。
在一些实施例中，补体相关障碍是补体相关的神经障碍，例如但不限于肌萎缩侧索硬化(ALS)、脑损伤、阿尔茨海默氏病、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)和慢性炎症性脱髓鞘性神经病。
补体相关障碍还包括补体相关的肺障碍，例如但不限于哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肺气肿、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、弥漫性间质性肺疾病、肺泡炎、肉瘤样病、肺纤维化和胶原血管障碍。
在一个方面，本公开内容特征在于用本文描述的补体抑制剂(例如抗C5抗体或其抗原结合片段)治疗患者，其中该患者：(i)患有补体相关障碍(例如PNH或aHUS)、怀疑患有补体相关障碍(例如PNH或aHUS)、或处于发展补体相关障碍(例如PNH或aHUS)的危险中，和(ii)需要治疗。
怀疑患有补体相关障碍(例如PNH或aHUS)或处于发展补体相关障碍(例如PNH或aHUS)的危险中的患者可通过分析障碍的相应危险因素进行测定。例如，PNH是特征在于造血干细胞中的基因突变的虚弱和威胁生命的障碍，从而导致不受控制的补体激活，引起慢性血管内溶血和炎性促血栓状态。PNH由具有体细胞突变的造血干细胞的克隆扩增进化，从而引起GPI连接的终末补体抑制剂DAF/CD55和CD59从造血细胞表面的完全或显著丧失，致使红血细胞(RBC)对不受控制的终末补体介导的溶血高度敏感，以及白血细胞和血小板对不受控制的补体介导的细胞激活高度敏感。这些异常RBC(血管内溶血)的破坏和丧失导致低RBC计数(贫血)，以及疲乏、执行困难、疼痛、黑尿、呼吸短促和血块。类似地，aHUS是特征在于不受控制的补体激活的补体抑制剂缺乏障碍，从而导致血小板激活和内皮细胞损害。作为非常罕见、严重和威胁生命的障碍，aHUS的特征在于血栓性微血管病性疾病(TMA)，其包括血栓性血小板减少症、微血管病性溶血和肾功能受损三联体以及其他缺血并发症。在具有aHUS的患者中，他们的肾和血细胞包括血小板可以是发炎的，其可导致低血细胞计数(血小板减少症和贫血)、肾功能降低或丧失、血块、疲劳和执行困难。大多数aHUS病例是基因突变继发的，所述基因编码补体级联的旁路途径的组分。类似于PNH中的观察，不受控制的补体激活可通过引起炎症和促血栓活性来促成aHUS中的TMA过程。具有aHUS的患者目前面临极差预后，具有在从诊断起一年内的肾功能衰竭、透析和/或死亡的高度可能性，除非用补体抑制剂例如治疗。虽然aHUS是非常罕见的障碍，但对aHUS的发病率已进行的表征很差。根据文献中稀少的流行病学数据，报道指示大多数患者在10岁前发展该疾病。参见Loirat等人(Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children.Pediatr Nephrol 2008,23(11):1957-72)。源自欧洲HUS登记处的数据表明，整个欧洲已鉴定了仅167个患者，并且流行率估计为大约3个/百万小于18岁的儿童。参见Zimmerhackl等人(Epidemiology,clinicalpresentation,and pathophysiology of atypical and recurrent hemolyticuremic syndrome.Semin.Thromb.Hemost.2006,32(2):113-20)。成人中的流行率预期更低。在大约一半aHUS病例中，已鉴定了在补体级联的旁路途径中的突变，包括在编码补体调节蛋白质(例如因子H(FH)、MCP、因子I、因子B和C3等)的基因中的突变和/或具有针对这些蛋白质的中和抗体的存在的患者。迄今为止已在至少10种不同的基因中鉴定了突变。由于促成临床上严重的aHUS的不同补体缺陷的异质性，并且因为仅大约50％的aHUS患者已观察到突变，所以特异性突变的鉴定不是aHUS诊断所需的。参见Noris和Remuzzi(Atypical hemolytic-uremicsyndrome.N Engl J Med 2009,361:1676-87)。例如，因子H异常是大约30％具有基因突变的患者中发现的最频繁的突变。大多数具有因子H突变的患者发展终末期肾功能衰竭(ESRF)和约80％的移植后复发率。参见Kavanagh等人(Atypical haemolytic uraemic syndrome.Br Med Bull 2006,77:1-18)和Zimmerhackl等人(Renal transplantation in HUS patients withdisorders of complement regulation.Pediatr Nephrol 2007,22:10-16)。
虽然许多aHUS患者报告感觉不适的前驱症状，包括发烧、全身乏力、腹泻、腹痛、恶心、呕吐或神经病学症状，但aHUS患者一般仅在他们呈现体征和症状的突然发生时得到临床鉴定。如果他们存活过该起始疾病呈现，则他们通常负担特征在于血小板和内皮细胞激活的慢性血栓形成和炎症状态，所述慢性血栓形成和炎症状态具有终生升高的突然血液凝固、需要透析的肾功能不全、及其他严重的TMA并发症的危险。除肾TMA并发症之外，aHUS患者中的严重TMA并发症包括癫痫、CNS梗塞、昏迷、心肌病、心肌梗塞、胰腺炎、肺窘迫、弥漫性血管病变和多器官TMA。这些并发症经常导致aHUS中的过早死亡。
用于aHUS患者的治疗选项直到最近都非常有限。治疗是凭经验的，并且主要旨在稳定患者并通过主要使用血浆疗法(PT)减轻不可逆的肾损伤，并且可包括免疫抑制药物和支持性护理的使用。在aHUS患者中使用PT的原理是，去除含有突变的补体调节蛋白质或针对补体调节蛋白质的自身抗体的血浆，并且将其替换为来自健康供体的新鲜冷冻血浆，以试图暂时恢复补体活性控制。然而，支持PT的长期益处的数据有限，并且仍未进行对照临床试验以确定它在aHUS患者中的安全性或功效。另外，PT是费力操作，从而导致接受其的患者的生活质量差。它还与感染、过敏反应、血栓形成和血管通路丧失的危险相关，并且提供TMA的不完全逆转。已在aHUS患者中进行肾移植；然而，尽管有最佳支持性护理，复发的aHUS在高达大约60至90百分比的患者中造成肾移植失败。
近来，特异性识别人补体蛋白质C5并且阻止C5的切割以及C5a和C5b-9终末复合物的形成的人源化单克隆抗体依库珠单抗(Alexion Pharmaceuticals,Inc.)已证实在治疗PNH和aHUS患者中是有效的。迄今为止，它已在美国和欧洲批准用于治疗aHUS患者。
起因于补体抑制的不利影响可直接涉及补体的功能，即对感染以及自身免疫和免疫复合物疾病的敏感性增加，起因于受损的调理素作用、适应性免疫应答、免疫复合物的耐受或消除。当阻断C3时，感染并发症的危险最可能是最高的。然而，阻断C5b-9形成可导致对某些病原体例如奈瑟球菌属的敏感性增加。另外，革兰氏阴性脓毒性休克可起因于补体抑制，而用抗生素治疗将补偿短期补体抑制。
对于脑膜炎球菌感染是由患者在服药时经历的最重要的不良反应。在PNH临床研究中，的使用增加患者对严重脑膜炎球菌感染(脓毒症和/或脑膜炎)的敏感性。危险组或最已知的危险因素包括：1)终末补体的遗传缺陷或治疗抑制(例如治疗)；2)缺乏针对脑膜炎球菌血清群B的商购可得疫苗；和3)在第一症状出现时，适当的医学会诊的延迟或不存在。脑膜炎球菌感染的发生在一些情况下可借助于脑膜炎球菌疫苗得到预防。例如，没有脑膜炎球菌疫苗接种历史的患者可在接受或其他补体抑制剂的第一剂量前至少2周进行疫苗接种。如果在未接种疫苗的患者中指示紧急的治疗，则脑膜炎球菌疫苗应尽快施用。在不能接受脑膜炎球菌疫苗的患者包括小于两岁的儿童中，抗生素预防可预防脑膜炎球菌感染。然而，脑膜炎球菌疫苗接种减少但未消除脑膜炎球菌感染的危险。另外，可获得的脑膜炎球菌疫苗未覆盖所有血清群，尤其是血清群B感染。在临床研究中，196个PNH患者中有2个在接受用的治疗时发展严重的脑膜炎球菌感染，这两个人均已接种疫苗。在非PNH患者的临床研究中，脑膜炎球菌性脑膜炎在一个未接种疫苗的患者中发生。另外，具有aHUS的先前接种疫苗的患者在研究后的随访期过程中出现脑膜炎球菌脓毒症。
因为抗C5抗体或抗原结合片段(例如依库珠单抗和培克珠单抗)阻断终末补体激活，所以用这些试剂(例如依库珠单抗/)治疗的患者可具有增加的对除脑膜炎球菌感染之外的尤其是由荚膜细菌感染的敏感性。例如，儿童或青少年患者可处于由于肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)和流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)b型(Hib)而发展严重感染的增加危险中。在临床研究中，对于依库珠单抗治疗，195个PNH患者中有共11个经历感染相关的严重不利事件(SAE)，包括蜂窝织炎(1个患者)、嗜血杆菌属(Haemophilus)感染(1个患者)、其他感染(1个患者)、脑膜炎球菌脓毒症(2个患者)、坏死性筋膜炎(1个患者)、呼吸道感染(1个患者)、尿道感染(1个患者)、病毒感染(2个患者)，和病毒性上呼吸道感染(1个患者)。发现用依库珠单抗治疗的37个aHUS患者中有一个患有腹膜炎。相应地，用于预防这些感染的疫苗接种应在通过终末补体C5抑制的治疗前施用。
