CN104203255A - 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 - Google Patents
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本文描述了涉及CDP-紫杉烷偶联物的方法和组合物。
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本申请要求2012年1月31日提交的U.S.S.N.61/593,108的优先权，其完整内容通过引用并入。
发明背景
一些小分子治疗剂(例如紫杉烷)的药物递送由于其差的药理学性质而一直存在问题。这些治疗剂通常具有低的水溶性，其生物活性形式与无活性形式之间存在平衡，或者该治疗剂的高全身浓度导致毒副作用。避免其递送问题的一些方法是将治疗剂直接偶联于水溶性聚合物(例如甲基丙烯酸羟丙基酯(HPMA)、聚乙二醇和聚-L-谷氨酸)。在一些情况下，此类偶联物已经在增溶或稳定治疗剂的生物活性形式或获得持续释放制剂方面获得成功，该持续释放制剂避免了与治疗剂的高全身浓度相关的并发症。
避免药物递送问题的另一种方法是在治疗剂与环糊精或其衍生物之间形成主体/客体包合配合物(host/guest inclusion complex)。环糊精(α、β和γ)及其氧化形式具有独特的理化性质(例如良好水溶性、低毒性和低免疫应答)。迄今为止，大多数关于环糊精的药物递送研究集中于其形成超分子配合物的能力，其中环糊精与治疗剂分子形成主体/客体包合配合物并由此改变这些客体分子的物理、化学和/或生物学性质。
发明概述
一方面，本公开内容的特征为CDP-紫杉烷偶联物，例如本文所述的CDP-多西他赛(docetaxel)偶联物、CDP-拉罗他赛(larotaxel)偶联物或CDP-卡巴他赛(cabazitaxel)偶联物，以及制备CDP-紫杉烷偶联物、例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物或CDP-卡巴他赛偶联物的方法。
在一个实施方案中，CDP是不可生物降解的。
在一个实施方案中，CDP是生物相容的。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物(例如CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物或CDP-卡巴他赛偶联物)包括紫杉烷(例如通过共价键或通过连接体(诸如本文所述的连接体)和CDP中的另一分子与CDP连接或偶联的多西他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)之间的包合配合物。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物形成纳米粒子。在一个实施方案中，包括包合配合物的CDP-紫杉烷偶联物形成纳米粒子。纳米粒子的尺寸范围是直径10至300nm，例如10至280、20至280、30至250、30至200、20至150、30至100、20至80、10至80、10至70、20至60、或20至50nm，10至70、10至60、或10至50nm直径。在一个实施方案中，纳米粒子直径是20至60nm。在一个实施方案中，组合物包括纳米粒子群或多个纳米粒子，其平均直径为10至300nm，例如20至280、15至250、15至200、20至150、15至100、20至80、15至80、15至70、15至60、15至50、或20至50nm。在一个实施方案中，纳米粒子平均直径是15至60nm(例如，20-60。在一个实施方案中，分子的表面电荷是中性的或稍微负性的。在一些实施方案中，粒子表面的ζ电势是约-80mV至约50mV、约-20mV至约20mV、约-20mV至约-10mV、或约-10mV至约0。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，与CDP偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)当与CDP偶联时比不与CDP偶联时溶解性更大。
在一个实施方案中，组合物包含CDP-紫杉烷偶联物群、CDP-紫杉烷偶联物的混合物或多个CDP-紫杉烷偶联物。在一个实施方案中，所述CDP-紫杉烷偶联物群、CDP-紫杉烷偶联物的混合物或多个CDP-紫杉烷偶联物包括多个不同的与CDP偶联的紫杉烷(例如，组合物中有两个不同的紫杉烷以使两个不同的紫杉烷连接至一个CDP上；或者第一个紫杉烷与第一个CDP连接，而第二个紫杉烷与第二个CDP连接，并且两个CDP-紫杉烷偶联物都存在于组合物中)。在一个实施方案中，所述CDP-紫杉烷偶联物群、CDP-紫杉烷偶联物的混合物或多个CDP-紫杉烷偶联物包括具有在多个位置与其连接的单个紫杉烷的CDP(例如，CDP具有与其连接的单个紫杉烷，使得单个紫杉烷在一些情况下通过第一位置(例如，2’-OH)连接并且在其他情况下通过第二位置(例如，7-OH)连接，从而提供具有通过紫杉烷上多个位置连接的单个紫杉烷的CDP)。在一些实施方案中，(例如)当第三位置可用时(例如，10-OH)，单个紫杉烷可以通过第一、第二和第三位置(例如，2’-OH、7-OH和10-OH)连接至CDP。在一个实施方案中，所述CDP-紫杉烷群、CDP-紫杉烷的混合物或多个CDP-紫杉烷包括通过第一位置(例如，2′-OH)与紫杉烷连接的第一CDP和通过第二位置(例如，7-OH)与相同紫杉烷连接的第二CDP，并且两个CDP-紫杉烷偶联物都存在于组合物中。在一个实施方案中，所述CDP-紫杉烷群、CDP-紫杉烷的混合物或多个CDP-紫杉烷包括通过第一位置(例如，2’-OH)与紫杉烷连接的第一CDP、通过第二位置(例如，7-OH)与相同紫杉烷连接的第二CDP和通过第三位置(例如，10-OH)与相同紫杉烷连接的第三CDP，并且所有三个CDP-紫杉烷偶联物都存在于组合物中。在一些实施方案中，单个CDP包括通过多个位置(例如，2’-OH、7-OH和/或10-OH)连接的单个紫杉烷。
一方面，本公开内容的特征为在受治疗者(例如人)中治疗增殖性病症(例如癌症)的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述病症的量的包含CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述增殖性病症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括(例如)通过连接体(例如本文所述的连接体)与本文所述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，所述组合物与一种或多种其他抗癌剂(例如化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂的组合)和放射)组合施用。
在一个实施方案中，所述方法还包括施用作为自由药剂的化疗剂。
在一个实施方案中，与CDP结合的紫杉烷和所述自由药剂是相同的化疗剂。例如，所述药剂是紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)。
在一个实施方案中，与CDP结合的紫杉烷和所述自由药剂是不同的化疗剂。
在另一个实施方案中，所述方法还包括施用不同于化疗剂的治疗剂作为自由药剂，例如，可以治疗或预防心血管疾病、炎性疾病或自身免疫疾病、代谢病症、中枢神经系统病症或神经缺陷的治疗剂。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。例如，癌症可以是膀胱癌(包括进展加速的膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如雌激素受体阳性乳腺癌；雌激素受体阴性乳腺癌；HER-2阳性乳腺癌；HER-2阴性乳腺癌；孕酮受体阳性乳腺癌；孕酮受体阴性乳腺癌；雌激素受体阴性、HER-2阴性和孕酮受体阴性乳腺癌(即，三阴性乳腺癌)；炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌(例如，移行细胞癌)、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺腺癌和鳞状细胞癌)、泌尿生殖道癌(例如卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌和输尿管癌、淋巴系统癌、直肠癌)、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、甲状腺癌、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)、脑癌(包括多形性胶质母细胞瘤)、头颈癌(例如，潜伏的原发性头颈癌)和软组织癌(例如，卡波西肉瘤(例如，AIDS相关的卡波西肉瘤)、平滑肌肉瘤、血管肉瘤和组织细胞瘤)。优选的癌症包括乳腺癌(例如转移性或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如激素难治的前列腺癌)、肾细胞癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和鳞状细胞癌，例如不可切除的、局部晚期或转移性非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和鳞状细胞癌)、胰腺癌、胃癌(例如转移性胃腺癌)、结肠直肠癌、直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、肾细胞癌、尿路上皮癌、软组织肉瘤(例如，卡波西肉瘤(例如，AIDS相关的卡波西肉瘤)、平滑肌肉瘤、血管肉瘤和组织细胞瘤)、神经胶质瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、黑素瘤(例如，晚期或转移性黑素瘤)、生殖细胞肿瘤、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌(例如，晚期输卵管癌或腹膜癌))和胃肠癌。
在一个实施方案中，癌症是对多于一种化疗剂抗性的癌症(例如癌症是多抗药性癌症)。在一个实施方案中，癌症对基于铂的药剂、烷化剂、蒽环类和长春花生物碱的一种或多种是抗性的。在一个实施方案中，癌症对基于铂的药剂、烷化剂、紫杉烷和长春花生物碱的一种或多种是抗性的。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的心血管疾病的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述疾病的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述心血管疾病。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的自身免疫或炎性疾病的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述疾病的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述自身免疫或炎性疾病。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的代谢病症的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述病症的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述代谢病症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。如本文描述的，术语“代谢病症”包括由受试者异常代谢(即，为生命过程和活动提供能量的活细胞的化学变化)引起或表征的的病症、疾病或病状。病症的实例包括肥胖、糖尿病、肥胖的共病和肥胖相关病症。被施用聚合物-药剂、粒子或组合物的受试者可以是超重或肥胖的。可选或附加地，受试者可以是糖尿病患者，例如具有胰岛素抵抗或葡萄糖耐受不良、或两者。受试者可以具有糖尿病，例如，受试者可以具有II型糖尿病。受试者可以是超重或肥胖的，并且具有糖尿病，例如II型糖尿病。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的中枢神经系统(CNS)病症的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述病症的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述CNS病症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的神经缺陷的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述神经缺陷的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。
如本文使用的，短语“神经缺陷”包括正常神经功能的损伤或缺乏，或异常神经功能的存在。脑的神经变性可以是疾病、损伤和/或衰老的结果。如本文使用的，神经变性包括神经细胞或神经细胞群的形态和/或功能异常。形态和功能异常的非限制性实例包括神经细胞的物理恶化和/或死亡、神经细胞的异常生长模式、神经细胞之间物理连接的异常、神经细胞过低或过高生成一种或多种物质例如神经递质、神经细胞未能生成正常会生成的一种或多种物质、以异常模式或以异常时间生成物质例如神经递质和/或传递电脉冲。神经变性可以发生在受试者脑的任何区域，并且伴随许多病症，包括例如头部创伤、中风、ALS、多发性硬化、亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病。
在一个实施方案中，组合物通过静脉注射来施用，例如，在等于或小于2小时、1.5小时、1小时、45分钟或30分钟的时段内完成的静脉注射。在一个实施方案中，组合物以弹丸输注或静脉推注施用，例如经15分钟、10分钟、5分钟或更短的时段。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))，并且例如，CDP-多西他赛偶联物以包括60mg/m2或更高(例如，65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2)多西他赛的量施用给受治疗者，从而治疗病症。在一个实施方案中，偶联物通过静脉注射经约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，受治疗者被施用至少1个额外剂量的偶联物，例如，受治疗者被施用至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个额外剂量的偶联物。在一个实施方案中，偶联物每2、3、4、5、6周施用一次。在另一实施方案中，CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物，并且例如CDP-多西他赛偶联物)以包括30mg/m2或更高(例如，31mg/m2、33mg/m2、35mg/m2、37mg/m2、40mg/m2、43mg/m2、45mg/m2、47mg/m2、50mg/m2、55mg/m2)的多西他赛的量施用给受治疗者，从而治疗病症。在一个实施方案中，偶联物通过静脉注射经约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，受治疗者被施用至少1个额外剂量的偶联物，例如，受治疗者被施用至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个额外剂量的偶联物。在一个实施方案中，偶联物每周施用一次，持续3、4、5、6、7周，例如随后1、2或3周不施用CDP-多西他赛偶联物。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量(或多个剂量)在三周内施用。在一个实施方案中，当施用至少1个额外剂量时，额外剂量(或多个额外剂量)以如下量施用：偶联物包括60mg/m2或更高(例如，65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2)的多西他赛。在一个实施方案中，当施用至少1个额外剂量时，额外剂量(或多个额外剂量)通过静脉注射经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))，并且偶联物以包括60mg/m2或更高(例如，65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2)多西他赛的量施用给受治疗者，通过静脉注射经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用，持续至少2、3、4、5或6个剂量，其中所述受治疗者每2、3、4、5或6周施用1个剂量的偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))，并且偶联物以包括30mg/m2或更高(例如，31mg/m2、33mg/m2、35mg/m2、37mg/m2、40mg/m2、43mg/m2、45mg/m2、47mg/m2、50mg/m2、55mg/m2)多西他赛的组合物的量施用给受治疗者，通过静脉注射经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用，持续至少2、3、4、5或6个剂量，其中所述受治疗者每周施用1个剂量的偶联物，持续2、3、4、5、6剂量，例如随后1、2或3周不施用CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，组合物包括CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))，并且给受治疗者施用至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个剂量，并且每剂是包括60mg/m2或更高(例如，65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2)多西他赛的组合物的量，从而治疗病症。在一个实施方案中，剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一个实施方案中，剂量每三周施用一次。在一个实施方案中，组合物包括CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))，并且给受治疗者施用至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个剂量，并且每剂是包括30mg/m2或更高(例如，31mg/m2、33mg/m2、35mg/m2、37mg/m2、40mg/m2、43mg/m2、45mg/m2、47mg/m2、50mg/m2、55mg/m2)多西他赛的组合物的量，从而治疗病症。在一个实施方案中，剂量每周施用一次，持续2、3、4、5、6、7周，例如随后1、2、3周不施用CDP-多西他赛偶联物。在一个实施方案中，每剂通过静脉注射经约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量(或多个剂量)在三周内施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))，并且例如，偶联物以包括135mg/m2或更高(例如，140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、230mg/m2、240mg/m2、250mg/m2、260mg/m2)帕利他赛的量施用，从而治疗病症。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物通过静脉注射经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，受治疗者被施用至少1个额外剂量的偶联物，例如，受治疗者被施用至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个额外剂量的偶联物。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物每1、2、3、4、5或6周施用一次。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量(或多个剂量)在三周内施用。在一个实施方案中，当施用至少1个额外剂量时，额外剂量(或多个额外剂量)以包括135mg/m2或更高(例如，140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、230mg/m2、240mg/m2、250mg/m2、260mg/m2)帕利他赛的量施用。在一个实施方案中，当施用至少1个额外剂量时，额外剂量(或多个额外剂量)通过静脉注射经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))，并且，偶联物以包括135mg/m2或更高(例如，140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、230mg/m2、240mg/m2、250mg/m2、260mg/m2)帕利他赛的量施用给受治疗者，通过静脉内施用经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用，持续至少2、3、4、5、6、7或8个剂量，其中所述受治疗者每2、3、4、5或6周施用一个剂量的偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))，并且给受治疗者施用至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个剂量，并且每剂是包括135mg/m2或更高(例如，140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、230mg/m2、240mg/m2、250mg/m2、260mg/m2)帕利他赛的量，从而治疗病症。在一个实施方案中，剂量每1、2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一个实施方案中，剂量每三周施用一次。在一个实施方案中，每剂通过静脉注射经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量(或多个剂量)在三周内施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如直接或通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物)，并且CDP-卡巴他赛偶联物以包括5mg/m2或更高(例如，10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2或60mg/m2)卡巴他赛的量施用给受治疗者，从而治疗病症。在一个实施方案中，偶联物、粒子或组合物通过静脉注射经约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，受治疗者被施用至少1个额外剂量的偶联物、粒子或组合物，例如，受治疗者被施用至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个额外剂量的偶联物、粒子或组合物。在一个实施方案中，偶联物、粒子或组合物每1、2、3、4、5、6周施用一次。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量(或多个剂量)在三周内施用。在一个实施方案中，当施用至少1个额外剂量时，额外剂量(或多个额外剂量)以如下的量施用：偶联物、粒子或组合物包括5mg/m2或更高(例如，10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2或60mg/m2)卡巴他赛。在一个实施方案中，当施用至少1个额外剂量时，额外剂量(或多个额外剂量)通过静脉注射经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如直接或通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物)，并且CDP-卡巴他赛偶联物以包括5mg/m2或更高(例如，10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、110mg/m2、55mg/m2或60mg/m2)卡巴他赛的组合物的量施用给受治疗者，通过静脉注射经等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用，持续至少1、2、3、4、5或6个剂量，其中所述受治疗者以每2、3、4、5或6周一次施用偶联物、粒子或组合物的剂量。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如直接或通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物)，并且给受治疗者施用至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个剂量，并且每剂是包括5mg/m2或更高(例如，10mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2或60mg/m2)卡巴他赛的组合物的量，从而治疗病症。在一个实施方案中，剂量每1、2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一个实施方案中，剂量每三周施用一次。在一个实施方案中，每剂通过静脉注射经约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时段施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量(或多个剂量)在三周内施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物(例如包含通过连接体与本文所述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)的CDP-紫杉烷偶联物)每三周施用一次，与也是每三周施用一次的一种或多种其他化疗剂组合。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下化疗剂的一种或多种组合每三周施用一次：长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)；烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)；拓扑异构酶抑制剂(例如，抑拓扑霉素、伊立替康、依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101，之前称为IT-101))；基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、抗生素(例如，丝裂霉素、放线菌素、博来霉素)、抗代谢物(例如，抗叶酸剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物(例如，卡培他滨(capecitabine)))；蒽环类(例如，阿霉素、柔红霉素、表柔比星、依达比星、米托蒽醌、戊柔比星)；类固醇(例如，强的松或强的松龙)和紫杉烷(例如，帕利他赛、多西他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物(例如包含通过连接体与本文所述的CDP偶联的紫杉烷分子的CDP-紫杉烷偶联物)与口服施用的一种或多种其他化疗剂组合每两周施用一次。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下化疗剂的一种或多种组合每两周施用一次：卡培他滨、雌莫司汀(estramustine)、厄洛替尼、雷帕霉素、SDZ-RAD、CP-547632；AZD2171、舒尼替尼、索拉非尼和依维莫司。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为鉴定用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛)治疗的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者的方法，所述方法包括鉴定已经接受了抗癌剂的患有增殖性病症的受治疗者；并给受治疗者(例如人)施用有效治疗所述病症的量的包含CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛)的组合物，从而治疗所述增殖性病症。