已发现治疗增加PNH细胞数目。事实上，PNH RBC比例在治疗的PNH患者中从基线开始增加28％的中值(范围为-25％至69％)。因此，中止用治疗的PNH患者可处于严重溶血的增加危险中。严重溶血通过高于治疗前水平的血清乳酸脱氢酶(LDH)水平连同下述中的任一种鉴定：在一周或更少时间内PNH克隆大小的绝对降低超过25％(在不存在由于输血稀释的情况下)；在一周或更少时间内<5gm/dL的血红蛋白水平或>4gm/dL的降低；心绞痛；精神状态中的变化；血清肌酸酐水平的50％增加；或血栓形成。因此，中止的任何PNH患者均应监控至少8周，以检测严重溶血及其他反应。如果在中止后发生严重溶血，则考虑下述操作/治疗：输血(袋装RBC)，或通过流式细胞术的交换输血(如果PNH RBC>总RBC的50％)；抗凝；皮质类固醇；或的重新建立。在临床研究中，196个PNH患者中有16个中止用的治疗。就恶化溶血的证据跟踪患者，并且未观察到严重溶血。
本文公开的是出乎意料的发现：在通过抑制终末补体C5治疗aHUS患者的中止后发生一些类型的不良反应，包括一些严重不良反应。例如，在aHUS临床研究中的中止后观察到严重血栓性微血管病(TMA)并发症。在药物中止后报告的严重TMA并发症包括：1)需要透析的移植物失败；2)肾功能不全；3)终末期肾脏疾病；4)需要插管的呼吸性窘迫；5)腹泻和增加的肾功能不全；和6)肾病综合征和肾功能不全。在中止后的严重TMA并发症通过下述加以鉴定：(i)下述中的任何一种的任何两次或更多次测量：与或基线或在依库珠单抗治疗过程中的峰值血小板计数相比较，血小板计数的25％或更大的降低；与基线或在依库珠单抗治疗过程中的最低点相比较，血清肌酸酐的25％或更大的增加；或与基线或在依库珠单抗治疗过程中的最低点相比较，血清LDH的25％或更大的增加；或(ii)下述中的任何一种：精神状态中的变化或癫痫；心绞痛或呼吸困难；或血栓形成。在aHUS临床研究中，18个患者(前瞻性研究中的5个)中止治疗。在最后一个剂量后33天的中值(范围27-80天)时，在中止后的5个患者中观察到七(7)种严重TMA并发症。治疗在这5个患者中的4个中再起始。然而，在aHUS临床试验中未报道因严重TMA并发症而导致的死亡率。
另外，中止后的相似TMA并发症目前已在参加评估使用治疗患有NMO或MG的患者的临床试验的患者中发现。
在本公开内容中使用的不同实验室参数的术语“基线”是在治疗起始前对于患者可获得的最后值。
一些临床参数可帮助实验室监控使用或不使用治疗的PNH和aHUS。例如，对于PNH，血清LDH水平在溶血过程中增加，并且可帮助监控效应，包括对治疗中止的应答。在临床研究中，仅在给药间隔从14天降低到12天后，六个患者实现血清LDH水平的减少。对于14天给药间隔，所有其他患者均实现血清LDH水平的减少。对于aHUS，血栓性微血管病(TMA)的早期体征包括血小板计数的降低，以及血清LDH和肌酸酐水平的增加。因此，在治疗和/或治疗中止过程中应通过监控上述实验室参数就TMA体征跟踪患者。
如果TMA并发症在中止后发生，则应考虑使用相同或不同方案(例如剂量、注射方法和频率等)的该药物再起始。另外，其他可用的疗法包括例如血浆疗法(例如血浆除去法、血浆交换、新鲜冷冻血浆输注等)或适当的器官特异性支持措施。
出于安全考虑，对于aHUS患者应维持药物警戒。例如，aHUS患者应登记到数据库内，并且可收集关于其危险因素(例如关于aHUS症状的实验室参数、相关疾病、在治疗过程中或在治疗中止后的不良反应、治疗方案、不利事件或健康状态)的信息。需要时，可更新数据库中的信息，并且在需要时提供给任何制药厂、供应商、处方者、aHUS患者(或患者的法定监护人、代表或监督从业者)以及管理机构。
本公开内容的药物分配方法优选尤其涉及在计算机可读存储介质中登记有资格开出有关补体抑制剂药物的处方者，所述补体抑制剂药物包括例如依库珠单抗培克珠单抗、依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物、其他C5结合分子和抗C5抗体或其抗原结合片段，例如美国专利申请公开号20100034809和20100166748、美国专利号7,999,081或Würzner等人(Complement Inflamm.8:328-340(1991))中公开的那些。一旦登记在计算机可读存储介质中，处方者就可有资格对需要药物的患者开出药物。一般来说，为了登记在计算机可读存储介质中，处方者可能需要遵从本文描述的方法的多个方面，包括例如提供患者教育和咨询等等，如下文所详细描述的。在计算机可读存储介质中的处方者登记可通过下述实现：例如通过人工、邮件、传真发送或联网传输为处方者提供登记卡或表格，优选连同适当教育材料，所述材料关于例如处方者被登记所开出的特定药物，以及用于将药物递送至患者的合适方法，包括本文描述的药物递送方法。处方者优选通过提供其中要求的信息完成登记卡或表格，并且登记卡或表格将优选例如通过人工、邮件、传真发送或联网传输返回给药物制造商或分配者，或登记材料的其他授权接受者。在登记卡或表格中可能需要的处方者的信息可包括例如处方者的姓名、地址和与一个或多个卫生保健机构的隶属关系(如果存在的话)。在登记卡或表格中的处方者的信息随后输入计算机可读存储介质内。考虑在计算机可读存储介质内的处方者登记还可例如通过电话实现。一旦提供本专利申请的教导，可用于登记处方者(以及如本文讨论的药房和患者)的合适计算机可读存储介质对于本领域普通技术人员就是显而易见的。
依照本文描述的方法，可按本文所开出的特定药物的处方配药的药房也优选登记在计算机可读存储介质中。药房在其中登记的计算机可读存储介质可与处方者在其中登记的计算机可读存储介质相同或不同。一旦登记在计算机可读存储介质中，药房就可有资格将有关药物分配给需要药物的患者。一般来说，为了登记在计算机可读存储介质中，药房可能需要遵从本文描述的方法的多个方面，包括例如登记患者(优选也在计算机可读存储介质中)，以及本方法的其他方面，如下文所详细描述的。与处方者在计算机可读存储介质中的登记一样，药房登记可通过下述实现：例如通过人工、邮件、传真发送或联网传输为药房提供登记卡或表格，优选连同适当教育材料，该材料关于例如药房被登记以分配其的特定药物，以及用于将药物递送至患者的合适方法，包括本文描述的药物递送方法。药房随后可通过提供其中要求的信息完成登记卡或表格，所述登记卡或表格其后可例如通过人工、邮件、传真发送或联网传输返回给药物制造商或分配者，或登记卡或表格的其他授权接受者。在登记卡或表格中可能需要的药房的信息可包括例如药房的名称、地址和与任何卫生保健机构例如医院、卫生保健组织等等的隶属关系(如果存在的话)。在登记卡或表格中的药房的信息随后优选输入计算机可读存储介质内。考虑在计算机可读存储介质内的药房登记还可例如通过电话实现。
如上所述，本文描述的药物分配方法还优选涉及在计算机可读存储介质中的患者登记。如下文讨论的，患者的登记优选在患者初次去药房时由登记的药房进行，或如果处方者获得药物并将其施用于患者，则由处方者进行。患者在其中登记的计算机可读存储介质可与处方者和/或药房在其中登记的计算机可读存储介质相同或不同。一旦登记在计算机可读存储介质中，需要特定补体抑制剂药物包括例如特定抗C5抗体或其抗原结合片段的患者就可有资格接受药物。一般来说，为了登记在计算机可读存储介质中，患者可能需要遵从本文描述的方法的多个方面。在优选形式中，药房或处方者通常具有为患者填写的登记表格，所述登记表格包括关于患者的信息，例如患者的姓名、邮寄地址、出生日期等等。关于处方者或分配药房的信息，例如上文描述的关于其登记的信息，也可期望地输入患者登记表格上。完成的表格随后可例如通过人工、邮件、传真发送或联网传输转交给药物制造商或分配者，或登记表格的其他授权接受者。考虑在计算机可读存储介质内的患者登记还可例如通过电话实现。
依照本公开内容的方法，药物对患者的递送可涉及下述步骤。作为对患者开出并分配药物的前奏，处方者和/或药房被登记在一种或多种适当的计算机可读存储介质中。一旦提供本专利申请的教导，可用于登记的本文描述的合适计算机可读存储介质对于本领域普通技术人员就是显而易见的。如果处方者未登记在计算机可读存储介质中，则处方者对于开出药物将是不合格的。类似地，如果药房未登记在计算机可读存储介质中，则药房对于分配药物将是不合格的。
在包括患有与补体激活相关的一种或多种疾病和/或障碍，例如PNH或aHUS，的患者检查过程中，处方者可确定患者的病症将通过本文描述的药物包括依库珠单抗的施用得到改善。在开出药物之前，处方者优选告知患者例如关于与药物相关的各种危险和益处。例如，处方者优选讨论与服用药物有关的益处，同时还忠告患者与之有关的各种副作用。因此，可获得或赋予药物对于其是禁忌的病症或疾病的患者优选由处方者告知关于与之相关的危险。例如，在拮抗C5的补体抑制剂(例如依库珠单抗()、培克珠单抗或本文描述的其他抗C5抗体)的情况下，处方者优选告知患者关于施用药物而无针对多种细菌诱导感染(例如脑膜炎球菌感染)的疫苗接种的危险，和在治疗中止后的潜在严重溶血或严重TMA并发症的危险。此类忠告可口头以及以书面形式提供。在优选实施例中，处方者给患者提供对于其考虑所开处方的药物的文献材料，例如产品信息、包装说明书、教育小册子、患者教学视频等等。因此，在涉及补体抑制剂的方法的情况下，处方者优选给患者提供例如以上述产品信息、包装说明书、教育小册子、患者教学视频等等形式的文献信息，从而警告患者在治疗过程中和/或在抑制剂的治疗中止后的效应和/或不利影响。
具体参考与补体抑制剂药物(例如依库珠单抗()、培克珠单抗、依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物，或者本文描述的其他抗C5抗体或其抗原结合片段)结合提供的忠告，处方者优选劝告已经中止抑制剂治疗或未来将中止治疗的aHUS患者。如果患者已经中止抑制剂治疗或不久将中止治疗(例如，合理地认为患者将在1、2、3、4、5、6、7或更多天，或者1、2、3、4、5、6或更多周内中止治疗)，处方者优选在预期的中止日期接近时或在实际中止日期后更频繁地劝告和/或提醒患者。此外，患者优选被劝告通过他自己/她自己、专门人员、组织或由药物供应商授权的设施、处方者或分配者(例如护士、医师、医院、医学实验室或药房)，就中止后的不利影响(例如多种本文描述的实验室参数)测量他或她的危险因素。患者优选被劝告更优选对于合理时间段多次或持续检查他的/她的危险因素，用于鉴定在中止后的可能不良反应。药物供应商、处方者和/或分配者优选帮助提供指导或此类专业人员或组织来优选定期测量患者的危险因素。
一旦患者诊断为具有或合理地预测为具有(例如基于本文描述的多种危险因素或实验室参数)在治疗中止后的至少一种不利影响或不良反应，该诊断或合理预测(进一步包括支持此类诊断或预测的那些测量的危险因素或实验室参数，如果存在的话)就可登记在合适计算机可读存储介质中，优选在含有他或她的先前临床信息的相同患者登记中。患者优选被通知该诊断结果或合理预测(进一步包括支持此类诊断或预测的那些测量的危险因素或实验室参数，如果存在的话)。基于该诊断或合理预测的登记，患者将优选被劝告关于不良反应的可能治疗或疗法。此类可能处理或治疗包括例如相同补体抑制剂治疗或疗法的再起始，使用至少一种不同补体抑制剂或相同抑制剂的不同方案(例如不同剂量、注射方法或频率等)的替代治疗或疗法，或者涉及引起疾病或不良反应的不同机制或靶分子的替代治疗或疗法。例如，对于由中止治疗的aHUS患者经历或待经历(基于合理预测)的任何不良反应，可能治疗或疗法包括例如相同治疗的再起始、使用不同方案的治疗、用培克珠单抗或不同的抗C5抗体或其抗原结合片段或不同补体抑制剂的替代治疗，或包括例如血浆疗法(例如血浆除去法、血浆交换、新鲜冷冻血浆输注等)等的替代治疗或适当的器官特异性支持措施。需要时，可考虑多种治疗或疗法的组合并施用于患者。
如对于本领域普通技术人员显而易见的，一旦提供本专利申请的教导，在某些情况下，上文描述的忠告的一个或多个方面就可应用于除外的补体抑制药物或者其他抗C5抗体或其抗原结合片段。
在本专利申请中提及劝告患者描述的情况下，它同样意指劝告患者或者患者的法定监护人或代表，如果存在的话。对于所有劝告情况，患者、或者患者的法定监护人或代表应具有下述年龄，以及处于下述身体和心理状态：能够像正常人那样正确并准确地理解劝告，并且另外在法律上负责他或她自己的行为。除接受关于所开出药物的劝告，包括例如关于在治疗中止后的不良反应的劝告之外，并且在接受关于药物的处方之前，本公开内容的方法优选涉及要求患者、或者当患者太年轻或者不处于下述身体或心理状态的情况下，患者的法定监护人或代表：i)像正常人那样正确并准确地理解劝告；或2)在法律上负责他或她自己的行为，以表达对在使用药物或中止药物使用时的不良反应的忠告和警告的确认。忠告本身和确认两者均可为口头和/或书面形式。忠告可通过现场咨询、电话、邮件、传真发送或联网传输。当患者未直接由健康专业人士和/或处方者监督时，忠告可例如包括有关对于其考虑开处方的药物的文献材料，例如产品信息、包装说明书、教育小册子、继续教育专著等等。在一个优选实施例中，忠告的内容在药物的患者标签上提供，并且连同药物一起分发。患者、或者患者的法定监护人或代表预期通过现场确认、电话、邮件、传真发送或联网传输表达对忠告的确认，同时提交至少一种法律上可接受形式的确认(例如原始签名、电子签名、在公证人面前的宣誓或声明等)。例如，患者或者患者的法定监护人或代表预期填写知情同意书，所述知情同意书由处方者以及患者、或者患者的法定监护人或代表签名。处方者应保留知情同意书的拷贝用于他的/她的记录。通过填写并签名知情同意书，患者、或者患者的法定监护人或代表确认他/她了解与服用药物或中止药物相关的危险。在知情同意书中，患者、或者患者的法定监护人或代表优选同意以与处方者的忠告一致的方式表现，或帮助患者以与处方者的劝告一致的方式表现。例如，在涉及例如抗C5抗体或其抗原结合片段(例如和培克珠单抗)的情况下，患者、或者患者的法定监护人或代表可表达同意实现下述中的至少一种，或同意帮助患者实现下述中的至少一种：i)在中止药物治疗后，监控关于不良反应的至少一种危险因素或实验室参数；2)当治疗中止或将中止时，向药物处方者(包括需要时的药物供应商和药物分配者)报告危险因素或实验室参数测量；和3)在治疗中止后经历或预期经历(基于合理预测)至少一种不良反应的情况下，考虑并且在需要时同意再起始如本文描述的相同治疗或者替代治疗或疗法。
本文描述的忠告优选在新处方和任何未来的续开(refill)处方两者之前，递送至患者、或者患者的法定监护人或代表。当根据新处方或续开处方配药时，任何药物处方者、分配者、包装者或授权分配者优选需要给患者、或者患者的法定监护人或代表提供以口头和书面形式(例如在患者标签中)的一种或两种的此类劝告。任何药物制造商或供应商优选进一步需要：1)获得来自药物管理机构(例如美国FDA局或者药物在其中待分配的国家或地区中的相应政府办公室)关于将与药物一起提供的忠告的批准；和2)确保给分配者、包装者及其他授权分配者提供足够数量的忠告信息，或提供产生足够数量的忠告信息的工具，以允许这些授权分配者给每个处方者和接受药物处方的每个患者、或者患者的法定监护人或代表提供忠告信息。
本文描述的忠告信息或警告包括例如在中止补体抑制剂治疗后的不利影响的潜在危险，可由任何药物制造商、供应商、分配者、处方者、授权分配者或监督从业者(例如有执照的医师或护士或其他从业者)提供给任何药物制造商、供应商、分配者、处方者、授权分配者、监督专业人员或者服用或可能服用此类药物的患者。
如本文使用的，术语“处方者”指能够开出药物的任何个体，包括例如医师或医生或药房。本文使用的术语“授权分配者”意指有执照、登记或以其他方式由管辖地区认可的个体、设施或组织，所述个体、设施或组织在所述管辖地区中实践，以在专业实践过程中提供处方上的药物产品。一旦有关管理机构批准补体抑制剂的销售，授权分配者就具有授权分配补体抑制剂的能力。本文使用的术语“对患者的分配”或“分配处方”或相似术语意指通过下述将处方药递送至患者、或者患者的法定监护人或代表的动作：i)有执照的从业者或有执照的从业者的代理人，直接或间接地，用于由患者、或者患者的法定监护人或代表的自施用，或在有执照的从业者的直接监督之外；或ii)在有执照的从业者的合法处方下的授权分配者或授权分配者的代理人。
在一个优选实施例中，此类忠告信息或警告在补体抑制剂的药物标签信息中提供。具体地，处方药标签信息也称为处方信息、包装说明书、专业标签、指导传单、包装传单等。本文使用的术语“标签”或相似术语意指在任何物品的直接容器上的书面、印刷或图解内容的展示，或意欲包括包装说明书；和通过联邦法规的美国法典(U.S.Codeof Federal Regulations)以及美国联邦食品、药品和化妆品法案(U.S.Federal Food,Drug,and Cosmetic Act)(FD&C Act)作出的要求，或根据联邦法规的美国法典以及美国联邦食品、药品和化妆品法案的权威，在标签上出现的任何词语、语句或其他信息不应考虑被遵从，除非此类词语、语句或其他信息也出现在此类物品的零售包装的外部容器或包装物(如果存在的话)上，或者通过外部容器或包装物清晰易辨。本文使用的术语“标记”或相似术语意指(1)在任何物品或者其容器或包装物中的任一种上，或(2)伴随此类物品的所有标签及其他书面、印刷或图解内容，例如包装说明书。
在另一个优选实施例中，优选经由计算机可读介质在数据库中收集并存储此类忠告信息或警告，连同或不连同患者信息(例如书目信息、临床记录、个人和/或家族疾病和/或治疗记录、用于疾病诊断和/或监控的危险因素和/或实验室参数等)，和/或来自患者的对忠告或警告的确认和对补体抑制剂治疗的同意。在另外一个优选实施例中，此类收集的信息完全或部分报告给任何药物制造商、供应商、分配者、处方者、监督专业人员、服用或可能服用此类药物的患者，和/或任何管理机构(例如美国FDA或补体抑制剂待在其中分配的国家中的相应政府办公室)。在另一个优选实施例中，此类收集的信息优选以定期方式更新和/或修改(例如具有更新的患者信息和/或来自患者的确认和同意中的任何变化，或具有基于上市后研究或调查而更新的忠告信息或警告)，并且如本文描述加以报告。
本公开内容的特征还在于含有登记患者的信息，优选经由计算机可读介质，通过本文公开的方法制备的数据库。此类患者信息可包括患者个人信息(例如书目信息、个人或家族疾病和/或治疗记录，和在补体抑制药物的中止使用后具有至少一种不利临床事件的事实或可能性)，以及在药物中止后患者对潜在不良反应的确认和对如本文描述的药物治疗的同意。此类患者信息可优选定期更新，并且可如本文描述地提供给任何有关人员、设施、组织或当局。
本公开内容的特征还在于将本文公开的补体抑制剂分配给医生或药房的方法，所述医生或药房进一步将抑制剂分配给具有本文公开的补体相关障碍的患者用于治疗所述障碍。在一些实施例中，仅在医生或药房作出下述证明后，抑制剂方可被批准用于分配给医生或药房：
i)医生或药房已接受关于与治疗障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和
ii)医生或药房将警告分发给患者、或者患者的法定监护人或代表。
优选地，医生或药房的证明和通知将经由计算机可读介质登记到数据库内。在将本文公开的补体抑制药物分配给患者、或者患者的法定监护人或代表之前或同时，医生或药房可要求来自患者、或者患者的法定监护人或代表的接受并理解本文公开的警告的证明或确认和/或治疗的同意。此类证明或确认和/或同意可进一步提交给可将此类信息经由计算机可读介质登记到数据库内的药物分配者、制造商和/或管理机构。优选地，在将补体抑制药物分配给医生或药房之前，或在将补体抑制药物分配给医生或药房同时，或在将补体抑制药物分配给医生或药房之后的合理时帧内，接受此类信息包括来自医生(或药房)或患者(或者患者的法定监护人或代表)或两者的证明或确认和/或同意。在一个实施例中，在将抑制剂分配给医生或药房之后，但在将抑制剂分配给患者、或者患者的法定监护人或代表之前接受证明。