另一方面，本公开内容的特征为治疗化疗敏感的癌症、化疗难治的癌症、化疗抗性的癌症和/或复发的癌症的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗化疗所述病症的量的包含CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛)的组合物，从而治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过连接体(例如本文所述的连接体)与本文所述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的或者在用以下一种或多种治疗期间或之后复发的：蒽环类(例如，阿霉素、柔红霉素、表柔比星、依达比星、米托蒽醌、戊柔比星)、烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、抗代谢物(例如，抗叶酸剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物(例如，卡培他滨))、长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)、拓扑异构酶抑制剂(例如，抑拓扑霉素、伊立替康、依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))、紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)和基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)。在一个实施方案中，癌症对不止一种化疗剂是抗性的，例如所述癌症是多抗药性癌症。在一个实施方案中，癌症对基于铂的药剂、烷化剂、蒽环类和长春花生物碱的一种或多种是抗性的。在一个实施方案中，癌症对基于铂的药剂、烷化剂、紫杉烷和长春花生物碱的一种或多种是抗性的。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物(例如，CDP-卡巴他赛偶联物)被施用给患有用紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛)难治的、对紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛)是抗性的和/或在紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛)治疗期间或之后复发的癌症的受治疗者。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与第二化疗剂(例如本文所述的化疗剂)组合施用。例如，CDP-紫杉烷偶联物可以与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)、类固醇(例如，强的松或强的松龙)和/或基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。例如，癌症可以是膀胱癌(包括进展加速的膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如雌激素受体阳性乳腺癌；雌激素受体阴性乳腺癌；HER-2阳性乳腺癌；HER-2阴性乳腺癌；孕酮受体阳性乳腺癌；孕酮受体阴性乳腺癌；雌激素受体阴性、HER-2阴性和孕酮受体阴性乳腺癌(即，三阴性乳腺癌)；炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌(例如，移行细胞癌)、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺腺癌和鳞状细胞癌)、泌尿生殖道癌(例如卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)、宫颈癌、前列腺癌(例如，激素难治的前列腺癌)、睾丸癌、肾癌和输尿管癌、淋巴系统癌、直肠癌)、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、甲状腺癌、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)、脑癌(包括多形性胶质母细胞瘤)、头颈癌(例如，潜伏的原发性头颈癌)和软组织癌(例如，卡波西肉瘤(例如，AIDS相关的卡波西肉瘤)、平滑肌肉瘤、血管肉瘤和组织细胞瘤)。优选的癌症包括乳腺癌(例如转移性或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如激素难治的前列腺癌)、肾细胞癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和鳞状细胞癌，例如不可切除的、局部晚期或转移性非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和鳞状细胞癌)、胰腺癌、胃癌(例如转移性胃腺癌)、结肠直肠癌、直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、肾细胞癌、尿路上皮癌、软组织肉瘤(例如，卡波西肉瘤(例如，AIDS相关的卡波西肉瘤)、平滑肌肉瘤、血管肉瘤和组织细胞瘤)、神经胶质瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、黑素瘤(例如，晚期或转移性黑素瘤)、生殖细胞肿瘤、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌(例如，晚期输卵管癌或腹膜癌))和胃肠癌。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的心血管疾病的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述疾病的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述心血管疾病。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。
在一个实施方案中，心血管疾病是本文描述的心血管疾病。心血管疾病的实例包括但不限于：心绞痛；心律失常(心房或心室或两者)或长期心力衰竭；动脉硬化；动脉粥样化；动脉粥样硬化；心脏肥大，包括心房和心室肥大；心脏或血管动脉瘤；心肌细胞功能障碍；颈动脉阻塞性疾病；充血性心力衰竭；PTCA后内皮损伤(经皮穿刺冠状动脉成形术)；高血压，包括原发性高血压、肺动脉高血压和继发性高血压(肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎)；心肌梗死；心肌缺血；四肢、器官或组织的外周阻塞性动脉病；外周动脉阻塞性疾病(PAOD)；脑、心脏或其他器官或组织缺血之后的再灌注损伤；再狭窄；中风；血栓；短暂性缺血性发作(TIA)；血管阻塞；血管炎；和血管收缩。
在一个实施方案中，心血管疾病可以是心脏的炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的自身免疫或炎性疾病的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述疾病的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述自身免疫或炎性疾病。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。
在一个实施方案中，自身免疫疾病是本文描述的自身免疫疾病。自身免疫疾病的实例包括但不限于：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)；阿狄森病；抗磷脂抗体综合征(APS)；再生障碍性贫血；自身免疫性肝炎；癌症；腹部疾病；克罗恩病；糖尿病(1型)；古德帕斯丘综合征；格雷夫斯病；格-巴二氏综合征(GBS)；桥本氏病；红斑狼疮；多发性硬化；重症肌无力；眼球阵挛-肌阵挛综合征(OMS)；视神经炎；奥德氏甲状腺炎；天疱疮(oemphigus)；多关节炎；原发性胆汁性肝硬变；银屑病；类风湿性关节炎；莱特尔综合征；高安动脉炎；颞动脉炎(还称为“巨细胞动脉炎”)；温抗体自身免疫性溶血性贫血；韦格纳肉芽肿病；普秃；恰加斯病；慢性疲劳综合症；自主神经机能异常；子宫内膜异位症；化脓性汗腺炎；间质性膀胱炎；神经性肌强直；结节病；硬皮病；溃疡性结肠炎；白癜风；和外阴痛。
在一个实施方案中，炎性疾病是本文描述的炎性疾病。炎性疾病的实例包括但不限于：痤疮相关炎症；贫血(例如，再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血)；哮喘；动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安动脉炎)；关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿关节炎和瑞特关节炎)；强直性脊柱炎；淀粉样变性；肌萎缩性侧索硬化；变态或变态反应；阿尔茨海默病；动脉粥样硬化；支气管炎；粘液囊炎；慢性前列腺炎；结膜炎；恰加斯病；慢性阻塞性肺病；皮肌炎；憩室炎；糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)；皮肤炎；嗜酸性胃肠功能紊乱(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎)；湿疹；子宫内膜异位；胃肠道出血；胃炎；胃食管反流病(GORD或其同义词GERD)；格-巴二氏综合征；感染；缺血性心脏病；川崎病；肾小球肾炎；齿龈炎；过敏性；头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)；肠梗阻(例如，术后肠梗阻和脓毒症期间肠梗阻)；特发性血小板减少性紫癜；间质性膀胱炎；炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、未定型结肠炎)；炎性肠综合征(IBS)；狼疮；多发性硬化；局限性硬皮病；重症肌无力；心肌缺血；肾病综合征；寻常天疱疮；恶性贫血；消化性溃疡；银屑病；多发性肌炎；原发性胆汁性肝硬化；帕金森病；盆腔炎性疾病；再灌注损伤；节段性回肠炎；风湿热；系统性红斑狼疮；硬皮病；进行性系统性硬化症(scierodoma)；结节病；脊柱关节病；斯耶格伦综合征(sjogren′s syndrome)；甲状腺炎；移植排斥；腱炎；创伤或损伤(例如，冻疮、化学刺激、毒素、疤痕、烧伤、物理损伤)；血管炎；白癜风；和韦格纳肉芽肿病。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的代谢病症的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述病症的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述代谢病症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。如本文描述的，术语“代谢病症”包括由受试者异常代谢(即，为重要过程和活动提供能量的活细胞的化学变化)引起或表征的的病症、疾病或病状。病症的实例包括肥胖、糖尿病、肥胖的共病和肥胖相关病症。被施用聚合物-药剂、粒子或组合物的受试者可以是超重或肥胖的。可选或附加地，受试者可以是糖尿病患者，例如具有胰岛素抵抗或葡萄糖耐受不良、或两者。受试者可以具有糖尿病，例如，受试者可以具有II型糖尿病。受试者可以是超重或肥胖的，并且具有糖尿病，例如II型糖尿病。
附加或可选地，受试者可以具有其中肥胖或超重是风险因素的病症，或者可以处于具有其中肥胖或超重是风险因素的病症的风险。如本文使用的，“肥胖”指30kg/m2或更大的体重指数(BMI)(美国国立卫生研究院，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，andTreatment of Overweight and Obesity in Adults(1998))。然而，本发明还预期包括特征为25kg/m2或更大、26kg/m2或更大、27kg/m2或更大、28kg/m2或更大、29kg/m2或更大、29.5kg/m2或更大的体重指数(BMI)的疾病、病症或病症，全部通常被称为超重(美国国立卫生研究院，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，andTreatment of Overweight and Obesity in Adults(1998))。此类病症包括但不限于心血管疾病，例如，高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭和血脂障碍；中风；胆囊疾病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停；生殖性病症，例如多囊卵巢综合征；癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌和食道癌；静脉曲张；黑棘皮病；湿疹；运动不耐受；胰岛素抵抗；高血压；高胆固醇血症；胆结石；骨关节炎；整形外科损伤；胰岛素抵抗，例如，2型糖尿病和综合征X；代谢综合征；和血栓栓塞性疾病(参见Kopelman(2000)，Nature 404：635-43；Rissanen等人，British Med.J.301，835，1990)。
其他与肥胖相关的病症包括但不限于抑郁、焦虑、惊恐发作、偏头痛、PMS、慢性疼痛状态、纤维性肌炎、失眠、冲动行为、强迫性病症、肠易激综合征(IBS)和肌阵挛。而且，肥胖是全身麻醉并发症发生率增加的公认的风险因素(参见例如，Kopelman，Nature404：635-43，2000)。一般而言，肥胖减少寿命并具有共病、例如上述那些的严重风险。
其他与肥胖相关的疾病或病症有先天缺陷，伴随增加的神经管缺陷发生率的产妇肥胖，腕管综合征(CTS)；慢性静脉功能不全(CVI)；白天嗜睡；深部静脉血栓形成(DVT)；终末期肾脏疾病(ESRD)；痛风；热性病症；受损的免疫应答；受损的呼吸功能；不育；肝病；下腰痛；产科和妇科并发症；胰腺炎；以及腹部疝气；黑棘皮病；内分泌异常；慢性缺氧和高碳酸血症；皮肤病效应；象皮病；胃食管返流；跟骨骨刺；下肢水肿；乳房肥大症(mammegaly)，其引起相当大的问题，例如文胸带疼痛、皮肤损伤、颈椎痛、乳房下皮肤皱褶中的慢性臭味和感染等；大前腹壁块，例如腹脂膜炎，伴随着频繁的脂膜炎，阻碍行走，导致频繁的感染，臭味，穿衣困难，下腰痛；肌肉骨骼病；假脑瘤(或良性颅高压)，和滑动性食管裂孔疝(sliding hiatilhernia)。
与增加的热量摄取相关的病状或病症包括但不限于胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病(包括2型糖尿病)、饮食失调、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征X和阿尔茨海默病。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的中枢神经系统(CNS)病症的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述病症的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述CNS病症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。
中枢神经系统病症的实例包括但不限于：脊髓病；脑病；中枢神经系统(CNS)感染；脑炎(例如，病毒性脑炎、细菌性脑炎、寄生虫性脑炎)；髓膜炎(例如，脊髓髓膜炎、细菌性髓膜炎、病毒性髓膜炎、真菌性髓膜炎)；神经退行性疾病(例如，亨廷顿病；阿尔茨海默病；帕金森病；多发性硬化；肌萎缩性侧索硬化；创伤性脑损伤)；精神健康病症(例如，精神分裂症、抑郁、痴呆)；疼痛和成瘾病症；脑肿瘤(例如，轴内肿瘤、轴外肿瘤)；成人脑肿瘤(例如，神经胶质瘤、成胶质细胞瘤)；小儿脑肿瘤(例如，成神经管细胞瘤)；认知损伤；遗传性病症(例如，亨廷顿病、1型多发性神经纤维瘤、2型多发性神经纤维瘤、泰-萨克斯病、结节性硬化)；头痛(例如，紧张性头痛；偏头痛、丛集性头痛、髓膜炎头痛、脑动脉瘤和蛛网膜下出血头痛、脑肿瘤头痛)；中风(例如，脑缺血或脑梗死、短暂性缺血发作、出血(例如，动脉瘤蛛网膜下出血、高血压出血、其他突然出血))；癫痫；脊椎病(例如，退行性脊椎病(例如，椎间盘突出病、脊髓狭窄和脊髓不稳)，创伤性脊椎病；脊髓创伤；脊髓肿瘤；脑积水(例如，连通或非阻塞性脑积水、非连通或阻塞性脑积水、成人脑积水、小儿脑积水、正常压脑积水、中脑导水管狭窄、肿瘤相关脑积水、假性脑瘤)；CNS血管炎(例如，中枢神经系统的血管炎，中枢神经系统的良性血管病变；阿-希二氏畸形；neuroAIDS；视网膜病症(例如，年龄相关的黄斑变性、湿性年龄相关的黄斑变性、近视性黄斑变性、视网膜色素变性、增殖性视网膜病变)；内耳病症；热带痉挛性截瘫；蛛网膜囊肿；闭锁综合征；图雷特综合征；黏连性蛛网膜炎；意识改变；自主神经病变；良性原发性震颤；脑异常；具有神经原性膀胱的马尾综合征；脑水肿；脑痉挛；脑血管病症；和格-巴二氏综合征。
另一方面，本公开特征为治疗受试者、例如人的神经缺陷的方法，该方法包括：给受试者施用有效治疗所述神经缺陷的量的包括CDP-紫杉烷偶联物(例如本文描述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉洛他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文描述的连接体)与本文描述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如多西他赛、帕利他赛、拉洛他赛和/或卡巴他赛)。
如本文使用的，短语“神经缺陷”包括正常神经功能的损伤或缺乏，或异常神经功能的存在。脑的神经变性可以是疾病、损伤和/或衰老的结果。如本文使用的，神经变性包括神经细胞或神经细胞群的形态和/或功能异常。形态和功能异常的非限制性实例包括神经细胞的物理恶化和/或死亡、神经细胞的异常生长模式、神经细胞之间物理连接的异常、神经细胞过低或过高生成一种或多种物质例如神经递质、神经细胞未能生成正常会生成的一种或多种物质、以异常模式或以异常时间生成物质例如神经递质和/或传递电脉冲。神经变性可以发生在受试者脑的任何区域，并且伴随许多病症，包括例如头部创伤、中风、ALS、多发性硬化、亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病。
在一个实施方案中，组合物包括CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛分子的CDP-多西他赛偶联物))。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，组合物包括CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛分子的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，组合物包括CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛分子的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，组合物包括CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛分子的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗转移性或局部晚期乳腺癌的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌；雌激素受体阴性乳腺癌；HER-2阳性乳腺癌；HER-2阴性乳腺癌；孕酮受体阳性乳腺癌；孕酮受体阴性乳腺癌；雌激素受体阴性、HER-2阴性和孕酮受体阴性乳腺癌(即，三阴性乳腺癌)或炎性乳腺癌。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与HER-2途径抑制剂(例如HER-2抑制剂或HER-2受体抑制剂)组合施用。例如，CDP-紫杉烷偶联物与曲妥珠单抗一起施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与第二化疗剂组合施用。例如，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632和AZD2171))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与贝伐珠单抗组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，5-氟脱氧尿苷、培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、表柔比星、戊柔比星和依达比星)和抗代谢物(例如，5-氟脱氧尿苷、培美曲塞、5FU)组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗生素(例如，丝裂霉素、放线菌素、博来霉素)组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如，CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗转移性或局部晚期乳腺癌(例如本文所述的乳腺癌)的方法。所述方法包括：
提供患有转移性或局部晚期乳腺癌并已经用未有效治疗所述癌症(例如，所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的癌症)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子))。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的或者在用以下一种或多种治疗期间或之后复发的：紫杉烷、蒽环类、长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)、烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)和基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)。在一个实施方案中，癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的或者在用以下一种或多种治疗时复发的：蒽环类和烷化剂，并且CDP-紫杉烷偶联物被施用给所述受治疗者。
在一个实施方案中，癌症是多抗药性癌症。
在一个实施方案中，组合物与嘧啶类似物(例如本文所述的嘧啶类似物(例如，卡培他滨))组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗激素难治的前列腺癌的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与强的松或强的松龙(例如剂量为5mg、10mg或15mg的强的松或强的松龙)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与雌莫司汀组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽二酮(例如，米托蒽醌)和强的松或强的松龙(例如剂量为5mg、10mg或15mg的强的松或强的松龙)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632和AZD2171))组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗激素难治的前列腺癌的方法。所述方法包括：