本公开内容的特征还在于创建医生或药房数据库的方法，所述医生或药房将允许分配本专利申请中公开的补体抑制剂用于治疗补体相关障碍。在一些实施例中，数据库经由含有下述信息的计算机可读介质登记：医生或药房已接受并确认关于与治疗障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种，并且同意将警告分发给具有障碍的患者、或者患者的法定监护人或代表。
在非限制性例子中，本文公开的补体相关障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本公开内容的特征还在于通过本文描述的方法创建的医生或药房数据库。
本公开内容的特征还在于制造本文描述的补体抑制剂的方法。潜在制造商应获得来自有关政府管理当局的用于制造用于销售特定疾病或适应症的特定药物的批准。基于先前提交的药物信息，包括例如在药物中止后的不利临床事件和包含在药物中止后的实际事件的患者信息，管理当局(包括例如美国FDA及其他药物在其中待制造和/或销售的国家或地区中的相应机构)将作出是否批准该要求的决定。在批准后，潜在制造商可在批准国家或地区制造补体抑制药物。另外，制造商还可被要求产生文件或确保文件的产生，所述文件提供包含提交给管理当局的全部或部分信息的警告或警示，例如在药物中止后的不利临床事件。需要时，制造商还可被要求将制造药物连同产生的文件一起提供给任何有关人员、设施、组织或当局。
本公开内容的特征还在于分配本文描述的补体抑制剂的方法。潜在分配者应获得来自有关政府管理当局的用于分配特定疾病或适应症的特定药物的批准。基于先前提交的药物信息，包括例如在药物中止后的不利临床事件和包含在药物中止后的实际事件的患者信息，管理当局(包括例如美国FDA或其他药物在其中待分配的国家或地区中的相应机构)将作出是否批准该要求的决定。在批准后，潜在分配者可在批准国家或地区分配补体抑制药物。另外，分配者还可被要求产生文件或确保文件的产生，所述文件提供包含提交给管理当局的全部或部分信息的警告或警示，例如在药物中止后的不利临床事件。作为另外一种选择，分配者可接受来自有关制造商或当局的文件。需要时，分配者还可被要求将制造药物连同产生的文件一起提供给任何有关人员、设施、组织或当局。
如本文使用的，“存储器”指在计算机或其他数字电子设备中使用的，用于在临时或永久基础上存储程序或数据的物理设备。“计算机可读介质”指能够以由计算机或计算机有关机械设备可读格式存储数据的介质。此类计算机可读介质的实例包括磁性介质，例如磁盘、磁卡、磁带和磁鼓，穿孔卡和纸带，光盘(例如CD、CD-ROM、CD-R、CD-RW、DVD等)和本领域众所周知的其他介质。
本公开内容的特征还在于用于分配公开的补体抑制剂(CI1)以用于治疗下述患者的系统：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用补体抑制剂治疗。作为非限制性例子，该系统包括：用于存储关于患者和关于是否执行指令以分配补体抑制剂的信息的存储器或存储设备；和构造为执行指令的处理器。在一些实施例中，该指令促使处理器进行包括下述的步骤：
i)在存储器或存储设备中搜索下述的证明：
(a)患者、或者患者的法定监护人或代表有能力了解并评价信息且作出决定；
(b)患者、或者患者的法定监护人或代表已接受关于与治疗障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和
(c)患者、或者患者的法定监护人或代表已表达对警告的确认和对治疗的同意；
ii)在鉴定步骤i)中的证明后，批准补体抑制剂的分配用于治疗患者；和
iii)经由存储器或存储设备登记补体抑制剂的分配。
本文公开的系统和方法可在能够存储信息或处理信息的计算机系统、服务器或其他电子设备上实现。在一些实施例中，该系统包括一个或多个能够存储信息或处理信息的计算机系统、服务器或其他电子设备。
该系统存储在纸或计算机可读介质上的信息。存储的信息可包括例如患者的基础信息和临床记录，关于将制造补体抑制剂的制造商的信息，关于将补体抑制剂分配给患者的药房或医生的信息，关于将有关公开的不利临床事件的警告分发给患者、患者的法定监护人或代表，和/或药房和/或医生的信息，以及通过患者、其法定监护人或代表，和/或药房和/或医生接受此类信息的确认和/或对治疗的同意。本文公开的系统还可存储信息，包括例如关于补体抑制剂由患者中止使用的信息，在中止之前、在中止同时或在中止之后就不利临床事件监控患者的信息，以及通过再起始补体抑制剂(CI1)治疗或用替代疗法来治疗患者，以治疗在补体抑制剂(CI1)的中止使用后的不利临床事件的信息。
本文公开的系统中存储的信息可以自愿或强制方式收集自相应患者(或者他的或她的法定监护人或代表)、补体抑制剂的制造商或分配者，和/或将补体抑制剂分配给患者的药房或医生。信息可例如存储和创建到数据库内。信息可以自愿或强制方式报告给政府管理机构。在一些实施例中，在补体抑制剂分配前要求此类报告信息的审查，并获得来自政府管理机构的批准。本文公开的信息的收集和/或提交可通过人工、邮件、电话、传真发送或联网传输进行。
图1A和1B描述了可用于实现本文公开的系统和方法的实例网络和数据库结构。特别地，图1A是根据举例说明性实现用于批准药物对患者的分配的计算机化系统100的方框图。系统100包括服务器104和经过网络102与服务器104连接的三个用户设备110A–110C(一般地，用户设备110)。服务器104包括处理器105和电子数据库106，并且每个用户设备110包括处理器112和用户界面114。如本文使用的，术语“处理器”或“计算设备”指一个或多个计算机、微处理器、逻辑设备、服务器或构造有硬件、固件和软件的其他设备，以执行本文描述的计算机化技术中的一种或多种。处理器和处理设备还可包括用于存储目前在处理的输入、输出和数据的一个或多个存储设备。可用于实现本文描述的处理器和服务器中的任一种的举例说明性计算设备800在下文参考图8更详细地描述。如本文使用的，“用户界面”包括但不限于一种或多种输入设备(例如小键盘、触摸屏、轨迹球、语音识别系统等)和/或一种或多种输出设备(例如视觉显示器、扬声器、触觉显示器、打印设备等)的任何合适组合。如本文使用的，“用户设备”包括但不限于构造有硬件、固件和软件的一种或多种设备的任何合适组合，以执行本文描述的计算机化技术中的一种或多种。用户设备的实例包括但不限于个人计算机、笔记本电脑和移动设备(例如智能电话、黑莓、PDA、平板电脑等)。一个服务器和三个用户设备显示于图1A中。然而，图1A中所示的部件的排列和数量仅是举例说明性的，并且系统100可支持以任何合适配置的多个服务器和任何数量的用户设备。
图1A的系统100的部件可以多种方式中的任一种排列、分布并组合。例如，系统100的部件可在经由网络102连接的多个处理和存储设备上分布。此类实现对于在多个通信系统上的分布式计算可以是适当的，所述通信系统包括共享对共同网络资源的访问的无线和有线通信系统。在一些实现中，系统100在云计算环境中实现，其中部件中的一个或多个通过经由互联网或其他通信系统连接的不同的处理和存储设备提供。例如，服务器104可作为在云计算环境中实例化的虚拟服务器实现。电子数据库106可以是分布式系统的数据库，其包括关于患者信息的数据，例如患者的人口统计学特征(例如出生日期、性别、身高、重量或任何其他人口统计学特征)、诊断、预后、施用的药剂、症状、医生、药剂师、地理位置或与患者有关的任何其他合适数据。与使用分布式体系结构相关的改善的可用性有利地促进连续追踪并记录来自多个患者、医生、药剂师或任何其他合适的患者代表的输入。
图1A的部件可作为由用户设备110包括或对于用户设备110局部的一个或多个部件实现。例如，图1A描述了包括处理器112和用户界面114的用户设备110。处理器112可构造为执行本文描述的关于用户界面114的功能中的任一种。另外，可重排由系统100中的部件各自执行的功能。在一些实现中，处理器112可执行如本文描述的处理器105的功能中的一些或全部。可使用该系统的任何合适变化。
用户在用户界面114上提供用户输入。用户可以是患者或者患者的代表，例如法定监护人、医生、药剂师或护士。用户输入可包括与患者有关的任何数据。特别地，用户输入包括指示患者身份的数据，例如患者的姓名或与患者相关的身份编号，例如社会安全号、卫生保健保险号。处理器112将该数据经过网络102传送给服务器104，并且处理器105就患者的先前登记解析电子数据库106。
如果患者先前已登记，则用户提供指示在患者护理中的事件的数据。例如，事件可包括药物的施用、患者表现的症状、与患者有关的生理学参数水平的测量，或与患者护理有关的任何其他合适事件(例如不利临床事件)。事件数据随后经过网络102传送，由处理器105接受并且存储在电子数据库106中。
作为另外一种选择，如果患者先前未登记，则用户设备110构造为提示用户登记该患者。患者的登记可要求在用户界面114上的几个电子证明，包括患者代表有能力并可作出关于患者治疗的决定的证明。另外，代表接受关于与使用药物治疗患者相关的不利临床事件危险的警告。另一个可能要求的关于患者登记的证明是代表已确认接受警告。第三可能的证明要求代表同意在患者治疗中使用药物。
当登记在用户界面114处完成时，处理器112将新患者的数据经过网络102传送给服务器104，在其中数据作为登记患者存储在电子数据库106中。随后，处理器105更新与登记患者相关的电子授权变量，由此批准药物分配以用于治疗患者。相同的用户设备110可用于登记不同患者。类似地，关于给定患者的数据可经过患者的治疗过程在多个用户设备110上提供。以这种方式，系统100提供批准药物分配给具有代表的患者的安全方法，所述代表确认与药物相关的不利临床事件危险。