提供患有激素难治的前列腺癌并已经用未有效治疗所述癌症(例如，所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的癌症)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述癌症(例如，所述受治疗者患有紫杉烷难治的、紫杉烷抗性的和/或复发的癌症)的紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛)治疗，并且所述受治疗者被施用CDP-紫杉烷偶联物(例如，CDP-卡巴他赛偶联物和/或CDP-拉罗他赛偶联物)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与强的松或强的松龙(例如剂量为5mg、10mg或15mg的强的松或强的松龙)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗转移性或晚期卵巢癌(例如，腹膜癌或输卵管癌)的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)和烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下一种或多种组合施用：抗代谢物、例如，抗叶酸剂(例如，培美曲塞、5-氟脱氧尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶)；烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)；拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、抑拓扑霉素、伊立替康、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38)；基于铂的药剂(卡铂、顺铂、奥沙利铂)；长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)。在一个实施方案中，组合物与以下一种或多种组合施用：卡培他滨、环磷酰胺、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、脱水长春花碱、长春花新碱和培美曲塞。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐珠单抗。在另一实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632和AZD2171。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779或SDZ-RAD)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗转移性或晚期卵巢癌(例如，腹膜癌或输卵管癌)的方法。所述方法包括：
提供患有晚期卵巢癌并已经用未有效治疗所述癌症(例如，所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的癌症)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的包含CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的基于铂的药剂治疗(例如，所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的顺铂、卡铂或奥沙利铂治疗)。在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的顺铂或卡铂治疗。在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛)治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与嘧啶类似物(例如卡培他滨或吉西他滨)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与卡培他滨和吉西他滨组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类(例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。在一个实施方案中，蒽环类是阿霉素(例如，脂质体阿霉素)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康、抑拓扑霉素、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))组合施用。在一个实施方案中，拓扑异构酶I抑制剂是抑拓扑霉素。在另一实施方案中，拓扑异构酶I抑制剂是伊立替康或依托泊苷。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下一种或多种组合施用：抗代谢物，例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞、5-氟脱氧尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如，、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU)；烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)；基于铂的药剂(卡铂、顺铂、奥沙利铂)；和长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下一种或多种组合施用：卡培他滨、环磷酰胺、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、脱水长春花碱、长春花新碱和培美曲塞。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗非小细胞肺癌(例如，不可切除的、局部晚期或转移性非小细胞肺癌)的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐珠单抗。在另一实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632和AZD2171。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与表皮生长因子(EGF)途径抑制剂(例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂是西妥昔单抗、厄洛替尼或吉非替尼。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)和核苷类似物(例如，吉西他滨)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)和抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，5-氟脱氧尿苷、培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)和长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779或SDZ-RAD)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物单独或以本文所述的组合的任何一种与放射组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的方法。所述方法包括：
提供患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌并已经用未有效治疗所述癌症(例如，所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的癌症)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如，VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂)治疗(例如，所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的贝伐珠单抗CP-547632或AZD2171治疗)。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的内皮生长因子(EGF)途径抑制剂(例如，EGF抑制剂或EGF受体抑制剂)治疗(例如，所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼治疗)。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的基于铂的药剂治疗(例如，所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的顺铂、卡铂或奥沙利铂治疗)。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛)治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如5-氟脱氧尿苷、培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与EGF途径抑制剂(例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂)组合施用。EGF受体抑制剂可以是例如西妥昔单抗、厄洛替尼或吉非替尼。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗多发性骨髓瘤的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述骨髓瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述骨髓瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为多发性骨髓瘤的初步治疗来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与地塞米松组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)、沙利度胺(thalidomide)或沙利度胺衍生物(例如，来那度胺)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)和地塞米松组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)、沙利度胺或沙利度胺衍生物(例如，来那度胺)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)和地塞米松组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与沙利度胺或沙利度胺衍生物(例如，来那度胺)组合施用。
在一个实施方案中，在受治疗者已经接受初步治疗(例如本文所述的初步治疗)之后，受治疗者还被施用高剂量治疗。例如，所述受治疗者可以被施用地塞米松、烷化剂(例如，环磷酰胺或美法仑)和/或本文所述的CDP-紫杉烷偶联物的高剂量治疗。
在一个实施方案中，在初步治疗之后(例如在初步治疗和高剂量治疗之后)，干细胞被移植入受治疗者。在一个实施方案中，已经接受了干细胞移植的受治疗者被施用沙利度胺。在一个实施方案中，受治疗者还被施用皮质类固醇(例如，强的松)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐珠单抗。在一个实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632和AZD2171。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779或SDZ-RAD)组合施用，所述mTOR抑制剂。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗多发性骨髓瘤的方法。所述方法包括：
提供患有多发性骨髓瘤并已经用未有效治疗所述骨髓瘤(例如，所述受治疗者患有化疗难治的骨髓瘤、化疗抗性的骨髓瘤和/或复发的骨髓瘤)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的骨髓瘤)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述骨髓瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述骨髓瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗所述骨髓瘤的蛋白体抑制剂(例如硼替佐米)治疗(例如，所述受治疗者患有硼替佐米难治的、硼替佐米抗性的和/或复发的骨髓瘤)。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗癌症的蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、表柔比星、戊柔比星或依达比星)治疗(例如，所述受治疗者患有阿霉素难治的、阿霉素抗性的和/或复发的骨髓瘤)。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗骨髓瘤的沙利度胺或沙利度胺衍生物(例如，来那度胺)治疗(例如，所述受治疗者患有沙利度胺或沙利度胺衍生物难治的、沙利度胺或沙利度胺衍生物抗性的和/或复发的骨髓瘤)。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗骨髓瘤的紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛)治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)和蛋白体抑制剂例如硼替佐米组合施用。
在另一实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蛋白体抑制剂(例如硼替佐米)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与沙利度胺或沙利度胺衍生物(例如，来那度胺)和地塞米松组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与地塞米松和环磷酰胺组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、抑拓扑霉素、伊立替康、表鬼臼毒噻吩糖苷、SN-38、片螺素D)和/或基于铂的药剂(卡铂、顺铂、奥沙利铂)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗AIDS相关的卡波西肉瘤的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述肉瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述肉瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分例如本文所述的CDP偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗病毒剂(例如核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和进入抑制剂或融合抑制剂、成熟抑制剂或广谱抑制剂)组合施用。核苷逆转录酶抑制剂的实例包括叠氮胸苷、2’，3’-双脱氧肌苷、2’，3’-双脱氧胞苷、双脱氧胸苷、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨和阿立他滨。核苷酸逆转录酶包括例如替诺福韦和阿德福韦。非核苷逆转录酶抑制剂的实例包括依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶和依曲韦林。蛋白酶抑制剂包括例如沙喹那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦和安普那韦。示例性的整合酶抑制剂是雷特格韦。进入抑制剂和融合抑制剂的实例包括马拉维若和恩夫韦肽。成熟抑制剂包括例如贝韦立马和vivecon。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与冷冻手术组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与阿利维A酸组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)和抗生素(例如，放线菌素、博来霉素、羟基脲和丝裂霉素)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与紫杉烷(例如，帕利他赛或多西他赛)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)或VEGF受体抑制剂(例如CP-547632和AZD2171))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与贝伐珠单抗组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗AIDS相关的卡波西肉瘤的方法。所述方法包括：
提供患有AIDS相关的卡波西肉瘤并已经用未有效治疗所述肉瘤(例如，所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的肉瘤)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的肉瘤)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述骨髓瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，肉瘤是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的或者在用以下一种或多种治疗期间或之后复发的：紫杉烷(例如，帕利他赛和多西他赛)、蒽环类、长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)和蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、表柔比星、戊柔比星和依达比星)。
在一个实施方案中，癌症是多抗药性肉瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗胃癌的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，胃癌是胃食管交界处腺癌。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物在去除癌的手术之前、手术之后、或在手术之前和之后施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下一种或多种组合施用：蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)、基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)和抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，5-氟脱氧尿苷、培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，5-氟脱氧尿苷、培美曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨、5FU))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与紫杉烷(例如，帕利他赛或多西他赛)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与放射组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632和AZD2171))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与贝伐珠单抗组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗胃癌(例如本文所述的胃癌(例如胃食管交界处腺癌))的方法。所述方法包括：
提供患有胃癌并已经用未有效治疗所述癌症(例如，所述受治疗者患有不可切除的癌症、化疗难治的癌症、化疗抗性的癌症和/或复发的癌症)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的癌症)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分例如本文所述的CDP偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的或者在用以下一种或多种治疗时复发的：紫杉烷(例如，帕利他赛和多西他赛)、蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、表柔比星、戊柔比星和依达比星)、抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，5-氟脱氧尿苷、培美曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨、5FU))和基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)。
在一个实施方案中，癌症是多抗药性肉瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与嘧啶类似物(例如本文所述的嘧啶类似物(例如，卡培他滨和5FU))组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与嘧啶类似物(例如本文所述的嘧啶类似物(例如，卡培他滨和5FU))组合施用。在另一实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、抑拓扑霉素、伊立替康、表鬼臼毒噻吩糖苷、SN-38、片螺素D)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、抑拓扑霉素、伊立替康、表鬼臼毒噻吩糖苷、SN-38、片螺素D)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与嘧啶类似物(例如本文所述的嘧啶类似物(例如，卡培他滨和5FU))组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与紫杉烷(例如，帕利他赛和多西他赛)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与嘧啶类似物(例如本文所述的嘧啶类似物(例如，卡培他滨和5FU))组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗软组织肉瘤(例如，不可切除的、晚期、转移性或复发的软组织肉瘤)的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述肉瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)以治疗所述肉瘤，从而治疗所述肉瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，软组织肉瘤是横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、神经纤维肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类(例如柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星))组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与美司那组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与蒽环类(例如柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞、5-氟脱氧尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632和AZD2171))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与贝伐珠单抗组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗软组织肉瘤的方法。所述方法包括：
提供患有软组织肉瘤并已经用未有效治疗所述肉瘤(例如，所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的肉瘤)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的肉瘤)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述肉瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述肉瘤。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，肉瘤是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的和/或在用以下一种或多种治疗时复发的：紫杉烷(例如，帕利他赛和多西他赛)、蒽环类(例如，阿霉素、柔红霉素、表柔比星、依达比星、米托蒽醌、戊柔比星)、长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)和烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)。
在一个实施方案中，肉瘤是多抗药性癌症。在一个实施方案中，软组织肉瘤是横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、神经纤维肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤.
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类(例如柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与美司那组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与蒽环类(例如柔红霉素、阿霉素(例如，脂质体阿霉素)、表柔比星、戊柔比星和依达比星)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞、5-氟脱氧尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与长春花生物碱(例如，长春花碱、长春花新碱、脱乙酰长春花碱、脱水长春花碱)组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632和AZD2171))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与贝伐珠单抗组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗胰腺癌(例如，局部晚期或转移性胰腺癌)的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的和/或在用以下一种或多种治疗时复发的：紫杉烷(例如，帕利他赛和多西他赛)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物在去除癌的手术之后或者在去除癌的手术之前和之后施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下一种或多种组合施用：抗代谢物，例如抗叶酸剂(例如，5-氟脱氧尿苷)、嘧啶类似物(例如，5FU、卡培他滨)和/或核苷类似物(例如，吉西他滨)。例如，在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与核苷类似物(例如吉西他滨)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)和嘧啶类似物(例如，5FU和/或卡培他滨)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与表皮生长因子(EGF)途径抑制剂(例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂是西妥昔单抗、厄洛替尼或吉非替尼。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如5FU)和甲酰四氢叶酸组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与放射组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632和AZD2171))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与贝伐珠单抗组合施用。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
一方面，本公开特征为在受治疗者(例如人)中治疗胰腺癌(例如局部晚期或转移性胰腺癌)的方法。所述方法包括：
提供患有胰腺癌并已经用未有效治疗所述癌症(例如，所述受治疗者患有不可切除的癌症、化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的癌症)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的和/或在用以下一种或多种治疗时复发的：紫杉烷(例如，帕利他赛、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、蒽环类(例如，柔红霉素、阿霉素、表柔比星、戊柔比星和依达比星)、抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，5-氟脱氧尿苷、培美曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨、5FU))和基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)。
在一个实施方案中，癌症是多抗药性癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与嘧啶类似物(例如本文所述的嘧啶类似物(例如，卡培他滨和/或5FU))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与嘧啶类似物(例如5FU)和甲酰四氢叶酸组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗晚期或转移性结肠直肠癌的方法。所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的包含CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)的组合物，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的和/或在用以下一种或多种治疗时复发的：紫杉烷(例如，帕利他赛和多西他赛)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞、雷替曲塞))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如5FU)和甲酰四氢叶酸组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物(例如5FU)、甲酰四氢叶酸)和基于铂的药剂(例如，奥沙利铂)组合施用。在另一实施方案中，抗代谢物是嘧啶类似物(例如卡培他滨)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐珠单抗。在一个实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632和AZD2171。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)和抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如嘧啶类似物(例如5FU))和甲酰四氢叶酸组合施用。在另一实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如嘧啶类似物(例如5FU))、甲酰四氢叶酸、基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)和/或拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、抑拓扑霉素、依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))组合施用。例如，在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下组合一起施用：VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如5FU)、甲酰四氢叶酸和基于铂的药剂(例如，奥沙利铂)；VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如5FU)、甲酰四氢叶酸、基于铂的药剂(例如，奥沙利铂)和拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)；或VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如5FU)、甲酰四氢叶酸和拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)。
在另一实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)和抗代谢物组合施用，其中抗代谢物是嘧啶类似物(例如卡培他滨)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)或拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、抑拓扑霉素、依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))组合施用。例如，在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下组合一起施用：VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)、嘧啶类似物(例如卡培他滨)和基于铂的药剂(例如，奥沙利铂)；或VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)、嘧啶类似物(例如，卡培他滨)和拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与表皮生长因子(EGF)途径抑制剂(例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂)组合施用。EGF受体抑制剂可以是例如西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕木单抗。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与EGF途径抑制剂(例如，西妥昔单抗或帕木单抗)和VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、抑拓扑霉素、依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)和VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗晚期或转移性结肠直肠癌的方法，所述方法包括：
提供患有晚期或转移性结肠直肠癌并已经用未有效治疗所述癌症(例如，所述受治疗者患有化疗难治的癌症、化疗抗性的癌症和/或复发的癌症)或具有不可接受的副作用(例如，所述受治疗者患有化疗敏感的癌症)的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述癌症。
在一个实施方案中，癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的和/或在用以下一种或多种治疗时复发的：紫杉烷(例如，帕利他赛和多西他赛)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗癌症的抗代谢物(例如嘧啶类似物)治疗(例如，所述受治疗者患有卡培他滨和/或5FU难治的、卡培他滨和/或5FU抗性的和/或复发的癌症)。
在一个实施方案中，受治疗者已经用未有效治疗癌症的嘧啶类似物治疗(例如，所述受治疗者患有卡培他滨难治的、卡培他滨抗性的和/或复发的癌症)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐珠单抗。在一个实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632和AZD2171。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)和抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与VEGF途径抑制剂(例如贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如5FU)和甲酰四氢叶酸组合施用。在另一实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如5FU)、甲酰四氢叶酸、基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)和/或拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、抑拓扑霉素、依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))组合施用。例如，在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下组合一起施用：VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如5FU)、甲酰四氢叶酸和基于铂的药剂(例如，奥沙利铂)；VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如5FU)、甲酰四氢叶酸、基于铂的药剂(例如，奥沙利铂)和拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)；或VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、抗代谢物(例如5FU)、甲酰四氢叶酸和拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)。
在另一实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)和抗代谢物组合施用，其中抗代谢物是嘧啶类似物(例如卡培他滨)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物还与基于铂的药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)或拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、抑拓扑霉素、依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))组合施用。例如，在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与以下组合一起施用：VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、嘧啶类似物(例如，卡培他滨)和基于铂的药剂(例如，奥沙利铂)；或VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、嘧啶类似物(例如，卡培他滨)和拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与表皮生长因子(EGF)途径抑制剂例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂组合施用。EGF受体抑制剂可以是例如西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕木单抗。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与EGF途径抑制剂(例如，西妥昔单抗或帕木单抗)和VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、抑拓扑霉素、依托泊苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)和VEGF途径抑制剂(例如，贝伐珠单抗)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为鉴定用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)治疗的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者的方法，所述方法包括
鉴定已经接受了抗癌剂(例如，紫杉烷)并且具有少于标准的嗜中性粒细胞计数的患有增殖性病症的受治疗者；并
将所述受治疗者鉴定为适合用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗。
在一个实施方案中，所述方法还包括施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与粒细胞集落刺激因子(例如GCSF或GMCSF)组合施用。
在一个实施方案中，标准是嗜中性粒细胞计数低于或等于1500细胞/mm3。在一些实施方案中，标准基于在接受抗癌剂之前的嗜中性粒细胞计数，例如，在施用抗癌剂之后，平均嗜中性粒细胞计数较在用抗癌剂治疗之前的平均嗜中性粒细胞计数降低(例如至少20％、30％、40％或50％)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗增殖性病症(例如癌症)的方法，所述方法包括：
选择已经接受了抗癌剂(例如，紫杉烷)并且具有少于标准的嗜中性粒细胞计数的患有增殖性疾病的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述增殖性疾病的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与粒细胞集落刺激因子(例如GCSF或GMCSF)组合施用。
在一个实施方案中，标准是嗜中性粒细胞计数低于或等于1500细胞/mm3。在一些实施方案中，标准基于在接受抗癌剂之前的嗜中性粒细胞计数，例如，在施用抗癌剂之后，平均嗜中性粒细胞计数较在用抗癌剂治疗之前的平均嗜中性粒细胞计数降低(例如至少20％、30％、40％或50％)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为选择用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗的患有增殖性病症的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有增殖性病症的受治疗者是否患有中等至严重嗜中性白细胞减少症；并
基于所述受治疗者患有中等至严重嗜中性白细胞减少症来选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的受治疗者。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-多西他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括60mg/m2多西他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括60mg/m2或更多的多西他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-帕利他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的一个剂量(或多个剂量)而增加。
在一个实施方案中，所述方法还包括给受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)。
在一个实施方案中，受治疗者由于用抗癌剂(例如，紫杉烷)治疗而经历了中等至严重的嗜中性白细胞减少症。在一个实施方案中，受治疗者具有发热性嗜中性白细胞减少症的一个或多个症状。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与粒细胞集落刺激因子(例如GCSF或GMCSF)组合施用。
在一个实施方案中，中等嗜中性白细胞减少症的标准是嗜中性粒细胞计数1000至500细胞/mm3。在一个实施方案中，严重嗜中性白细胞减少症的标准是嗜中性粒细胞计数小于500细胞/mm3。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗增殖性病症(例如癌症)的方法，所述方法包括：
选择患有中等至严重嗜中性白细胞减少症的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-多西他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括60mg/m2多西他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括60mg/m2或更多的多西他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-帕利他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。
在一个实施方案中，所述方法还包括给受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)。
在一个实施方案中，受治疗者由于用抗癌剂(例如，紫杉烷)治疗而经历了中等至严重的嗜中性白细胞减少症。在一个实施方案中，受治疗者具有发热性嗜中性白细胞减少症的一个或多个症状。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂组合施用，所述其他化疗剂例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与粒细胞集落刺激因子(例如GCSF或GMCSF)组合施用。
在一个实施方案中，中等嗜中性白细胞减少症的标准是1000至500细胞/mm3的嗜中性粒细胞计数。在一个实施方案中，严重嗜中性白细胞减少症的标准是嗜中性粒细胞计数小于500细胞/mm3。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)的方法，所述CDP-紫杉烷偶联物例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物，所述方法包括：
确定患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者是否由于用抗癌剂(例如紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、基于铂的药剂、蛋白体抑制剂或埃博霉素)治疗而经历了神经病；并
基于所述受治疗者由于用化疗剂(例如紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、基于铂的药剂、蛋白体抑制剂或埃博霉素)治疗而经历了神经病来选择用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)治疗的受治疗者。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-多西他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括60mg/m2多西他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括60mg/m2或更多的多西他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的一个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-帕利他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。
在一个实施方案中，所述神经病是外周神经病。在一个实施方案中，所述神经病是感觉神经病、运动神经病或两者兼有。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，受治疗者被选择用与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合的CDP-紫杉烷偶联物治疗。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与粒细胞集落刺激因子(例如GCSF或GMCSF)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗增殖性病症(例如癌症)的方法，所述方法包括：
选择由于用化疗剂(例如紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛)、长春花生物碱、烷化剂、基于铂的药剂、蛋白体抑制剂或埃博霉素)治疗而经历了一种或多种神经病症状的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-多西他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括60mg/m2多西他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括60mg/m2或更多的多西他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-帕利他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。
在一个实施方案中，所述受治疗者由于用化疗剂治疗而经历了中等至严重的神经病。在一个实施方案中，所述神经病是外周神经病。在一个实施方案中，所述神经病是感觉神经病、运动神经病或两者兼有。
在一个实施方案中，受治疗者在用抗癌剂治疗2个、3个、4个或5个周期之后经历了神经病。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
另一方面，本发明特征为选择用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者是否经历了输注部位反应(例如，在输注抗癌剂(例如，紫杉烷(例如，多西他赛或帕利他赛))的12小时期间或之内)或者对抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))治疗过敏或处于对抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))治疗过敏的风险；