图1B的部件类似于图1A的部件，只是图1B另外包括卫生保健服务提供者系统116，所述卫生保健服务提供者系统116包括处理器118和电子数据库120。在一些实现中，卫生保健服务提供者系统116构造为与服务器104共享存储在电子数据库120上的患者有关数据。特别地，卫生保健服务提供者系统116可具有关于登记患者的另外数据，所述数据未由用户设备110直接提供。例如，用户设备110可能已用于就特定障碍登记患者。在以后的时间，相同患者可在医院就不同障碍进行治疗，并且医院可监控患者治疗和症状。医院员工可将指示患者的治疗和/或症状的数据提供给卫生保健服务提供者系统116，所述卫生保健服务提供者系统116将数据存储在电子数据库120上。在电子数据库120上的数据随后与服务器104共享。通过聚集跨越不同来源的患者相关数据，服务器104更可能维持更新的患者历史并且实现更准确的患者资料。
在电子数据库106和120上存储的数据可包括私人和涉密信息，并且期望维持一定程度的保密性。系统100和130以及本文公开的每一个系统构造为遵从在系统在其中安装的管辖地区中可能存在的任何隐私或保密性法律。在一些实现中，与所有患者有关的所有数据均使用加密和解密算法进行处理，以确保经过网络102的安全数据传输。
图2描述了关于在患者数据库中的记录的数据结构200，所述数据结构200可存储在电子数据库106上。数据结构200包括患者身份编号、代表身份编号和患者有关数据列表。在登记后，每个患者可由患者身份编号进行标记，并且另外每个患者的代表也可由代表身份编号进行标记。例如，患者1254和574的代表可以是法定监护人、医生、药剂师或任何其他合适代表。另外，患者可以是他自己/她自己的代表，如关于患者1345的情况。
数据结构200还包括患者的年龄和性别，和代表患者是否登记的旗标变量。对于登记患者，适用时，还记录指示药物施用开始的日期和指示药物施用中止的日期。例如，患者1254和1345在中止前施用药物一段时间，并且患者576的治疗仍包括药物的使用。患者687仍未登记，并且因此不存在相应的代表身份编号或药物施用开始和中止的日期。
数据结构200还可包括进一步的患者有关信息，例如药物实际施用的日期、施用药物的剂量、患者症状，或其他任何合适的患者有关信息。特别地，数据结构200可由患者报告生成的数据定期更新，所述患者报告可由患者或患者代表制备。以这种方式，数据结构200可在患者治疗中自始至终追踪患者的进展。通过以这种方式存储患者有关数据，系统100提供用于监控在治疗过程中的患者进展的方法，并且还提供了具有信息的丰富数据库，所述信息可提供关于相同患者或具有相似特征的患者的未来决定的了解。
图3是方法300的流程图，所述方法300可由服务器104实现，以批准药物的分配以用于治疗患者。方法300包括下述步骤：接受患者代表已接受与补体抑制剂(或药物)使用相关的危险的警告，并且代表已同意对于患者使用补体抑制剂的证明(步骤350)，将指示证明的数据存储在电子数据库中(步骤352)，并且传送指示批准补体抑制剂分配的信号(步骤354)。
在步骤350时，服务器104接受来自用户设备110的证明：患者代表已接受与补体抑制剂使用相关的危险的警告。此外，服务器104还接受代表已同意在患者治疗中使用补体抑制剂的证明。特别地，代表可能被要求提供以签名形式或任何其他合适证明形式的对警告接受的确认以及对使用补体抑制剂的同意。该证明随后可在用户界面114处进行电子确认，并且代表证明的信号可经过网络102传送并且由服务器104接受。
在接受证明后，在步骤352时，服务器104将指示证明的数据存储在电子数据库106中。例如，数据结构例如数据结构200或其他任何合适的数据结构可存储在电子数据库106中，以追踪患者的登记状态。
在步骤354时，服务器104通过经过网络104将信号传送给用户设备110来批准补体抑制剂的分配。信号指示批准在治疗登记患者中使用补体抑制剂。
图4是方法400的流程图，所述方法400可由服务器104实现，以接受并存储患者有关数据。方法400包括下述步骤：接受登记并批准的患者数据(步骤450)，接受患者治疗的报告(步骤452)，将患者治疗存储在数据库中(步骤454)，接受患者症状的报告(步骤456)，并将患者症状存储在数据库中(步骤458)。
在步骤450时，服务器104接受来自用户设备110的与登记患者有关的数据。例如，用户在用户设备110处可能希望将患者相关数据输入电子数据库106内，并且首先提供鉴定患者的一些数据。接受的数据可包括例如数据结构200的第一列中所述的患者的身份编号，或鉴定患者的任何其他合适数据。
在步骤452时，服务器104接受患者治疗特征的电子报告。该报告可包括诸如施用于患者的药物、施用时间和日期以及施用药物的量的信息。该报告还可包括施用药物的人员的身份，施用在哪里发生，或与患者治疗有关的任何其他信息。
在步骤454时，服务器104将对应于接受的患者治疗报告的数据存储在电子数据库106中。在一些实现中，处理器105构造为在存储前处理接受的报告。例如，接受的报告中的信息可进行存储或分类，以促进数据的有效未来检索。
在步骤456时，服务器104接受在一个或多个后续治疗期间过程中测定的患者症状或者在相同或不同卫生保健设施处的患者评估的报告。该报告可包括定量测量例如患者的温度、血压或用于监控患者的总体健康的任何其他合适的生理学度量。另外，该报告还可包括诸如疼痛、炎症、刺激、脱色或在该后续期间过程中鉴定的任何其他合适症状的信息。症状报告还可包括对应于每种症状的时间或时间间隔。
在步骤458时，患者症状存储在电子数据库106中。在一些实现中，处理器105构造为在存储前处理接受的患者症状。例如，接受的患者症状报告中的信息可进行处理，以促进数据的有效未来检索并将显示出相似症状的大量患者有效分组在一起。特别地，定量测量例如患者的温度可例如分类为极高、高、正常、低或极低。
图5是方法500的流程图，所述方法500可由服务器104实现，以比较由患者表现的症状与不利临床事件，例如对应于先前由患者或患者代表证明的危险的不利事件(例如图3)。方法500包括下述步骤：存储指示确认的不利临床事件的第一电子变量(步骤550)，并存储指示由患者表现的症状的第二电子变量(步骤552)。比较第一和第二电子变量(步骤554)，并且处理器105确定在两个变量之间是否存在匹配(步骤556)。如果识别有匹配，则指示该匹配的数据存储在电子数据库106中(步骤558)，并且可提供警告或其他指示物。可增大跟踪表现症状的许多患者的计数器变量，所述症状不作为不利临床事件被包括(步骤560)。
在步骤550时，服务器104存储指示在患者登记过程中由患者代表确认的不利临床事件的第一电子变量。第一电子变量可以是对应于临床事件的识别编号，或可仅是指示不利临床事件已由患者代表确认的旗标变量。
在步骤552时，服务器104存储指示由患者表现的症状的第二电子变量。第二电子变量可以是对应于症状的识别编号，和可已与患者症状报告一起接受，如关于图4描述的。在例子中，患者症状的报告可进行处理，以测定第二电子变量的值。
在步骤554时，比较第一和第二电子变量。处理器105可对电子变量中的一种或两种进行一些处理，以便获得适合于比较形式的变量。
在步骤556时，服务器104确定在两个电子变量之间是否存在匹配。特别地，匹配要求表现的症状以某种方式对应于不利临床事件。此外，匹配可与匹配强度值相关。例如，与药物相关的不利临床事件可以是患者对至少5度的温度升高敏感。如果患者在施用药物后显示出6度的温度增加，则服务器104可将一个匹配强度值与患者关联。如果另一个患者在施用药物后显示出10度的温度增加，则服务器104可将更强的匹配强度值与另一个患者关联。当更新患者的信息时，这些匹配强度值也可存储于电子数据库106中。
当服务器104在步骤557时确定匹配已发生时，服务器104确定在症状由患者表现前是否中止药物。特别地，如果药物在症状表现前中止，则在步骤558时，服务器104对用户提供警示。警示可包括指示由患者代表确认并且与药物的中止使用相关的副作用危险和由患者表现的症状之间的匹配已发生的信息。在步骤559时，服务器104可将指示匹配的数据，例如匹配强度值或指示匹配的旗标变量，存储在步骤558时的电子数据库106中。
如果服务器104确定在第一和第二电子变量之间不存在匹配，则在步骤560时，服务器104可增大计数器变量。计数器变量对应于表现的症状，并且代表在药物施用后的预定时间间隔过程中已表现症状的许多登记患者。时间间隔可以是对应于药物施用后的症状表现的分钟、小时、天、周或任何其他合适的时间间隔。服务器104可存储与药物通常不相关的许多不同症状的计数器变量。服务器104还可存储通过其年龄、性别或任何其他合适的患者种类分类的分开的患者种类计数器变量。通过增大这些计数器变量，服务器104保持对表现特定症状的许多患者的跟踪，并且当患者数目超过某一阈值时，将警示传送给授权用户。以这种方式，服务器104可检测通常由特定种类中的患者表现的症状，其中该症状先前与药物无关。
随后，步骤552-560可对于从接受的症状报告中检索的每种症状重复，用于与不利临床事件比较。此外，方法500可对于由患者代表接受的警告中列出的每种不利临床事件重复，用于与由患者表现的每种报告症状比较。
图6是方法600的流程图，所述方法600可由服务器104实现，以测定是否批准用户对药物的接近。方法600包括下述步骤：接受获得关于患者对药物的接近的用户尝试(步骤650)，并确定患者是否被登记(步骤652)。如果患者被登记，则服务器104批准用户获得对药物的接近(步骤658)。否则，提示用户在数据库中登记患者(步骤656)。患者可通过图7中所述的方法进行登记。