基于所述受治疗者需要减少的输注部位反应(例如，与抗癌剂(例如，紫杉烷)治疗有关或由其引起的反应相比减少)或者所述受治疗者对抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))治疗过敏或处于对抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))治疗过敏的风险，来选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的受治疗者。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量之间无变化。例如，当给药方案是每三周一次时，1个额外剂量在三周内施用。在一个实施方案中，剂量无变化或因额外的1个剂量(或多个剂量)而增加。例如，当CDP-帕利他赛偶联物的剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用时，额外剂量以使得偶联物包括135mg/m2或更多帕利他赛的量施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，受治疗者已经对之前用抗癌剂(例如，紫杉烷)的治疗表现出一种或多种输注部位反应症状。输注部位反应症状包括：静脉炎、蜂窝组织炎、硬化、皮肤剥落、坏死、纤维样变性、色素沉着过度、炎症和外渗。
在一个实施方案中，受治疗者已经对之前用抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))的治疗或者对用Cremaphor和/或聚山梨酯制定的治疗表现出一种或多种过敏症状。过敏症状包括：呼吸困难、低血压、血管性水肿、荨麻疹、支气管痉挛和红斑。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷被选择与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。
在一个实施方案中，受治疗者还在例如施用CDP-紫杉烷偶联物之前被施用以下一种或多种：抗组胺剂(例如，右氯苯那敏和苯海拉明)、类固醇(例如，皮质类固醇(例如，地塞米松)和H2拮抗剂(例如，雷尼替丁)。在一个实施方案中，受治疗者还被施用一种或多种止吐药(例如，5HT3受体拮抗剂(多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和米氮平)、多巴胺拮抗剂(例如，多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利和丙氯拉嗪)、NK1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦和casopitant)、大麻素(例如，大麻、屈大麻酚、大麻隆和sativex)、苯二氮杂(例如，咪达唑仑和劳拉西泮)、抗胆碱能药(例如，东莨菪碱)以及其他止吐药(例如，曲美苄胺、emetrol、丙泊酚和蝇蕈醇)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗增殖性病症(例如癌症)的方法，所述方法包括：
选择经历了对抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))治疗的输注部位反应或者对抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))过敏或处于对抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))过敏的风险的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，受治疗者已经对之前用抗癌剂(例如紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛))的治疗表现出一种或多种输注部位反应症状。输注部位反应症状包括：静脉炎、蜂窝组织炎、硬化、皮肤剥落、坏死、纤维样变性、色素沉着过度、炎症和外渗。
在一个实施方案中，受治疗者已经对之前用抗癌剂(例如紫杉烷)的治疗或者对用Cremaphor和/或聚山梨酯制定的治疗表现出一种或多种过敏症状。过敏症状包括：呼吸困难、低血压、血管性水肿、荨麻疹、支气管痉挛和红斑。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。
在一个实施方案中，受治疗者还在例如施用CDP-紫杉烷偶联物之前被施用以下一种或多种：抗组胺剂(例如，右氯苯那敏和苯海拉明)、类固醇(例如，皮质类固醇(例如，地塞米松)和H2拮抗剂(例如，雷尼替丁)。在一个实施方案中，受治疗者还被施用一种或多种止吐药(例如，5HT3受体拮抗剂(多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和米氮平)、多巴胺拮抗剂(例如，多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利和丙氯拉嗪)、NK1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦和casopitant)、大麻素(例如，大麻、屈大麻酚、大麻隆和sativex)、苯二氮杂(例如，咪达唑仑和劳拉西泮)、抗胆碱能药(例如，东莨菪碱)以及其他止吐药(例如，曲美苄胺、emetrol、丙泊酚和蝇蕈醇)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗增殖性病症(例如癌症)的方法，所述方法包括：
在没有施用皮质类固醇、抗组胺剂、H1拮抗剂、H2拮抗剂和止吐药的情况下，给患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物在没有施用皮质类固醇(例如，地塞米松)的情况下施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物在没有施用苯海拉明和/或右氯苯那敏的情况下施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物在没有施用甲腈咪胍和/或雷尼替丁的情况下施用。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物在没有施用H2拮抗剂(例如，雷尼替丁)的情况下施用。在一个实施方案中，受治疗者还在没有施用以下的情况下进一步施用CSP-紫杉烷偶联物：止吐药(例如，5HT3受体拮抗剂(多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和米氮平)、多巴胺拮抗剂(例如，多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利和丙氯拉嗪)、NK1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦和casopitant)、大麻素(例如，大麻、屈大麻酚、大麻隆和sativex)、苯二氮杂(例如，咪达唑仑和劳拉西泮)、抗胆碱能药(例如，东莨菪碱)或其他止吐药(例如，曲美苄胺、emetrol、丙泊酚和蝇蕈醇)。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用，所述化疗剂。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗增殖性病症(例如癌症)的方法，所述方法包括：
给患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者施用与皮质类固醇(例如，地塞米松)组合的有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，其中所述皮质类固醇(例如，地塞米松)以小于60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg的剂量施用或者皮质类固醇以小于10mg、8mg、6mg或4mg的剂量施用，从而治疗所述病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人)中治疗增殖性病症(例如癌症)的方法，所述方法包括：
给患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者施用与抗组胺剂、皮质类固醇(例如，地塞米松)、止吐药、H1拮抗剂(例如，右氯苯那敏和/或苯海拉明)和/或H2拮抗剂(例如，甲腈咪胍和/或雷尼替丁)组合的有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，其中所述皮质类固醇(例如，地塞米松)以小于20mg、15mg、10mg或5mg的剂量施用；所述H1拮抗剂(例如，苯海拉明)以小于50mg、45mg、30mg、20mg、15mg、10mg或5mg的剂量施用和/或所述H1拮抗剂(右氯苯那敏)以小于10mg、8mg、5mg或3mg的剂量施用；和/或所述H2拮抗剂(例如，甲腈咪胍)以小于300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg的剂量施用和/或所述H2拮抗剂以小于50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg的剂量施用，从而治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为选择用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有增殖性病症的受治疗者是否具有肝损伤(例如，确定患有增殖性病症的受治疗者中的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和/或胆红素水平)；并
选择具有肝损伤的受治疗者(例如ALT和/或AST水平大于正常上限值(ULN)的1.5倍(例如，ULN的2.5倍)和/或胆红素水平大于ULN的1.5或2倍的受治疗者)，来用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，受治疗者被选择用与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合的CDP-紫杉烷偶联物治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为治疗患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)的方法，所述方法包括：
选择具有肝损伤的患有增殖性病症的受治疗者(例如丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)水平大于正常上限值(ULN)的1.5倍(例如，ULN的2.5倍)和/或胆红素水平大于ULN的1.5或2倍的受治疗者)；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，受治疗者被选择用与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合的CDP-紫杉烷偶联物治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为选择用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)的方法，所述方法包括：
确定患有增殖性病症的受治疗者是否具有肝损伤(例如，确定所述受治疗者中的碱性磷酸酶(ALP)、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)、血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)和/或胆红素水平)；并
选择具有肝损伤的受治疗者(例如ALP水平大于正常上限值(ULN)的2.5倍、SGOT和/或SGPT水平大于正常上限值(ULN)的1.5倍和/或胆红素水平大于ULN的受治疗者)，来用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，受治疗者被选择用与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合的CDP-紫杉烷偶联物治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至/5。
而另一方面，本发明特征为治疗患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)的方法，所述方法包括：
选择具有肝损伤的患有增殖性病症的受治疗者(例如碱性磷酸酶(ALP)水平大于正常上限值(ULN)的2.5倍、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)和/或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)大于ULN的1.5倍和/或胆红素水平大于ULN的受治疗者)；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，受治疗者被选择用与一种或多种其他化疗剂组合(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)的CDP-紫杉烷偶联物治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为选择用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)的方法，所述方法包括：
确定患有增殖性病症的受治疗者是否目前被施用(例如，所述受治疗者已经在化疗治疗当天或在化疗治疗之前1、2、3、4、5、6或7天被施用细胞色素P450同工酶抑制剂(例如，CYP3A4抑制剂或CYP2C8抑制剂)或将要被施用(例如，将在化疗治疗当天或在化疗治疗之后1、2、3、4、5、6或7天被施用)细胞色素P450同工酶抑制剂(例如，CYP3A4抑制剂(例如，甲酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、地拉韦啶或伏立康唑)和/或CYP2C8抑制剂(例如，槲皮素))；并
选择目前被施用或将要被施用细胞色素P450同工酶(例如CYP3A4抑制剂和/或CYP2C8抑制剂)的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者，来用本文所述的剂量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
另一方面，本发明特征为治疗患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)的方法，所述方法包括：
选择目前被施用或将要被施用细胞色素P450同工酶(例如CYP3A4抑制剂和/或CYP2C8抑制剂)的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者；
给所述受治疗者施用本文所述剂量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如CDP-帕利他赛偶联物，例如包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的CDP-帕利他赛偶联物)。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用，所述化疗剂。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
而另一方面，本发明特征为选择用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)，所述方法包括：
确定患有增殖性病症的受治疗者是否具有液体潴留和/或渗出液或处于液体潴留和/或渗出液风险，并
选择具有液体潴留或处于液体潴留风险的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者，来用以本文所述的剂量的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物)治疗。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，受治疗者具有以下液体潴留症状的一种或多种：水肿(例如，外周、局部、全身的淋巴水肿、肺水肿或未指定的水肿)和渗出液(例如，胸水、心包渗液和腹水)。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
另一方面，本发明特征为治疗具有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)的方法，所述方法包括：
选择具有液体潴留或处于液体潴留风险的患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者；
给所述受治疗者施用本文所述的剂量的CDP-紫杉烷偶联物(例如CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，从而治疗所述病症。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括例如通过连接体(例如本文所述的连接体)与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷分子(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛分子)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包括通过图2所示的连接体与CDP部分(例如本文所述的CDP)偶联的紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是图2所示的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-多西他赛偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛的CDP-多西他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的多西他赛。在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物是图2所示的CDP-多西他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-多西他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-拉罗他赛偶联物(例如本文所述的CDP-拉罗他赛偶联物(例如，包括例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛的CDP-拉罗他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的拉罗他赛。在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物是图2所示的CDP-拉罗他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-拉罗他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物包括通过图2所示连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物是图2所示的CDP-卡巴他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-帕利他赛偶联物(例如本文所述的CDP-帕利他赛偶联物(例如包含例如通过连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛的CDP-帕利他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物包括通过图2所示的连接体与本文所述的CDP偶联的帕利他赛。在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物是图2所示的CDP-帕利他赛偶联物。
在一个实施方案中，CDP-帕利他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，受治疗者具有以下液体潴留症状的一种或多种：水肿(例如，外周、局部、全身的淋巴水肿、肺水肿或未指定的水肿)和渗出液(例如，胸水、心包渗液和腹水)。
在一个实施方案中，癌症是本文所述的癌症。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂(例如本文所述的化疗剂或化疗剂组合)组合施用，所述化疗剂。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
另一方面，本公开特征为选择患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)以用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗所述受治疗者的方法，所述CDP-紫杉烷偶联物，所述方法包括：
确定患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者是否由于用抗癌剂(例如卡巴他赛)治疗而处于胃肠病症风险或具有胃肠病症(例如腹泻、恶心和/或呕吐)，或经历了胃肠病症(例如，腹泻、恶心和/或呕吐)，并
选择由于用抗癌剂(例如，卡巴他赛)治疗而处于胃肠病症(例如，腹泻、恶心和/或呕吐)风险或具有胃肠病症(例如，腹泻、恶心和/或呕吐)或经历了胃肠病症(例如，腹泻、恶心和/或呕吐)的受治疗者，以用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗。
在一个实施方案中，所述方法还包括给所述受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂偶联物、粒子或组合物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包括例如直接或通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)与以下一种或多种组合施用：抗腹泻剂和止吐药。抗腹泻剂可以是例如阿片样物质(例如，可待因、羟考酮、扑热息痛(Percocet)、止痛剂、阿片酊、苯乙哌啶或地芬诺新)、洛哌丁胺、碱式水杨酸铋、兰乐肽、伐普肽、促胃动素拮抗剂、COX2抑制剂(例如，塞来考昔)、谷氨酰胺、沙利度胺、高岭土剂、果胶剂、小檗碱剂、蕈毒碱剂、抑生长肽或DPP-IV抑制剂。止吐药可以是例如5HT3受体拮抗剂(多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和米氮平)、多巴胺拮抗剂(例如，多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利和丙氯拉嗪)、NK1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦和casopitant)、大麻素(例如，大麻、屈大麻酚、大麻隆和sativex)、苯二氮杂(例如，咪达唑仑和劳拉西泮)、抗胆碱能药(例如，东莨菪碱)和其他止吐药(例如，曲美苄胺、emetrol、丙泊酚和蝇蕈醇)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
另一方面，本公开特征为选择患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者(例如人)以用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗所述受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有增殖性病症(例如癌症)的受治疗者是否处于肾衰竭(例如具有败血症、脱水和阻塞性尿路病的一种或多种)的风险或经历了肾衰竭(例如具有脓毒、脱水和阻塞性尿路病的一种或多种)，并
选择处于肾衰竭的风险或经历了肾衰竭的受治疗者来用CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)治疗。
在一个实施方案中，所述方法还包括给所述受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是CDP-卡巴他赛偶联物(例如本文所述的CDP-卡巴他赛偶联物(例如包括例如直接或通过连接体与本文所述的CDP偶联的卡巴他赛的CDP-卡巴他赛偶联物))。在一个实施方案中，CDP-卡巴他赛偶联物以本文所述的剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物(例如本文所述的CDP-多西他赛偶联物、CDP-帕利他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物和/或CDP-卡巴他赛偶联物)，与以下一种或多种组合施用：抗腹泻剂和止吐药。抗腹泻剂可以是例如阿片样物质(例如，可待因、羟考酮、扑热息痛(Percocet)、樟脑鸦片酊、阿片酊、苯乙哌啶或地芬诺新)、洛哌丁胺、碱式水杨酸铋、兰乐肽、伐普肽、促胃动素拮抗剂、COX2抑制剂(例如，塞来考昔)、谷氨酰胺、沙利度胺、高岭土剂、果胶剂、小檗碱剂、蕈毒碱剂、抑生长肽或DPP-IV抑制剂。止吐药可以是例如以下的一种或多种：5HT3受体拮抗剂(多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和米氮平)、多巴胺拮抗剂(例如，多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利和丙氯拉嗪)、NK1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦和casopitant)、大麻素(例如，大麻、屈大麻酚、大麻隆和sativex)、苯二氮杂(例如，咪达唑仑和劳拉西泮)、抗胆碱能药(例如，东莨菪碱)和其他止吐药(例如，曲美苄胺、emetrol、丙泊酚和蝇蕈醇)。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联复合物形成具有本文所述偶联物数目的粒子或纳米粒子。例如，CDP-治疗剂偶联物形成或提供于具有以下偶联物数目的粒子或纳米粒子：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，偶联物数目是2至4或2至5。
在一个实施方案中，偶联物数目是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品，例如药物制品，其中所述制品中至少40、50、60、70、80、90或95％的粒子具有本文提供的偶联物数目。在一个实施方案中，纳米粒子形成或提供于纳米粒子制品、例如药物制品，其中所述制品中至少60％的粒子具有1-5或2-5的偶联物数目。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为纳米粒子或纳米粒子制品、例如药物制品施用，其中所述制品中至少60％的粒子具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
另一方面，本发明特征为评价粒子或粒子制品的方法，其中所述粒子包括一个或多个CDP治疗剂偶联分子，例如CDP-紫杉烷偶联物，例如CDP-多西他赛偶联物、CDP-拉罗他赛偶联物或CDP-卡巴他赛偶联物。所述方法包括：
提供包含一个或多个所述粒子的样品；
测定所述样品中粒子中的CDP-偶联分子的数目(偶联物数目)的值，
从而评价粒子制品。
在一个实施方案中，所述方法包括以下之一或两者：
a)比较所述测定的值和参考值，例如值的范围，或
b)响应于所述测定，分类所述粒子。
在一个实施方案中，所述粒子是纳米粒子。
在一个实施方案中，所述方法还包括比较所述测定的值与参考标准。在一个实施方案中，所述参考值可以选自以下值：例如，本文提供的范围，例如1或2至8，1或2至7，1或2至6，1或2至5，或2-4。
在一个实施方案中，所述偶联物数目来自。在一个实施方案中，所述参考值可以选自以下值：例如本文提供的范围，例如1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在一个实施方案中，响应于所述比较，做出决定或步骤，例如，改变制备粒子的方法中的生产参数，将样品分类，选择，接受或抛弃，释放或扣留，加工成药品，运输，移至不同位置，配制，例如与另一物质例如赋形剂一起配制，标记，包装，投入市场，或销售或许诺销售。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂(例如，紫杉烷)偶联物选自本文公开的那些。
在一个实施方案中，所述治疗剂(例如，紫杉烷)选自本文公开的那些。
在一个实施方案中，所述粒子选自本文公开的那些。
在一个实施方案中，偶联物数目的测定值与参考比较并响应于所述比较，将所述粒子或粒子制品分类为例如适合用于人类受试者、不适合用于人类受试者、适合销售、符合发布规格、或不符合发布规格。
另一方面，本发明特征为包括本文描述的一个或多个CDP-治疗剂(例如，紫杉烷)偶联物的粒子，例如纳米粒子，所述偶联物具有以下偶联物数目：1或2至25；1或2至20；1或2至15；1或2至10；1至3；1至4；1至5；1至6；1至7；1至10；2至3；2至4；2至5；2至6；2至7；2至10；3至4；3至5；3至6；3至7；3至10；5至10；10至15；15-20；20-25；1至40；1至30；1至20；1至15；10至40；10至30；10至20；10至15；20至40；20至30；或20至25；1-100；25至100；50至100；75-100；25至75、25至50、或50至75；25至40；25至50；30至50；30至40；或30至75。
在以下描述中阐述本发明一种或多种实施方案的细节。通过该描述和附图以及权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点将变得显而易见。
附图简述
图1示出了含有环糊精的聚合物(CDP)。
图2示出了显示示例性CDP-紫杉烷偶联物的表格。
图3是环糊精示意图，使用(β)-环糊精作为例子。
图4描绘了合成用于负载紫杉烷和任选靶向配体的直链、支链或接枝的含环糊精的聚合物(CDP)的一般策略。
图5描绘了接枝聚合物的一般方案。
图6描绘了制备直链CDP的一般方案。
图7显示了CRLX101粒径对偶联物数目的依赖性。
图8描绘了用于使衍生化CD共价结合至紫杉烷的示例性合成方案。
发明详述
本发明涉及与紫杉烷偶联的治疗性的含有环糊精的聚合物的新型组合物、包含与紫杉烷偶联的治疗性的含有环糊精的聚合物的粒子、包含含有环糊精的聚合物的组合物和混合物及其使用方法。在某些实施方案中，这些含有环糊精的聚合物提高紫杉烷稳定性和/或紫杉烷溶解度，和/或降低紫杉烷毒性，和/或提高体内使用的紫杉烷的效力。
通过从用于连接紫杉烷和CDP的许多连接体基团选择，紫杉烷从CDP的释放速率可以被减小以控制递送。本发明还涉及用本文所述的CDP-紫杉烷偶联物治疗受治疗者(例如人)的方法。本发明还涉及进行制药业务的方法，包括生产、许可或销售含有或涉及本文所述的CDP-紫杉烷偶联物的试剂盒。
更通常地，本发明提供了包含水溶性的生物相容的含有环糊精的聚合物的水溶性的生物相容的聚合物偶联物，所述聚合物通过在生物条件下裂解以释放紫杉烷的连接与紫杉烷共价连接。
本发明涉及的聚合物偶联物可用于提高生物活性剂/治疗剂(例如紫杉烷)的溶解度和/或稳定性，减少药物-药物相互作用，减少与血液成分(包括血浆蛋白质)的相互作用，减少或消除免疫原性，防止药剂代谢，调节药物释放动力学，提高循环时间，提高药物半衰期(例如，在血清或在选定的组织(例如肿瘤)中)，减小毒性，提高效力，使不同物种、种族和/或民族的受治疗者之间的药物代谢标准化，和/或提供对特定细胞或组织的靶向递送。溶解度差和/或毒性小的化合物可能特别受益于加入本发明的聚合物化合物。
“有效量”或“有效...的量”指的是对受治疗者施用单剂量或多剂量后有效治疗细胞或治愈、减轻、缓解或改善病症症状的CDP-紫杉烷偶联物的量。所述组合物的有效量可根据以下因素变化：例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及化合物在个体中引起期望应答的能力。有效量还是其中所述组合物的治疗有益作用胜过任何毒性或有害作用的量。
如本文使用，“药学上可接受的载体或佐剂”指可以与本文所述的CDP-紫杉烷偶联物一起施用给患者并且不破坏其药理学活性并在以足以递送治疗量的粒子的剂量施用时是无毒性的载体或佐剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖醇和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)用于药物组合物的其他无毒性的相容性物质。
如本文使用，术语“低水溶解度”指在水中溶解度差(即在生理pH(6.5-7.4)下＜5mg/ml)的水不溶性化合物。优选地，其水溶解度＜1mg/ml，更优选＜0.1mg/ml。希望药物作为分散液在水中是稳定的；否则可能希望是冻干或喷雾干燥的固体形式。
如本文使用，在给受治疗者施用药剂的上下文中使用的术语“预防”或“防止”指使受治疗者经受如下治疗方案：施用CDP-紫杉烷偶联物，使得病症的至少一个症状的发作与在缺乏所述治疗方案时观察到的相比被延迟。
如本文使用，术语“受治疗者”意图包括人和非人动物。示例性的人受治疗者包括患有病症(例如本文所述病症)的人患者或正常受治疗者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物(例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物(例如非人灵长类、驯养和/或农用动物(例如绵羊、狗、猫、母牛、猪等))。
如本文使用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”患有病症的受治疗者是指使受治疗者经受治疗方案(例如施用CDP-紫杉烷偶联物)，使得病症的至少一个症状被治愈、医治、减轻、缓解、改变、补救、改良或改善。治疗包括施用有效减轻、缓解、改变、补救、改良、改善或影响病症或病症症状的量。治疗可以抑制病症症状的恶化或变坏。
术语“烯基”指含有至少一个双键的脂族基。
术语″烷氧基(alkoxyl)″或″烷氧基(alkoxy)″指连接有氧自由基的如下定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。″醚″是通过氧共价连接的两个烃。
术语″烷基″指饱和脂族基的自由基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链是C1-C30，对于支链是C3-C30)，并且更优选20个或更少，并且最优选10个或更少。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选在其环结构中具有5、6或7个碳。
术语“炔基”指包含至少一个三键的脂族基。
术语″芳烷基″或“芳基烷基”指用芳基(例如，苯基或萘基)取代的烷基。
术语″芳基″包括5-14元单环或双环芳族基团，例如苯、萘等。芳族环可以在一个或多个环位置用诸如上述取代基(例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、多环基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫代、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等)取代。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，所述环中的两个或更多个碳与两个相邻环共用(环是″稠合环″)，其中至少一个环是芳族的，例如，另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。每个环可以含有(例如)5-7个成员。术语“亚芳基”指如本文定义的二价芳基。
术语“芳基烯基”指用芳基取代的烯基。
术语“卤代”和“卤素”表示卤素并且包括氯代、氟代、溴代和碘代。
术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”、“杂芳烷基(heteroaralkyl)”或“杂芳基烷基”指用杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基”指具有1-3个杂原子(如果是单环)、1-6个杂原子(如果是双环)或1-9个杂原子(如果是三环)的芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子和1-3个(如果是单环)、1-6个(如果是双环)或1-9个(如果是三环)O、N或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。术语“亚杂芳基”指本文定义的二价的杂芳基。
术语“杂芳基烯基”指用杂芳基取代的烯基。
CDP-紫杉烷偶联物
本文描述含环糊精聚合物(“CDP”)-紫杉烷偶联物，其中一个或多个紫杉烷与CDP共价连接(例如，直接连接或通过连接体连接)。CDP-紫杉烷偶联物包括含直链或支链含环糊精的聚合物和与环糊精接枝的聚合物。美国专利第7,270,808号、第6,509,323号、第7,091,192号、第6,884,789号、美国专利公布第20040087024号、第20040109888号和第20070025952号中教导了可如本文所述改性的示例性的含环糊精聚合物。
因此，在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物由式I表示：
其中
P表示直链或支链聚合物链；
CD表示环部分(例如环糊精部分)；
L1、L2和L3每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D每次出现时独立地表示紫杉烷或其前药；
T每次出现时独立地表示靶向配体或其前体；
a、m和v每次出现时独立地表示1-10(优选1-8、1-5或者甚至是1-3)范围内的整数；
n和w每次出现时独立地表示0至约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10或者甚至＜5)范围内的整数；并且
b表示1至约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10或者甚至＜5)范围内的整数，
其中P包含环糊精部分或者n至少是1。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。其他抗癌剂的实例描述于本文。抗炎剂的实例包括类固醇(例如泼尼松和NSAID)。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂代替，所述另一种治疗剂例如治疗细胞或治愈、缓解、减轻或改善本文描述的疾病或病症的一种或多种症状的药剂，所述疾病或病症例如癌症、心血管疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、代谢病症、中枢神经系统病症或神经缺陷。
在某些实施方案中，P在聚合物链中包含多个环糊精部分，而非环糊精部分接枝于聚合物链的侧基上。因此，在某些实施方案中，式I的聚合物链还包含n’个单元的U，其中n’表示1至约30,000(例如4-100、4-50、4-25、4-15、6-100、6-50、6-25和6-15(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜20、＜15、＜10或者甚至＜5))范围内的整数；并且U由以下通式之一表示：
其中
CD表示环部分，例如环糊精部分或其衍生物；
L4、L5、L6和L7每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D和D’每次出现时独立地表示相同的或不同的紫杉烷或其前药形式；
T和T’每次出现时独立地表示相同的或不同的靶向配体或其前体；
f和y每次出现时独立地表示1-10范围内的整数；并且
g和z每次出现时独立地表示0-10范围内的整数。
优选地，所述聚合物具有多个D或D’部分。在一些实施方案中，至少50％的U单元具有至少一个D或D’。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在优选的实施方案中，L4和L7表示连接体基团。
CDP可包括聚阳离子型、聚阴离子型或非离子型聚合物。聚阳离子型或聚阴离子型聚合物分别具有至少一个携带正电荷或负电荷的位点。在某些此类实施方案中，连接体部分和环部分中至少一个包含此类带电荷的位点，使得该部分每次出现时包含带电荷的位点。在一些实施方案中，CDP是生物相容的。
在某些实施方案中，CDP可包含多糖和其他非蛋白质生物相容性聚合物以及它们的组合(其包含至少一个末端羟基，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚(氧乙烯)乙二醇(PEG)、聚丁二酸酐、聚癸二酸、PEG-磷酸盐、聚谷氨酸盐、聚氮丙啶、马来酸酐二乙烯醚(DIVMA)、纤维素、支链淀粉、菊粉、聚乙烯醇(PVA)、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、葡聚糖和羟乙基淀粉(HES))，并且具有用于接枝治疗剂、靶向配体和/或环糊精部分的任选的侧基。在某些实施方案中，所述聚合物可为生物可降解的(例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)、聚酐和聚原酸酯)，或者为生物可蚀解的(例如聚交酯-乙交酯共聚物及其衍生物、非肽类聚氯基酸、聚亚氨基碳酸酯、聚α-氨基酸、聚烷基-氰基-丙烯酸酯、聚磷腈或酰氧基甲基聚天冬氨酸酯和聚谷氨酸酯共聚物以及它们的混合物)。
在另一个实施方案中，所述CDP-紫杉烷偶联物由式II表示：
其中
P表示包含环糊精部分的聚合物的单体单元；
T每次出现时独立地表示靶向配体或其前体；
L6、L7、L8、L9和L10每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
CD每次出现时独立地表示环糊精部分或其衍生物；
D在每次出现时独立地表示紫杉烷或其前药形式；
m每次出现时独立地表示1-10(优选1-8、1-5或者甚至1-3)范围内的整数；
o表示1至约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10或者甚至＜5)范围内的整数；并且
p、n和q每次出现时独立地表示0-10(优选0-8、0-5、0-3或者甚至0-约2)范围内的整数，
其中CD和D优选各自表示所述化合物中的至少1个位置(优选至少5个、10个、25个或者甚至50个或100个位置)。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。抗癌剂的实例描述于本文。抗炎剂的实例包括类固醇(例如泼尼松或NSAID)。
在另一个实施方案中，所述CDP-紫杉烷偶联物由下式之一表示：
其中
CD表示环部分(例如环糊精部分)或其衍生物；
L4、L5、L6和L7每次出现时可以独立地不存在或表示连接体基团；
D和D’每次出现时独立地表示相同的或不同的紫杉烷或其前药；
T和T’每次出现时独立地表示相同的或不同的靶向配体或其前体；
f和y每次出现时独立地表示1-10(优选1-8、1-5或者甚至1-3)范围内的整数；
g和z每次出现时独立地表示0-10(优选0-8、0-5、0-3或者甚至0-约2)范围内的整数；并且
h表示1-30,000(例如4-100、4-50、4-25、4-15、6-100、6-50、6-25和6-15(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜20、＜15、＜10或者甚至＜5))范围内的整数，
其中g的至少1次出现(并且优选至少5次、10次或者甚至至少20次、50次或100次出现)时表示大于0的整数。
优选地，所述聚合物具有多个D或D’部分。在一些实施方案中，至少50％的聚合物重复单元具有至少一个D或D’。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在优选的实施方案中，L4和L7表示连接体基团。
在某些此类实施方案中，CDP包含与连接体部分交替出现的环部分，所述连接体部分将所述环结构连接成(例如)直链或支链聚合物(优选直链聚合物)。所述环部分可为任何适合的环结构(例如环糊精、冠醚(例如18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4等)、环状寡肽(例如包含5-10个氨基酸残基)、穴状配体或穴状化合物(例如穴状配体[2.2.2]、穴状配体-2，1，1以及它们的络合物)、杯芳烃或杯状配体(cavitand)或它们的任意组合)。优选地，所述环结构是(或经改性后是)水溶性的。在某些实施方案中(例如用于制备直链聚合物)，选择所述环结构使得在聚合条件下恰好每个环结构的两个部分对所述连接体部分具有反应性，使得所得聚合物包含(或基本由其组成)交替的一系列环部分和连接体部分(例如至少四个每一种类型的部分)。适合的双官能化的环部分包括许多可商购的和/或可使用已公布的方案制备的那些。在某些实施方案中，偶联物在水中溶解达到浓度为至少0.1g/mL(优选至少0.25g/mL)。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及为紫杉烷的药物递送而设计的治疗性的含环糊精的聚合物化合物的新组合物。在某些实施方案中，这些CDP提高药物稳定性和/或溶解度，和/或降低毒性，和/或在体内使用时提高紫杉烷的效力。另外，通过从多种连接体基团和/或靶向配体选择，可减慢紫杉烷从CDP的释放速率以控制递送。
在某些实施方案中，所述CDP包含直链的含环糊精聚合物(例如所述聚合物骨架包括环糊精部分)。举例而言，所述聚合物可为水溶性的、直链的环糊精聚合物，其制备方式如下：提供至少一种经改性在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精衍生物，并且使所述环糊精衍生物与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的连接体反应，所述聚合条件促进所述反应位点与所述反应性部分反应以在所述连接体和所述环糊精衍生物之间形成共价键，由此制备包含环糊精衍生物和连接体的交替单元的直链聚合物。或者，所述聚合物可为具有直链聚合物骨架的水溶性、直链环糊精聚合物，所述聚合物在所述直链聚合物骨架中包含多个取代的或未取代的环糊精部分和连接体部分，其中所述环糊精部分中的每一个(除了位于聚合物链末端的环糊精部分)与所述连接体部分的两个连接，每个连接体部分与两个环糊精部分共价连接。在另一个实施方案中，所述聚合物是包含通过多个连接体部分共价连接在一起的多个环糊精部分的水溶性、直链环糊精聚合物，其中每个环糊精部分(除了位于聚合物链末端的环糊精部分)与两个连接体部分连接以形成直链环糊精聚合物。
本文描述了CDP-紫杉烷偶联物，其中一个或多个紫杉烷与CDP共价连接。CDP可以包括直链或支链含环糊精的聚合物和/或与环糊精接枝的聚合物。美国专利第7,270,808号、第6,509,323号、第7,091,192号、第6,884,789号、美国专利公布第20040087024号、第20040109888号和第20070025952号中(在此通过引用整体并入)教导了可如本文所述改性的示例性的含环糊精聚合物。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包含水溶性直链聚合物偶联物，其包含：环糊精部分；不包含环糊精部分(共聚单体)的共聚单体；和多个紫杉烷；其中CDP-紫杉烷偶联物包含至少四个、五个、六个、七个、八个等环糊精部分和至少四个、五个、六个、七个、八个或更多个的共聚单体。在一些实施方案中，紫杉烷是本文所述的紫杉烷(例如，紫杉烷是多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和/或卡巴他赛)。紫杉烷可通过官能团(例如羟基或适当时氨基)与CDP连接。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在一些实施方案中，至少4个环糊精部分和至少4个共聚单体在所述CDP-紫杉烷偶联物中交替。在一些实施方案中，所述紫杉烷在生物学条件下从所述CDP-紫杉烷偶联物中裂解以释放紫杉烷。在一些实施方案中，环糊精部分包含与紫杉烷连接的连接体。在一些实施方案中，紫杉烷通过连接体连接。
在一些实施方案中，共聚单体包含至少两个官能团的残基，通过所述官能团实现环糊精聚单体的反应和连接。在一些实施方案中，每个共聚单体的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫代、酰卤、-HC＝CH-、-c≡c-基团或其衍生物。在一些实施方案中，两个官能团是相同的并且位于共聚单体前体的末端。在一些实施方案中，共聚单体包含一个或多个具有至少一个官能团的侧基，通过所述官能团实现紫杉烷的反应并由此实现连接。在一些实施方案中，每个共聚单体侧基的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫羟、酰卤、乙烯、乙炔基团或其衍生物。在一些实施方案中，所述侧基是任选在链或环内包含一个或多个杂原子的、取代的或未取代的支链的、环状的或直链的C1-C10烷基或芳基烷基。在一些实施方案中，环糊精部分包含α、β或γ环糊精部分。在一些实施方案中，CDP上可用位置的至少约50％与紫杉烷和/或连接体紫杉烷反应(例如，至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)。在一些实施方案中，按重量计，紫杉烷是CDP-紫杉烷偶联物的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％或35％。
在一些实施方案中，共聚单体包含分子量为3,400Da的聚乙二醇，环糊精部分包含β-环糊精，CDP-紫杉烷偶联物上紫杉烷的理论最大载量为约25％重量，并且紫杉烷是CDP-紫杉烷偶联物的约17-21％重量。在一些实施方案中，紫杉烷难溶于水。在一些实施方案中，紫杉烷在生理pH下的溶解度＜5mg/ml。在一些实施方案中，紫杉烷是log P＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4或＞5的疏水化合物。
在一些实施方案中，紫杉烷通过第二化合物与CDP连接。
在一些实施方案中，向受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物导致紫杉烷经至少6小时的释放。在一些实施方案中，向受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物导致紫杉烷经2小时、3小时、5小时、6小时、8小时、10小时、15小时、20小时、1天、2天、3天、4天、7天、10天、14天、17天、20天、24天、27天多达一个月的释放。在一些实施方案中，在向受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物后，紫杉烷释放速率主要取决于水解速率而不是酶解速率。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物的分子量为10,000-500,000。在一些实施方案中，环糊精部分占CDP-紫杉烷偶联物重量的至少约2％、5％、10％、20％、30％、50％或80％。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备CDP-紫杉烷偶联物：提供经改性在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分前体与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性部分反应以在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的交替单元的CDP。在一些实施方案中，所述环糊精部分前体是在组合物中，所述组合物基本不包含具有非两个经改性携带反应位点的位置的环糊精部分(例如，具有1个、3个、4个、5个、6个或7个经改性携带反应位点的位置的环糊精部分)。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物的共聚单体包含选自由以下组成的组的部分：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，共聚单体包含选自聚乙醇酸和聚乳酸链的部分。在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR11-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是连接了多个下式D部分的聚合物：