图7是方法700的流程图，所述方法700可由服务器104实现，以登记患者。方法700包括下述步骤：证实患者代表的身份和能力(步骤750)，将与药物相关危险的警告传送给患者代表(步骤752)，接受来自代表的警告确认(步骤754)，接受代表同意在治疗患者中使用药物的证明(步骤756)，将患者存储在数据库中(步骤758)，并且批准药物的分配以用于治疗患者(步骤760)。
图8是用于执行本文描述的过程中的任一种的计算设备，例如图1A-1B的系统部件中的任一种的方框图。这些系统的部件各自可在一个或多个计算设备800上实现。在某些方面，这些系统的多个部件可包括在一个计算设备800内。在某些实现中，部件和存储设备可跨越几个计算设备800实现。
计算设备800包括至少一个通信接口单元、输入/输出控制器810、系统存储器和一个或多个数据存储设备。系统存储器包括至少一个随机存取存储器(RAM 802)和至少一个只读存储器(RAM 804)。所有这些元件均与中央处理装置(CPU 806)通信，以促进计算设备800的操作。计算设备800可以许多不同方式构造。例如，计算设备800可以是常规独立计算机，或作为另外一种选择，计算设备800的功能可跨越多个计算机系统和体系结构分布。在图8中，计算设备800经由网络或局域网与其他服务器或系统联系。
计算设备800可在分布式体系结构中构造，其中数据库和处理器容纳在分开的单元或位置中。一些单元执行主要处理功能，并且最少含有一般控制器或处理器和系统存储器。在分布式体系结构实现中，这些单元各自可经由通信接口单元808附接至通信中心或端口(未示出)，所述通信中心或端口充当与其他服务器、客户端或用户计算机及其他有关设备的主要通信联系。通信中心或端口自身可具有最低限度的处理能力，主要充当通信路由器。多种通信协议可以是系统的一部分，包括但不限于：以太网、SAP、SASTM、ATP、BLUETOOTHTM、GSM和TCP/IP。
CPU 806包括处理器，例如一个或多个常规微处理器和一个或多个补充性协处理器，例如用于卸载来自CPU 806的工作负荷量的数学协处理器。CPU 806与通信接口单元808和输入/输出控制器810通信，CPU 806通过所述通信接口单元808和输入/输出控制器810与其他设备例如其他服务器、用户终端或设备通信。通信接口单元808和输入/输出控制器810可包括用于与例如其他处理器、服务器或客户终端同时通信的多个通信通道。
CPU 806还与数据存储设备通信。数据存储设备可包括磁性、光学或半导体存储器的适当组合，并且可包括例如RAM 802、ROM 804、闪存驱动器、光盘例如光碟或硬盘或设备。CPU 806和数据存储设备各自可例如完全位于单一计算机或其他计算设备中；或通过通信介质例如USB端口、串行端口电缆、同轴电缆、以太网电缆、电话线、射频收发器或者其他相似的无线或有线介质或者前述的组合彼此连接。例如，CPU 806可经由通信接口单元808与数据存储设备连接。CPU 806可构造为执行一种或多种特定处理功能。
数据存储设备可存储例如(i)用于计算设备800的操作系统812；(ii)依照此处描述的系统和方法，并且特别依照就CPU 806而言详细描述的过程，适合于指导CPU 806的一种或多种应用程序814(例如计算机程序代码或计算机程序产品)；或(iii)适合于存储可用于存储由程序要求的信息的信息的数据库816。
操作系统812和应用程序814可例如以压缩、未编译和加密形式存储，并且可包括计算机程序代码。程序的指令可从除数据存储设备外的计算机可读介质，例如从ROM 804或ROM 802读取到处理器的主存储器内。虽然程序中的指令顺序的执行促使CPU 806执行本文描述的过程步骤，但硬连线电路可代替软件指令或与软件指令组合使用，用于实现本公开内容的过程。因此，所述系统和方法并不限于硬件和软件的任何特定组合。
合适的计算机程序代码可提供用于执行与如本文描述的比对饮食行为有关的一种或多种功能。该程序还可包括程序元件例如操作系统812、数据库管理系统和“设备驱动程序”，所述设备驱动程序允许处理器经由输入/输出控制器810与计算机外围设备(例如视频显示器、键盘、鼠标等)接口。
如本文使用的术语“计算机可读介质”指对计算设备800的处理器(或本文描述的设备的任何其他处理器)提供指令或参与提供指令用于执行的任何非临时性介质。此类介质可采取多种形式，包括但不限于非易失性介质和易失性介质。非易失性介质包括例如光盘、磁盘或光磁盘，或集成电路存储器例如闪速存储器。易失性介质包括一般构成主存储器的动态随机存取存储器(DRAM)。计算机可读介质的常见形式包括例如软磁盘、软盘、硬盘、磁带、任何其他磁性介质、CD-ROM、DVD、任何其他光学介质、穿孔卡、纸带、具有孔模式的任何其他物理介质、RAM、PROM、EPROM或EEPROM(电子可擦除可编程只读存储器)、FLASH-EEPROM、任何其他存储芯片或存储卡，或计算机可读取的任何其他非临时性介质。
多种形式的计算机可读介质可涉及将一个或多个指令的一种或多种顺序携带至CPU 806(或本文描述的设备的任何其他处理器)用于执行。例如，指令可初始在远程计算机(未示出)的磁盘上产生。远程计算机可将指令装载到其动态存储器内，并且经过以太网连接、电缆线或甚至使用调制解调器的电话线发送指令。对于计算设备800(例如服务器)局部的通信设备可接受在各自通信线上的数据，并且将数据置于用于处理器的系统总线上。系统总线将数据携带至主存储器，处理器从所述主存储器检索并执行指令。由主存储器接受的指令可任选在由处理器执行前或后存储在存储器中。另外，指令可经由通信端口作为电子、电磁或光信号接受，所述电子、电磁或光信号是携带各种类型信息的无线通信或数据流的示例形式。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，在此以引用的方式全文并入本文。根据前述说明书，公开内容的各种修改加上本文描述的那些修饰对于本领域技术人员将是显而易见的。此类修饰还预期落入所附权利要求的范围内。
Claims (85)
1.一种用于分配补体抑制剂(CI1)以用于治疗下述患者的方法：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用补体抑制剂治疗，所述方法包括：
i)在患者证明下述后批准补体抑制剂的分配用于治疗所述患者：
(a)所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表有能力了解并评价信息且作出决定；
(b)所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已接受关于与治疗所述障碍的所述补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和
(c)所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已确认所述警告和对所述治疗的同意；
ii)经由计算机可读介质登记包含所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已接受并确认所述警告并同意所述治疗的信息的数据库；和
iii)在(i)和(ii)后，分配所述补体抑制剂用于治疗所述患者。
2.一种促进患者对使用补体抑制剂(CI1)的补体相关障碍的医学治疗的依从性的方法，所述方法包括：
i)经由关于与治疗所述障碍的所述补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种，忠告所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表；
ii)从所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表处获得对所述警告的确认和对所述治疗的同意；
iii)经由计算机可读介质登记包含患者信息的数据库，其中所述患者信息包括所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已被提供所述警告，已确认所述警告并已同意所述治疗；和
iv)批准所述补体抑制剂的分配用于治疗所述患者。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在所述补体抑制剂(CI1)的中止使用后，就不利临床事件监控所述患者。
5.根据权利要求4所述的方法，其中通过再起始所述补体抑制剂(CI1)治疗或用替代疗法来治疗所述患者，以治疗在所述补体抑制剂(CI1)的中止使用后的不利临床事件。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述替代疗法包括用不同的补体抑制剂(CI2)或用相同补体抑制剂(CI1)的不同方案治疗。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述替代疗法包括血浆疗法、或器官特异性支持措施或其组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述血浆疗法选自：血浆除去法、血浆交换和新鲜冷冻血浆输注。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂(CI1)是补体蛋白质C5的抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述补体抑制剂(CI1)是识别C5的抗体或其抗原结合片段。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是依库珠单抗培克珠单抗，或者依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物。
12.根据权利要求9所述的方法，其中与中止相关的所述不利临床事件包含血栓性微血管病(TMA)或TMA相关并发症。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述TMA相关并发症选自：精神状态中的变化、癫痫、心绞痛、呼吸困难和血栓形成。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述TMA相关并发症通过比较实验室参数的两次或更多次测量进行鉴定，所述实验室参数选自：血小板计数、血清肌酸酐和血清LDH。
15.根据权利要求14所述的方法，其中TMA相关并发症由下述指示：
i)与基线或在治疗过程中的峰值血小板计数相比较，血小板计数的25％或更大的降低；
ii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清肌酸酐的25％或更大的增加；或
iii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清LDH的25％或更大的增加。
16.一种创建患有补体相关障碍的患者数据库的方法，其中所述方法包括经由计算机可读介质登记含有所述患者信息的数据库，其中所述信息包括所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已接受关于与治疗所述障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述信息还包含所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已确认所述警告并同意所述补体抑制剂治疗。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述患者在所述补体抑制剂分配前接受所述警告。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂是补体蛋白质C5的抑制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述补体抑制剂是识别C5的抗体或其抗原结合片段。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是依库珠单抗培克珠单抗，或者依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物。
23.一种通过根据权利要求1-22中任一项所述的方法创建的患者数据库，所述患者患有补体相关障碍。
24.一种用于向政府管理机构报告至少一种不利事件的方法，所述方法包括搜索根据权利要求23所述的数据库，以确定关于患者患有补体相关障碍并在中止用补体抑制剂(CI1)的治疗后经历至少一种不利临床事件的信息，并且将所述信息传达给政府管理机构。
25.一种用于分配补体抑制剂(CI1)以用于治疗补体相关障碍的方法，其中至少一种不利临床事件可在用所述补体抑制剂的治疗中止后发生，所述方法包括：
i)获得来自政府管理机构的关于分配所述补体抑制剂的批准，其中所述政府管理机构先前已被告知所述至少一种潜在不利临床事件；和
ii)给分配者、处方者、授权分配者，或患有所述障碍的患者或者所述患者的法定监护人或代表提供所述补体抑制剂连同提供警告的文件，所述警告包含所述至少一种潜在不利临床事件的信息。
26.一种关于用补体抑制剂治疗患者的方法，其中所述患者：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用所述补体抑制剂治疗，所述方法包括：
(a)给所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表提供关于与治疗所述障碍的补体抑制剂(CI1)的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；
(b)经由计算机可读介质登记所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已接受并明确确认所述警告的信息；和
(c)在(a)和(b)后，以有效治疗所述障碍的量和频率给所述患者施用所述补体抑制剂。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中在所述补体抑制剂(CI1)的中止使用后，就所述不利临床事件监控所述患者。
29.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中通过再起始所述补体抑制剂(CI1)治疗或用替代疗法来治疗所述患者，以治疗在所述补体抑制剂(CI1)的中止使用后的不利临床事件。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述替代疗法包括用不同的补体抑制剂(CI2)或用相同补体抑制剂(CI1)的不同方案治疗。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述替代疗法包括血浆疗法、器官特异性支持措施或其任何组合。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述血浆疗法选自：血浆除去法、血浆交换和新鲜冷冻血浆输注。
33.一种用于治疗患有补体相关障碍并已中止用补体抑制剂(CI1)治疗的患者的方法，所述方法包括：
(a)在补体抑制剂治疗中止后，就与中止相关的至少一种不利临床事件的存在监控所述患者；和
(b)在所述不利临床事件呈现后，(i)给所述患者施用治疗有效量的所述补体抑制剂(CI1)；(ii)给所述患者施用治疗有效量的不同的补体抑制剂(CI2)；(iii)给所述患者施用血浆疗法；(iv)施用器官特异性支持措施；或(v)前述的任何组合。
34.一种警告患有补体相关障碍并开出补体抑制剂(CI1)处方的患者，如果所述患者中止用所述补体抑制剂治疗的不利临床事件危险的方法，所述方法包括将书面警告放置在所述补体抑制剂的包装标签或包装说明书上。
35.根据权利要求33-34中任一项所述的方法，其中所述障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
36.根据权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂(CI1)是补体蛋白质C5的抑制剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述补体抑制剂(CI1)是识别C5的抗体或其抗原结合片段。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是依库珠单抗培克珠单抗，或者依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物。
39.根据权利要求36所述的方法，其中与中止相关的所述不利临床事件包含血栓性微血管病(TMA)或TMA相关并发症。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述TMA相关并发症选自：精神状态中的变化、癫痫、心绞痛、呼吸困难和血栓形成。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述TMA相关并发症通过比较实验室参数的两次或更多次测量进行鉴定，所述实验室参数选自：血小板计数、血清肌酸酐和血清LDH。
42.根据权利要求41所述的方法，其中TMA相关并发症由下述指示：
i)与基线或在治疗过程中的峰值血小板计数相比较，血小板计数的25％或更大的降低；
ii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清肌酸酐的25％或更大的增加；或
iii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清LDH的25％或更大的增加。
43.一种用于分配补体抑制剂(CI1)以用于治疗下述患者的方法：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用所述补体抑制剂治疗，所述方法包括：
i)在由医生或药房证明下述后，批准补体抑制剂对所述医生或所述药房的分配，所述医生或药房进一步将所述抑制剂分配给所述患者：
(a)所述医生或药房已接受关于与治疗所述障碍的所述补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和
(b)所述医生或药房将所述警告分发给所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表；
ii)经由计算机可读介质登记包含所述医生或药房已接受并确认所述警告并同意将所述警告分发给所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表的信息的数据库；和
iii)在(i)和(ii)后，将所述补体抑制剂分配给所述医生或药房用于治疗所述患者。
44.一种创建医生或药房数据库的方法，所述医生或药房将分配用于治疗补体相关障碍的补体抑制剂(CI1)，所述方法包括经由计算机可读介质登记含有下述信息的数据库：所述医生或药房已接受并确认关于与治疗所述障碍的补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种，并同意将所述警告分发给患有该障碍的所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表。