其中每个L独立地是连接体，并且每个D独立地是紫杉烷、其前药衍生物或不存在；并且每个共聚单体独立地是本文所述的共聚单体，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是所述聚合物包含至少一个紫杉烷并且在一些实施方案中包含至少两个紫杉烷部分。在一些实施方案中，所述共聚单体的分子量是约2000-约5000Da(例如约2000至约4500、约3000至约4000Da或小于约4000(例如，约3400Da))。
在一些实施方案中，紫杉烷是本文所述的紫杉烷(例如紫杉烷是多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)。紫杉烷可通过官能团(例如羟基或者适当时氨基)与CDP连接。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是连接了多个下式D部分的聚合物：
其中每个L独立地是连接体，并且每个D独立地是紫杉烷、其前药衍生物或不存在，条件是所述聚合物包含至少一个紫杉烷并且在一些实施方案中包含至少两个紫杉烷部分(例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多)；并且
其中基团具有4.0kDa或更小(例如3.2至3.8kDa(例如3.4kDa))的Mw，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，紫杉烷是本文所述的紫杉烷(例如紫杉烷是多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)。紫杉烷可通过官能团(例如羟基或者适当时氨基)与CDP连接。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在一些实施方案中，少于所有的L部分与D部分连接，意味着在一些实施方案中，至少1个D不存在。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物上D部分的载量为约1至约50％(例如约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％)。在一些实施方案中，每个L独立地包含氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L独立地包含多个氨基酸或其衍生物。在一个实施方案中，每个L独立地是二肽或其衍生物。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是连接了多个下式L-D部分的聚合物：
其中每个L独立地是连接体或不存在并且每个D独立地是紫杉烷、其前药衍生物或不存在，并且其中基团具有4.0kDa或更小(例如3.2至3.8kDa(例如3.4kDa))的Mw，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是所述聚合物包含至少一个紫杉烷并且在一些实施方案中包含至少两个紫杉烷部分(例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多)。
在一些实施方案中，紫杉烷是本文所述的紫杉烷(例如紫杉烷是多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)。
在一些实施方案中，少于所有的C(＝O)与L-D部分连接，意味着在一些实施方案中，至少一个L和/或D不存在。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物上L、D和/或L-D部分的载量为约1至约50％(例如约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％)。在一些实施方案中，每个L独立地为氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L是甘氨酸或其衍生物。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是具有下式的聚合物：
在一些实施方案中，少于所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，不存在，条件是所述聚合物包含至少一个紫杉烷并且在一些实施方案中包含至少两个紫杉烷部分(例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多)。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物上部分的载量为约1至约50％(例如约1至约25％、约5至约25％或约15至约15％)。
在一些实施方案中，紫杉烷是本文所述的紫杉烷(例如紫杉烷是多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛)。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物将包含紫杉烷和至少一种其他治疗剂。例如，紫杉烷和一种或多种不同癌症药物、免疫抑制剂、抗生素或抗炎剂可以通过任选的连接体接枝在聚合物上。通过为不同药物选择不同的连接体，每种药物的释放可以被减弱以实现最大剂量和效力。
环糊精
在某些实施方案中，按重量计，环糊精部分占CDP的至少约2％、5％或10％，多达20％、30％、50％或甚至80％。在某些实施方案中，按重量计，紫杉烷或靶向配体占CDP至少约1％、5％、10％或15％、20％、25％、30％或甚至35％。数均分子量(Mn)也可差别很大，但是一般落入约1,000至约500,000道尔顿(优选约5000至约200,000道尔顿、甚至更优选约10,000至约100,000道尔顿)的范围内。最优选地，Mn介于约12,000至65,000道尔顿之间。在某些实施方案中，Mn介于约3000至150,000道尔顿之间。在主题聚合物的给定样本中，可存在宽范围的分子量。例如，所述样本中的分子的分子量可相差2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或更多倍，或者与平均分子量相差2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或更多倍。示例性的环糊精部分包括基本由7至9个糖部分组成的环结构(例如环糊精和氧化环糊精)。环糊精部分任选包含在所述环结构和所述聚合物骨架之间形成共价连接的连接体部分，优选在链中具有1至20个碳原子(例如包括二元羧酸衍生物(例如戊二酸衍生物、丁二酸衍生物等)在内的烷基链、和杂烷基链(例如寡乙二醇链))。
环糊精是包含α-(1，4)键合中天然存在的D-(+)-吡喃葡萄糖单元的环状多糖。最常见的环糊精是(α)-环糊精、(β)-环糊精和(γ)-环糊精，其分别包含六个、七个或八个吡喃葡萄糖单元。从结构上而言，环糊精的环状性质形成了具有非极性或疏水性内腔的圆环或圆圈样形状，仲羟基位于环糊精圆环的一侧，而伯羟基位于另一侧。因此，以(β)-环糊精为例，如下示意性地表示环糊精。
仲羟基所位于的一侧比伯羟基所位于的一侧具有更大的直径。本发明包括所述伯羟基和/或仲羟基上与环糊精部分的共价连接。环糊精内腔的疏水性使得能够形成多种化合物的主体-客体包合配合物，例如金刚烷(Comprehensive Supramolecular Chemistry，Volume 3，J.L.Atwood等人编，Pergamon Press(1996)；T.Cserhati，AnalyticalBiochemistry，225：328-332(1995)；Husain等人，Applied Spectroscopy，46：652-658(1992)；FR 2665169)。将聚合物改性的另外的方法公开于Suh，J.和Noh，Y.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1327-1330。
在某些实施方案中，所述化合物包含环糊精部分并且其中CDP-紫杉烷偶联物的至少一个或多个环糊精部分被氧化。在某些实施方案中，P的环糊精部分与连接体部分在聚合物链中交替。
共聚单体
除了环糊精部分，CDP还可包含共聚单体(例如本文所述的共聚单体)。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物的共聚单体包含选自由以下组成的组的部分：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氦酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，共聚单体包含选自聚乙醇酸和聚乳酸链的部分。在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR11-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，共聚单体可为和/或可包含连接体(例如本文所述的连接体)。
连接体/系链(tether)
本文所述的CDP可包含一个或多个连接体。在一些实施方案中，连接体(例如本文所述的连接体)可将环糊精部分与共聚单体连接。在一些实施方案中，连接体可将紫杉烷与CDP连接。在一些实施方案中，例如当提及将紫杉烷与CDP连接的连接体时，所述连接体可被称作系链。
在某些实施方案中，多个连接体部分与紫杉烷或其前药连接并且在生物学条件下裂解。
本文描述这样的CDP-紫杉烷偶联物，其包含通过在生物学条件下裂解以释放紫杉烷的连接与紫杉烷共价连接的CDP。在某些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包含通过系链(例如连接体)与聚合物(优选生物相容的聚合物)共价连接的紫杉烷，其中所述系链包含决定选择性的部分和在例如聚合物和紫杉烷之间的系链中相互共价连接的自环化部分。
在一些实施方案中，此类紫杉烷通过包含一个或多个杂原子的官能团(例如羟基、巯基、羧基、氨基和酰氨基)与CDP共价连接。此类基团可通过如本文所述的连接体基团(例如生物可裂解的连接体基团)和/或通过系链(例如包含决定选择性的部分和相互共价连接的自环化部分的系链)与主题聚合物共价连接。
在某些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物包含通过系链与CDP共价连接的紫杉烷，其中所述系链包含自环化部分。在一些实施方案中，所述系链还包含决定选择性的部分。因此，本发明的一方面涉及包含通过系链与聚合物(优选生物相容的聚合物)共价连接的治疗剂的聚合物偶联物，其中所述系链包含决定选择性的部分和相互共价连接的自环化部分。
在一些实施方案中，所述决定选择性的部分在自环化部分和CDP之间与自环化部分键合。
在某些实施方案中，决定选择性的部分是提高决定选择性的部分和自环化部分之间的键的裂解选择性的部分。此类部分可(例如)促进决定选择性的部分和自环化部分之间的酶裂解。或者，此类部分可在酸性条件或碱性条件下促进决定选择性的部分和自环化部分之间的酶裂解。
在某些实施方案中，本发明包括前述内容的任意组合。本领域技术人员会认识到，例如，本发明的任何CDP与任何连接体(例如本文所述的连接体(例如自环化部分、任何决定选择性的部分和/或任何紫杉烷))的组合均属于本发明范围之内。
在某些实施方案中，选择决定选择性的部分使得键在酸性条件下裂解。
在某些实施方案中，当选择决定选择性的部分使得键在酸性条件裂解时，所述决定选择性的部分是氨基烷基羰基氧基烷基部分。在某些实施方案中，决定选择性的部分具有以下结构
在某些实施方案中，当选择决定选择性的部分使得将键被酶裂解时，可进行选择使得特定的酶或特定类别的酶裂解该键。在某些优选的此类实施方案中，可选择决定选择性的部分使得通过组织蛋白酶(优选组织蛋白酶B)裂解键。
在某些实施方案中，决定选择性的部分包含肽(优选二肽、三肽或四肽)。在某些此类实施方案中，所述肽是选自KF和FK的二肽。在某些实施方案中，所述肽是选自GFA、GLA、AVA、GVA、GIA、GVL、GVF和AVF的三肽。在某些实施方案中，所述肽是选自GFYA和GFLG的四肽(优选GFLG)。
在某些此类实施方案中，选择肽(例如GFLG)使得可通过组织蛋白酶(优选组织蛋白酶B)裂解决定选择性的部分和自环化部分之间的键，
在某些实施方案中，决定选择性的部分由式A表示：
其中
S是为二硫键的一部分的硫原子；
J是任选取代的烃基；并且
Q是O或NR13，其中R13是氢或烷基。
在某些实施方案中，J可为聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、烯基或烷基。在某些实施方案中，J可表示包含一个或多个亚烷基的亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR30、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR30-、-NR1CO-、-C(O)NR30-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR30-、-NR30-C(O)-NR30-、-NR30-C(NR30)-NR30-和-B(OR30)-；并且R30每次出现时独立地表示H或低级烷基。在某些实施方案中，J可为取代的或未取代的低级烯烃(例如乙烯)。举例而言，决定选择性的部分可为
在某些实施方案中，决定选择性的部分由式B表示：
其中
W是直接键合或者选自低级烷基、NR14、S、O；
S是硫；
J每次出现时独立地是烃基或聚乙二醇；
Q是O或NR13，其中R13是氢或烷基；并且
R14选自氢和烷基。
在某些此类实施方案中，J可为取代的或未取代的低级烷基(例如亚甲基)。在某些此类实施方案中，J可为芳环。在某些实施方案中，所述芳环是苯并环。在某些实施方案中，W和S在所述芳环上为1，2-关系。在某些实施方案中，所述芳环可任选被烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、叠氮基、-NRxRx、-CO2ORx、-C(O)-NRxRx、-C(O)-Rx、-NRx-C(O)-Rx、-NRxSO2Rx、-SRx、-S(O)Rx、-SO2Rx、-SO2NRxRx、-(C(Rx)2)n-ORx、-(C(Rx)2)n-NRxRx和-(C(Rx)2)n-SO2Rx取代；其中Rx每次出现时独立地是H或低级烷基；并且n每次出现时独立地是0-2的整数。
在某些实施方案中，所述芳环任选地被以下取代：烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、叠氮基、-NRxRx、-CO2ORx、-C(O)-NRxRx、-C(O)-Rx、-NRx-C(O)-Rx、-NRxSO2Rx、-SRx、-S(O)Rx、-SO2Rx、-SO2NRxRx、-(C(Rx)2)n-ORx、-(C(Rx)2)n-NRxRx和-(C(Rx)2)n-SO2Rx；其中Rx每次出现时独立地是H或低级烷基；并且n每次出现时独立地是0-2的整数。
在某些实施方案中，J每次出现时独立地是聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、烯基或烷基。
在某些实施方案中，所述连接体每次出现时独立地包含含有一个或多个亚甲基的亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR30、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR30-、-NR1CO-、-C(O)NR30-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR30-、-NR30-C(O)-NR30-、-NR30-C(NR30)-NR30-和-B(OR30)-；并且R30每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，J每次出现时独立地是取代的或未取代的低级烯烃。在某些实施方案中，J每次出现时独立地是取代的或未取代的乙烯。
在某些实施方案中，决定选择性的部分选自
决定选择性的部分可包含具有在某些条件下可被裂解的键的基团(例如二硫化物基团)。在某些实施方案中，决定选择性的部分可包含含二硫化物的部分(例如包含与二硫化物基团键合的芳基和/或烷基)。在某些实施方案中，决定选择性的部分具有以下结构
其中
Ar是取代的或未取代的苯并环；
J是任选取代的烃基；并且
Q是O或NR13，
其中R13是氢或烷基。
在某些实施方案中，Ar是禾取代的。在某些实施方案中，Ar是1，2-苯并环。举例而言，式B中适合的部分包括：
在某些实施方案中，选择自环化部分使得在决定选择性的部分和自环化部分之间的键裂解后发生环化，由此释放治疗剂。该裂解-环化-释放级联可在离散的步骤中依次发生或基本同时发生。因此，在某些实施方案中，裂解和自环化之间可存在时间和/或空间上的差异。自环化级联的速率可取决于pH，例如碱性pH可增加裂解后的自环化速率。在引入体内后自环化的半衰期可为24小时、18小时、14小时、10小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟。
在某些此类实施方案中，可选择自环化部分使得在环化后形成五元或六元环(优选五元环)。在某些此类实施方案中，所述五元或六元环包含至少一个、优选至少两个选自氧、氮或硫的杂原子，其中杂原子可相同或不同。在某些此类实施方案中，所述杂环包含至少一个(优选两个)氮。在某些此类实施方案中，自环化部分环化形成咪唑烷酮。
在某些实施方案中，自环化部分具有以下结构
其中
U选自NR1和S；
X选自O、NR5和S，优选O或S；
V选自O、S和NR4，优选O或NR4；
R2和R3独立地选自氢、烷基或烷氧基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环；并且R1、R4和R5独立地选自氢和烷基。
在某些实施方案中，U是NR1和/或V是NR4，并且R1和R4独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基。在某些实施方案中，R1和R4均是甲基。在某些实施方案中，R2和R3均是氢。在某些实施方案中，R2和R3独立地是烷基(优选低级烷基)。在某些实施方案中，R2和R3一起是-(CH2)n-，其中n是3或4，由此形成环戊基环或环己基环。在某些实施方案中，R2和R3的性质可影响自环化部分的环化速率。在某些此类实施方案中，预期R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环时的环化速率大于R2和R3独立地选自氢、烷基或烷氧基时的速率。在某些实施方案中，U与自环化部分键合。
在某些实施方案中，自环化部分选自
在某些实施方案中，决定选择性的部分可通过羰基-杂原子键(例如酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、硫酯和脲键)与自环化部分连接。
在某些实施方案中，紫杉烷通过系链与聚合物共价连接，其中所述系链包含相互共价连接的决定选择性的部分和自环化部分。在某些实施方案中，选择自环化部分使得在决定选择性的部分和自环化部分之间的键裂解后自环化部分发生环化，由此释放治疗剂。举例而言，ABC可为决定选择性的部分，并且DEFGH可为自环化部分，且可选择ABC使得酶Y在C和D之间进行裂解。一旦C和D之间的键的裂解进展到某一程度，D将环化到H上，由此释放治疗剂X或其前药。
在某些实施方案中，紫杉烷X可进一步包含另外的插入组分，包括但不限于另一种自环化部分或离去基团连接体(例如CO2或甲氧基甲基)，其在裂解发生后自动从分子的剩余部分解离。
在某些实施方案中，连接体可为和/或可包含烯烃链、聚乙二醇(PEG)链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖、氨基酸(例如甘氨酸或半胱氨酸)、氨基酸链或任何其他适合的连接。在某些实施方案中，所述连接体基团自身可在生理条件下是稳定的(例如烯烃链)或者其在生理条件下是可裂解的(例如通过酶(例如，所述连接包含为肽酶底物的肽序列)或通过水解(例如所述连接包含可水解的基团(例如酯或硫酯)))。所述连接体基团可不具有生物学活性(例如PEG、聚乙醇酸或聚乳酸链)，或者具有生物学活性(例如当从所述部分裂解时与受体结合、使酶失活等的寡肽或多肽)。生物相容的和/或生物可蚀解的各种寡聚体连接体基团是本领域已知的并且所述连接的选择可影响材料的最终性质(例如其在植入后是否持久，其在植入后是否逐渐变形或收缩或者其是否被机体逐渐降解或吸收)。所述连接体基团可通过任何适合的键或官能团与所述部分连接，所述键或官能团包括碳-碳键、酯、醚、酰胺、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酰胺等。
在某些实施方案中，本发明的连接体基团表示亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，所述连接体基团表示衍生化的或未衍生化的氨基酸(例如甘氨酸或半胱氨酸)。在某些实施方案中，具有一个或多个末端羧基的连接体基团可与聚合物偶联。在某些实施方案中，可通过(硫)酯或酰胺键将这些末端羧基的一个或多个与治疗剂、靶向部分或环糊精部分共价连接而将其加帽。在其他实施方案中，可将含有一个或多个末端羟基、硫羟或氨基的连接体基团掺入所述聚合物中。在优选的实施方案中，通过使这些末端羟基的一个或多个通过(硫)酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代碳酸酯或硫代氨基甲酸酯键与治疗剂、靶向部分或环糊精部分共价连接而将它们加帽。在某些实施方案中，这些(硫)酯、酰胺、(硫代)碳酸酯、(硫代)氨基甲酸酯键可为可生物水解的，即能够在生物条件下被水解。
在某些实施方案中，本发明的连接体基团表示亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，连接体基团(例如紫杉烷和CDP之间的连接体基团)包含自环化部分。在某些实施方案中，连接体基团(例如紫杉烷和CDP之间的连接体基团)包含决定选择性的部分。
在本文公开的某些实施方案中，连接体基团(例如紫杉烷和CDP之间的连接体基团)包含自环化部分和决定选择性的部分。
在本文公开的某些实施方案中，所述紫杉烷或靶向配体通过可生物水解的键(例如，酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯或磷酸酯)与连接体基团共价键合。
在本文公开的某些实施方案中，CDP包含与连接体部分交替出现在聚合物链中的环糊精部分。
在某些实施方案中，连接体部分与在生物学条件下裂解的紫杉烷或其前药连接。
在某些实施方案中，至少一个连接紫杉烷或其前药和聚合物的连接体包含由下式表示的基团
其中，
P是磷；
O是氧；
E表示氧或NR40；
K表示烃基；
X选自OR42或NR43R44；并且
R40、R41、R42、R43和R44独立地表示氢或任选取代的烷基。
在某些实施方案中，E是NR40并且R40是氢。
在某些实施方案中，K是低级烯烃(例如乙烯)。
在某些实施方案中，至少一个连接体包含选自 的基团。
在某些实施方案中，X是OR42。
在某些实施方案中，连接体基团包含氨基酸或肽或其衍生物(例如甘氨酸或半胱氨酸)。
在本文公开的某些实施方案中，连接体通过羟基与紫杉烷连接(例如，形成酯键)。在本文公开的某些实施方案中，连接体通过氨基与紫杉烷连接(例如，形成酰胺键)。
在某些实施方案中，与紫杉烷连接的连接体基团可包含自环化部分或决定选择性的部分或二者兼有。在某些实施方案中，决定选择性的部分是促进决定选择性的部分和自环化部分之间的键的裂解选择性的部分。此类部分可(例如)促进决定选择性的部分和自环化部分之间的酶裂解。或者，此类部分可在酸性条件或碱性条件下促进决定选择性的部分和自环化部分之间的裂解。
在某些实施方案中，任何连接体基团可包含自环化部分或决定选择性的部分或二者兼有。在某些实施方案中，决定选择性的部分可在自环化部分和聚合物之间与自环化部分键合。
在某些实施方案中，任何连接体基团可独立地是或包含烷基链、聚乙二醇(PEG)链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖、氨基酸链或任何其他适合的连接。在某些实施方案中，连接体基团自身可在生理条件下是稳定的(例如烷基链)或者其在生理条件下是可裂解的(例如通过酶(例如所述连接包含为肽酶底物的肽序列)或通过水解(例如，所述连接包含可水解的基团，例如酯或硫酯))。连接体基团可不具有生物学活性(例如PEG、聚乙醇酸或聚乳酸链)，或者具有生物学活性(例如当从所述部分裂解时与受体结合、使酶失活等的寡肽或多肽)。生物相容的和/或生物可蚀解的各种寡聚连接体基团是本领域已知的并且所述连接的选择可影响材料的最终性质(例如其在植入后是否持久，其在植入后是否逐渐变形或收缩或者其是否被人体逐渐降解或吸收)。连接体基团可通过任何适合的键或官能团与所述部分连接，所述键或官能团包括碳-碳键、酯、醚、酰胺、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酰胺等。