45.根据权利要求43-44中任一项所述的方法，其中所述障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
46.一种通过根据权利要求44所述的方法创建的医生或药房数据库。
47.一种用于分配补体抑制剂(CI1)以用于治疗下述患者的系统：(i)患有补体相关障碍、怀疑患有补体相关障碍、或处于发展补体相关障碍的危险中，和(ii)需要用所述补体抑制剂治疗，所述系统包括：
用于存储关于所述患者和关于是否执行指令以分配所述补体抑制剂的信息的存储器或存储设备；和
构造为执行所述指令的处理器，
其中所述指令促使所述处理器进行包括下述的步骤：
i)在所述存储器或存储设备中搜索下述的证明：
(a)所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表有能力了解并评价信息且作出决定；
(b)所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已接受关于与治疗所述障碍的所述补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的口头和书面警告中的一种或两种；和
(c)所述患者、或者所述患者的法定监护人或代表已表达对所述警告的确认和对所述治疗的同意；和
ii)在鉴定步骤i)中的证明后，批准所述补体抑制剂的分配用于治疗所述患者。
48.根据权利要求47所述的系统，所述系统还包括：
iii)经由所述存储器或存储设备登记所述补体抑制剂的分配。
49.根据权利要求47所述的系统，其中所述障碍选自：补体相关的炎症障碍、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、老年性黄斑变性(AMD)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、抗磷脂综合征(APS)、脓毒症、补体相关的肺障碍、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
50.根据权利要求47所述的系统，其中所述存储器或存储设备中存储的所述信息还包含所述患者中止使用所述补体抑制剂(CI1)和就中止后的不利临床事件监控所述患者。
51.根据权利要求47所述的系统，其中所述存储器或存储设备中存储的所述信息还包含通过再起始所述补体抑制剂(CI1)治疗或用替代疗法来治疗所述患者，以治疗在所述补体抑制剂(CI1)的中止使用后的不利临床事件。
52.根据权利要求51所述的系统，其中所述替代疗法包括用不同的补体抑制剂(CI2)或用相同补体抑制剂(CI1)的不同方案治疗。
53.根据权利要求51所述的系统，其中所述替代疗法包括血浆疗法、器官特异性支持措施或其组合。
54.根据权利要求53所述的系统，其中所述血浆疗法选自：血浆除去法、血浆交换和新鲜冷冻血浆输注。
55.根据权利要求47-54中任一项所述的系统，其中所述补体抑制剂(CI1)是补体蛋白质C5的抑制剂。
56.根据权利要求55所述的系统，其中所述补体抑制剂(CI1)是识别C5的抗体或其抗原结合片段。
57.根据权利要求56所述的系统，其中所述抗体或其抗原结合片段是依库珠单抗培克珠单抗，或者依库珠单抗或培克珠单抗的生物学相似等价物。
58.根据权利要求55所述的系统，其中与中止相关的所述不利临床事件包含血栓性微血管病(TMA)或TMA相关并发症。
59.根据权利要求58所述的系统，其中所述TMA相关并发症选自：精神状态中的变化、癫痫、心绞痛、呼吸困难和血栓形成。
60.根据权利要求58所述的系统，其中所述TMA相关并发症通过比较实验室参数的两次或更多次测量进行鉴定，所述实验室参数选自：血小板计数、血清肌酸酐和血清LDH。
61.根据权利要求60所述的系统，其中所述TMA相关并发症由下述指示：
i)与基线或在治疗过程中的峰值血小板计数相比较，血小板计数的25％或更大的降低；
ii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清肌酸酐的25％或更大的增加；或
iii)与基线或在治疗过程中的最低点相比较，血清LDH的25％或更大的增加。
62.根据权利要求47所述的系统，其中在所述存储器或存储设备中存储的所述信息创建为数据库。
63.根据权利要求47所述的系统，其中在所述存储器或存储设备中存储的所述信息待报告给政府管理机构。
64.根据权利要求63所述的系统，其中所述补体抑制剂在获得来自所述政府管理机构的批准后进行分配。
65.根据权利要求47所述的系统，其中在所述存储器或存储设备中存储的所述信息还包含所述补体抑制剂与提供关于所述补体抑制剂(CI1)的中止使用后的至少一种潜在不利临床事件的警告的文件一起分配。
66.一种用于批准补体抑制剂的分配以用于治疗患者的方法，所述患者患有障碍、怀疑患有障碍、或处于发展障碍的危险中，并且需要用所述补体抑制剂治疗，所述方法包括：
由处理器接受所述患者代表已确认与所述补体抑制剂使用相关的不利临床事件危险的警告的接受，并且所述患者代表已同意在治疗所述患者中使用所述补体抑制剂的证明；
将指示所述证明的数据存储在电子数据库中；和
传送指示批准所述补体抑制剂的分配以用于治疗所述患者的信号。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述不利临床事件与补体抑制剂的中止使用相关。
68.根据权利要求66所述的方法，所述方法还包括在所述电子数据库中存储指示所述不利临床事件的第一电子变量。
69.根据权利要求68所述的方法，所述方法还包括在所述电子数据库中接受并存储指示由所述患者表现的症状的第二电子变量。
70.根据权利要求69所述的方法，所述方法还包括：
通过所述处理器比较所述第一电子变量和第二电子变量；
鉴定在所述鉴定的不利临床事件和所述表现的症状之间的匹配；
评估在所述症状由所述患者表现之前是否中止所述补体抑制剂的使用；和
在所述电子数据库中存储指示所述鉴定的匹配的数据。
71.根据权利要求66所述的方法，所述方法还包括在所述电子数据库中接受并存储指示所述补体抑制剂施用于所述患者的时间和量的数据。
72.一种用于获得补体抑制剂分配的批准以用于治疗患者的方法，所述患者患有障碍、怀疑患有障碍、或处于发展障碍的危险中，并且需要用所述补体抑制剂治疗，所述方法包括：
由处理器提供所述患者代表已确认与所述补体抑制剂的中止使用相关的不利临床事件危险的警告的接受，并且所述患者代表已同意在治疗所述患者中使用所述补体抑制剂的证明；
接受指示批准所述补体抑制剂的分配以用于治疗所述患者的信号。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述不利临床事件与补体抑制剂的中止使用相关。
74.根据权利要求72所述的方法，所述方法还包括通过所述处理器传送指示由所述患者表现的症状的数据。
75.根据权利要求72所述的方法，所述方法还包括通过所述处理器传送指示所述补体抑制剂施用于所述患者的时间和量的数据。
76.一种用于批准补体抑制剂的分配以用于治疗患者的系统，所述患者患有障碍、怀疑患有障碍、或处于发展障碍的危险中，并且需要用所述补体抑制剂治疗，所述系统包括：
处理器；
存储计算机可执行指令的存储器，当通过所述处理器执行时，所述指令促使所述处理器：
接受所述患者代表已确认接受关于与所述补体抑制剂使用相关的不利临床事件危险的警告，并且所述患者代表已同意在治疗所述患者中使用所述补体抑制剂的证明；
将指示所述证明的数据存储在电子数据库中；和
传送指示批准所述补体抑制剂的分配以用于治疗所述患者的信号。
77.根据权利要求76所述的系统，其中所述不利临床事件与补体抑制剂的中止使用相关。
78.根据权利要求76所述的系统，其中所述处理器还构造为在所述电子数据库中存储指示所述不利临床事件的第一电子变量。
79.根据权利要求78所述的系统，其中所述处理器还构造为在所述电子数据库中接受并存储指示由所述患者表现的症状的第二电子变量。
80.根据权利要求79所述的系统，其中所述处理器还构造为：
比较所述第一电子变量和第二电子变量；
鉴定在所述鉴定的不利临床事件和所述表现的症状之间的匹配；评估在所述症状由所述患者表现之前是否中止所述补体抑制剂的使用；和
在所述电子数据库中存储指示所述鉴定的匹配的数据。
81.根据权利要求76所述的系统，其中所述处理器还构造为在所述电子数据库中接受并存储指示所述补体抑制剂施用于所述患者的时间和量的数据。
82.一种用于获得补体抑制剂分配的批准以用于治疗患者的系统，所述患者患有障碍、怀疑患有障碍、或处于发展障碍的危险中，并且需要用所述补体抑制剂治疗，所述系统包括：
处理器；
存储计算机可执行指令的存储器，当通过所述处理器执行时，所述指令促使所述处理器：
提供所述患者代表已确认与所述补体抑制剂使用相关的不利临床事件危险的警告的接受，并且所述患者代表已同意在治疗所述患者中使用所述补体抑制剂的证明；
接受指示批准所述补体抑制剂的分配以用于治疗所述患者的信号。
83.根据权利要求82所述的系统，其中所述不利临床事件与补体抑制剂的中止使用相关。
84.根据权利要求82所述的系统，其中所述处理器还构造为传送指示由所述患者表现的症状的数据。
85.根据权利要求82所述的系统，其中所述处理器还构造为传送指示所述补体抑制剂施用于所述患者的时间和量的数据。
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