在某些实施方案中，任何连接体基团可独立地是烷基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一个实施方案中，用于连接紫杉烷和CDP的连接体控制紫杉烷从CDP释放的速率。例如，所述连接体可以是在本文所述的PBS方案中在24小时内释放作为自由紫杉烷的占测定中最初存在的CDP-偶联的紫杉烷中70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或所有的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)的连接体。在一些实施方案中，在本文所述的PBS方案中，连接体在24小时内从CDP偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)释放71±10％的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)，其中71是由参考结构(例如通过2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸乙酸酯(即，氨基乙氧基乙氧基)与本文所述的PBS方案中相同CDP偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛))在24小时从CDP-偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)释放的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)的百分比(％)。在其他实施方案中，连接体在24小时内从CDP偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)释放88±10％的紫杉烷，其中88是由参考结构(例如通过甘氨酸与本文所述的PBS方案中相同CDP偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛))在24小时从CDP-偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)释放的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)的百分比(％)，或者连接体在24小时内从CDP偶联的紫杉烷例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛释放95±5％的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)，其中95是由参考结构(例如通过丙氨酸甘醇酸酯(alanine glycolate)与本文所述的PBS方案中相同CDP偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛))在24小时从CDP-偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)释放的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)的百分比(％)。此类连接体包括通过酯键水解而释放的连接体，所述水解从CDP释放与CDP偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，连接体选自甘氦酸、丙氨酸甘醇酸酯和2-(2-(2-氦基乙氧基)乙氧基)乙酸乙酸酯(即，氨基乙氧基乙氧基)。在一个实施方案中，用于连接紫杉烷和CDP的连接体通过酯键连接至紫杉烷并通过酰胺键连接至CDP。在一些优选实施方案中，连接体包括在与紫杉烷形成酯键的羰基碳的C位碳连接的杂原子。
在一个实施方案中，用于连接紫杉烷和CDP的连接体具有下式
其中
X是O、NH或N烷基；并且
L是烯基或杂烯基链，其中烯基或杂烯基链的一个或多个碳任选被取代(例如，用氧代部分)，或者其中L不存在；
其中连接体的羰基部分与紫杉烷连接以形成酯键；并且
其中连接体的X-L部分与CDP连接以形成酰胺键。
在一个实施方案中，X是NH。在一个实施方案中，X是NH并且L不存在。
在一个实施方案中，X是O。在一个实施方案中，X是O并且L是烯基或杂烯基链，其中烯基或杂烯基的一个或多个碳任选被取代(例如，用氧代部分)。在一个实施方案中，L是-C(O)CH2CH2NH-。
在一些实施方案中，连接体可以是在本文所述的B16.F10细胞测定中释放CDP-偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)中的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)的自由紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)的连接体，使得紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)的IC50小于25nM、20nM、15nM、10nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.5nM或0.1nM。在一些实施方案中，在本文所述的B16.F10细胞测定中，连接体从CDP-偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)释放紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)，使得紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)的IC50小于5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.5nM。此类连接体包括通过酯键水解释放的连接体，所述水解从CDP释放与CDP偶联的多西他赛、，以及通过二硫键的化学或酶裂解释放的连接体，所述酶裂解从CDP释放与CDP偶联的紫杉烷(例如多西他赛、帕利他赛和/或卡巴他赛)。在一个实施方案中，连接体选自甘氦酸、丙氨酸甘醇酸酯和二硫代乙氧基-碳酸酯。
在某些实施方案中，本发明涵盖CDP，其中多个紫杉烷通过在生物学条件下裂解以释放如上讨论的治疗剂的连接而与聚合物共价连接，其中聚合物对受治疗者的施用导致治疗剂经至少2小时、3小时、5小时、6小时、8小时、10小时、15小时、20小时、1天、2天、3天、4天、7天、10天、14天、17天、20天、24天、27天直到一个月的时段的释放。
在一些实施方案中，紫杉烷与CDP的偶联提高了紫杉烷的水溶解度，并因此提高了生物利用率。因此，在本发明的一个实施方案中，紫杉烷具有log P＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4或甚至＞5。
本发明的CDP-紫杉烷优选具有10,000至500,000；30,000至200,000；或甚至70,000至150,000amu的范围内的分子量。
在某些实施方案中，本发明涵盖通过在治疗剂和聚合物之间引入各种系链和/或连接基团而减慢紫杉烷的释放速率。因此，在某些实施方案中，本发明的CDP-紫杉烷偶联物是紫杉烷控制递送的组合物。
紫杉烷
如本文所用，术语“紫杉烷”指(例如)本领域已知的任何天然存在的、合成的或半合成的紫杉烷结构。示例性的紫杉烷包括以下所示的那些化合物，包括(例如)式(X)、(XIIa)和(XIIb)。
在一个实施方案中，紫杉烷是下式(X)的化合物：
其中
R1是芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，呋喃基、硫代苯基或吡啶基)、烷基(例如丁基(例如异丁基或叔丁基))、环烷基(例如，环丙基)、杂环烷基(环氧基)，或者R1与R3b、R9b或R10之一以及它们连接的碳一起形成单环或双环系统；其中R1任选地用1-3R1a取代；
R2是NR2aR2b或OR2c；
R3a是H、OH、O聚合物、OC(O)烷基或OC(O)烯基；
R3b是H或OH；或与R1及其连接的碳一起形成单环或双环系统；
R4是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)环烷基、杂环烷基烷基；或R4与R5及其连接的碳一起形成任选取代的环；或R4与其连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R5是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)；或R5与R4或R7及其连接的碳一起形成任选取代的环；或R5及其连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R6是烷基(例如，甲基)；或R6与R7及其连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7是H、OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)O烷基、O烷基S烷基(例如，OCH2SMe)、或O烷基O烷基(例如，OCH2OMe)、硫代烷基、S烷基O烷基(例如，SCH2OMe)；或R7与R5或R6及其连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7aH或OH；
R8是OH或离去基团(例如，甲磺酸酯或卤代)；或R8与R9a及其连接的碳一起形成环；
R9a是活化的烷基(例如，CH2I)；或R9a与R8及其连接的碳一起形成环；或R9a与R9b及其连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R9b是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)O烷基(例如，OC(O)OMe)、或OC(O)环烷基；或R9b与R1及其连接的碳一起形成环；或R9b与R9a及其连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R10是OH、OC(O)芳基(例如，其中芳基是任选取代的(例如用卤代、烷氧基、或N3取代))或OC(O)烷基；或R10与R1或R11及其连接的碳一起形成环；
R11H或OH；或R11与R10或R12及其连接的碳一起形成环；
R12是H或OH；或R12与R11及其连接的碳一起形成环；
每个R1a独立地是卤代(例如，氟代)、烷基(例如，甲基)
每个R2a和R2b独立地是H、C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)、C(O)H、C(O)O烷基；其中C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)和C(O)O烷基各自任选被进一步取代(例如用R1a中所述的取代基取代)；并且
R2c是H或C(O)NH烷基。
在一些实施方案中，R1是苯基(例如，任选地例如用卤代(例如氟代)取代)。在一些实施方案中，R1是杂芳基(例如呋喃基、硫代苯基、或吡啶基(例如，任选取代的吡啶基))。
在一些实施方案中，R1是烷基(例如丁基(例如异丁基或叔丁基))。
在一些实施方案中，R1是杂环烷基(例如，任选地(例如)用一个或多个烷基(例如甲基)取代的环氧基)。
在一些实施方案中，R1与R3b及其连接的碳一起形成双环系统(例如，
在一些实施方案中，R1与R10及其连接的碳一起形成环，例如单环或双环系统)。
在一些实施方案中，R1与R9b及其连接的碳一起形成环，例如单环或双环系统)。
在一些实施方案中，R2是NR2aR2b。在一些实施方案中，R2a或R2b的至少一个是H。在一些实施方案中，R2a是H，并且R2b是C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)、C(O)H或C(O)O烷基。在一些实施方案中，R2是NHC(O)芳基或NHC(O)O烷基。
在一些实施方案中，R3a是OH。在一些实施方案中，R3a是O聚合物。在一些实施方案中，聚合物是聚谷氨酸。在一些实施方案中，R3a是OC(O)C21烯基。
在一些实施方案中，R3a或R3b中的一个是H，并且R3a或R3b中的另一个是OH。
在一些实施方案中，R4是O酰基。在一些实施方案中，R4是OH。在一些实施方案中，R4是甲氧基。在一些实施方案中，R4与R5及其连接的碳一起形成在一些实施方案中，R4及其连接的碳一起形成在一些实施方案中，R4及其连接的碳一起形成氧代。在一些实施方案中，R4是杂环烷基烷基(例如，)。
在一些实施方案中，R5及其连接的碳一起形成氧代。在一些实施方案中，R5与R7及其连接的碳一起形成或
在一些实施方案中，R6是甲基。在一些实施方案中，R6与R7及其连接的碳一起形成环(例如，环丙基)。
在一些实施方案中，R7是OH。在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，当R7是H时，R7a是OH。
在一些实施方案中，R7a是H。在一些实施方案中，R7a是OH。
在一些实施方案中，R8与R9a及其连接的碳一起形成其中X是O、S、Se或NR8a(例如，O)，其中R8a是H、烷基、芳基烷基(例如，苄基)、C(O)烷基或C(O)H。在一些实施方案中，R8与R9a及其连接的碳一起形成环丙基环。
在一些实施方案中，R9b是OAc。
在一些实施方案中，R10是OC(O)苯基。在一些实施方案中，R10与R11及其连接的碳一起形成环，例如或
在一些实施方案中，R11是OH。在一些实施方案中，R11与R12及其连接的碳一起形成环(例如或)。
在一些实施方案中，R12是H。
在一些实施方案中，选择上文定义的变量以形成多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛或其结构类似物。
在一些实施方案中，紫杉烷是式(Xa)化合物
在一些实施方案中，紫杉烷是式(Xb)化合物
在一些实施方案中，化合物是式Xc化合物
在一些实施方案中，R2是NHC(O)芳基或NHC(O)O烷基。
在一些实施方案中，R4是OH或OAc。
在一些实施方案中，R6是甲基。
在一些实施方案中，R7是OH或OMe。
在一些实施方案中，R6和R7及其连接的碳一起形成环。
在一些实施方案中，选择上文定义的变量以形成多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛或卡巴他赛或其结构类似物。
在一个实施方案中，紫杉烷是式(XI)化合物
其中
X是OH、氧代(即，当与其连接的碳形成双键时)、烷氧基、OC(O)烷基(例如，O酰基)或OPg；
R4是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)环烷基、OPg、杂环烷基烷基；或R4与R5及其连接的碳一起形成任选取代的环；或R4与其连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R5是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)或OPg；或R5与R4及其连接的碳一起形成任选取代的环；或R5与其连接的碳一起形成氧代；
R6是烷基(例如，甲基)；
R7是H、OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，OAc)；OPg(例如，OTES或OTroc)或OC(O)烯基(其中烯基(例如)用芳基(例如，萘基)(例如，OC(O)CHCH萘基)取代，或R7与其连接的碳一起形成氧代；
R8是OH、任选取代的OC(O)芳基烷基(例如，OC(O)CHCH苯基)、OC(O)(CH2)1-3芳基(例如，OC(O)CH2CH2苯基)或离去基团(例如，甲磺酸酯或卤代)；或R8与R9a及其连接的碳一起形成环；
R9a是活化的烷基(例如，CH2I)；或R9a与R8及其连接的碳一起形成环；或R9a与R9b及其连接的碳一起形成环(形成螺环)，或R9a与R9b及其连接的碳一起形成烯基；
R9b是OH、烷氧基、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)O烷基(例如，OC(O)OMe)、OC(O)环烷基或OPg；或R9b与R9a及其连接的碳一起形成环(形成螺环)；或R9b与R9a及其连接的碳一起形成烯基；
R10是OH、OC(O)芳基(例如，其中芳基是任选地用例如卤代、烷氧基或N3取代)或OC(O)烷基；或R10与R11及其连接的碳一起形成环；
R11H、OH；或R11与R10或R12及其连接的碳一起形成环；
R12是H、OH或OC(O)烷基，其中烷基用1-4个取代基取代；或R12与R11及其连接的碳一起形成环；
Pg是杂原子(例如O或N的保护基(例如，Bn、Bz、TES、TMS、DMS、Troc或Ac))；并且
是单键或双键
在一些实施方案中，X是OH。在一些实施方案中，X是氧代。在一些实施方案中，X是OAc。
在一些实施方案中，是单键。
在一些实施方案中，R4是O酰基。在一些实施方案中，R4是OH。在一些实施方案中，R4是甲氧基。在一些实施方案中，R4是OPg(例如，OTroc或OAc)。在一些实施方案中，R4与R5及其连接的碳一起形成环。
在一些实施方案中，R5与其连接的碳一起形成氧代。在一些实施方案中，R5是OH或OPg。
在一些实施方案中，R6是甲基。
在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，R7是OH或OPg。在一些实施方案中，R7与其连接的碳一起形成氧代。
在一些实施方案中，R8是在一些实施方案中，R8与R9a及其连接的碳一起形成其中X是O、S、Se或NR8a(例如，O)，其中R8a是H、烷基、芳基烷基(例如，苄基)、C(O)烷基、Pg或C(O)H。在一些实施方案中，R8与R9a及其连接的碳一起形成环丙基环。在一些实施方案中，
在一些实施方案中，R9a和R9b及其连接的碳一起形成
在一些实施方案中，R9b是OAc。
在一些实施方案中，R10是OC(O)苯基。在一些实施方案中，R10与R11及其连接的碳一起形成环，例如或
在一些实施方案中，R11是H。在一些实施方案中，R11是OH。
在一些实施方案中，R12是H。在一些实施方案中，R12是OH。在一些实施方案中，R12是
在一个实施方案中，紫杉烷是式(XIIa)化合物
其中
Z通过使O与连接至-CHRx的原子X连接而形成环；
R4是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)环烷基、杂环烷基烷基；或R4与R5及其连接的碳一起形成任选取代的环；或R4与其连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R5是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)；或R5与R4或R7及其连接的碳一起形成任选取代的环；或R5与其连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R6是烷基(例如，甲基)；或R6与R7及其连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7是H、OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)O烷基、O烷基S烷基(例如，OCH2SMe)或O烷基O烷基(例如，OCH2OMe)、硫代烷基、S烷基O烷基(例如，SCH2OMe)；或R7与R5或R6及其连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7aH或OH；
R8是OH或离去基团(例如，甲磺酸酯或卤代)；或R8与R9a及其连接的碳一起形成环；
R9a是活化的烷基(例如，CH2I)；或R9a与R8及其连接的碳一起形成环；
R10是OH、OC(O)芳基(例如，其中芳基任选地用例如卤代、烷氧基或N3取代)或OC(O)烷基；或R10与R1或R11及其连接的碳一起形成环；
R11H或OH；或R11与R10或R12及其连接的碳一起形成环；
R12是H或OH；或R12与R11及其连接的碳一起形成环；
Rx是NHPg或芳基；
X是C或N；并且
Pg是杂原子(例如O或N)的保护基(例如，Bn、Bz、TES、TMS、DMS、Troc、Boc或Ac)。
在一些实施方案中，Z包括一个或多个苯环。
在一些实施方案中，Z包括一个或多个双键。
在一些实施方案中，Z包括一个或多个杂原子。
在一些实施方案中，Z是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。在一些实施方案中，Z是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。在一些实施方案中，Z是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。
在一些实施方案中，紫杉烷是式(XIIb)化合物
其中
Z’通过使O与连接至-CHRx的原子X连接而形成环，
R4是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)环烷基、杂环烷基烷基；或R4与R5及其连接的碳一起形成任选取代的环；或R4与其连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R5是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)；或R5与R4或R7及其连接的碳一起形成任选取代的环；或R5与其连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R6是烷基(例如，甲基)；或R6与R7及其连接的碳一起形成形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7是H、OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)O烷基、O烷基S烷基(例如，OCH2SMe)或O烷基O烷基(例如，OCH2OMe)、硫代烷基、S烷基O烷基(例如，SCH2OMe)；或R7与R5或R6及其连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7aH或OH；
R8是OH或离去基团(例如，甲磺酸酯或卤代)；或R8与R9a及其连接的碳一起形成环；
R9a是活化的烷基(例如，CH2I)；或R9a与R8及其连接的碳一起形成环；或R9a与R9b及其连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R9b是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)O烷基(例如，OC(O)OMe)、或OC(O)环烷基；或R9b与R9a及其连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R11H或OH；或R11与R10或R12及其连接的碳一起形成环；
R12是H或OH；或R12与R11及其连接的碳一起形成环；
Rx是NHPg或芳基；
X是C或N；并且
Pg是杂原子(例如O或N)的保护基(例如，Bn、Bz、TES、TMS、DMS、Troc、Boc或Ac)。
在一些实施方案中，Z’包括一个或多个苯环。
在一些实施方案中，Z’包括一个或多个双键。
在一些实施方案中，Z’包括一个或多个杂原子。
在一些实施方案中，Z’是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。在一些实施方案中，Z’是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。在一些实施方案中，Z’是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。
在一些实施方案中，紫杉烷是式(XIII)的化合物
其中；
R1是芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，呋喃基、硫代苯基、或吡啶基)、烷基(例如，丁基(例如异丁基或叔丁基))、环烷基(例如，环丙基)、杂环烷基(环氧基)，或R1与R3b、R9b、或R10之一及其连接的碳一起形成单环或双环系统；其中R1任选用1-3R1a取代；
R2是NR2aR2b或OR2c；
R3a是H、OH、O聚合物、OC(O)烷基或OC(O)烯基；
R7是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)O烷基；
R8是OH或离去基团(例如，甲磺酸酯或卤代)；或R8与R9a及其连接的碳一起形成环；
R9a是活化的烷基(例如，CH2I)；或R9a与R8及其连接的碳一起形成环；或R9a与R9b及其连接的碳一起形成环(形成螺环)
R9b是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)O烷基(例如，OC(O)OMe)、或OC(O)环烷基；或R9b与R1及其连接的碳一起形成环；或R9b与R9a及其连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R10是OH、OC(O)芳基(例如，其中芳基任选地用例如卤代、烷氧基、或N3取代)或OC(O)烷基；或R10与R1或R11及其连接的碳一起形成环；
R11H或OH；或R11与R10或R12及其连接的碳一起形成环；
R12是H或OH；或R12与R11及其连接的碳一起形成环；
每个R1a独立地是卤代(例如，氟代)、烷基(例如，甲基)
每个R2a和R2b独立地是H、C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)、C(O)H、C(O)O烷基；其中C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)和C(O)O烷基各自任选地进一步用(例如)R1a中所述的取代基取代；
R2c是H或C(O)NH烷基；并且
R8a是H、烷基、芳基烷基(例如，苄基)、C(O)烷基或C(O)H。
在一些实施方案中，R7是OH。
在一些优选实施方案中，紫杉烷是多西他赛、拉罗他赛、米拉他赛、TPI-287、TL-310、BMS-275183、BMS-184476、BMS-188797、奥他赛、替司他赛或卡巴他赛。其他紫杉烷提供于Fan，Mini-Reviewsin Medicinal Chemistry，2005，5，1-12；Gueritte，Current PharmaceuticalDesign，2001，7，1229-1249；Kingston，J.Nat.Prod.，2009，72，507-515；和Ferlini，Exper Opin.Invest.Drugs，2008，17，3，335-347；其各自的内容在此通过引用整体并入。
示例性的CDP-紫杉烷偶联物
CDP-紫杉烷偶联物可以使用本文所述的组分的许多不同组合来制备。例如，本文所述了环糊精(例如，β-环糊精)、共聚单体(例如，含有PEG的共聚单体)、连接环糊精和共聚单体的连接体、和/或拴系紫杉烷与CDP的连接体的各种组合。
图2是示出不同的CDP-紫杉烷偶联物的实例的表格。图2中的CDP-紫杉烷偶联物由下式表示：
CDP-CO-ABX-紫杉烷
在该式中，
CDP是以下(以及图1)显示的含有环糊精的聚合物：
其中基团的Mw为3.4kDa或更低，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。注意，紫杉烷通过如上提供的聚合物的羧酸部分与CDP偶联。不需要紫杉烷在CDP上完全负载。在一些实施方案中，至少1个(例如至少2、3、4、5、6或7个)羧酸部分在偶联之后保持与紫杉烷未反应(例如，多个羧酸部分保持未反应)。
CO代表CDP的半胱氨酸残基的羰基。
A和B代表CDP和紫杉烷之间的连接。位置A是连接体B和CDP的半胱氨酸羰基之间的键(图2中表示为“-”)、紫杉烷和CDP的半胱氨酸羰基之间的键(图2中表示为“-”)或者描述通过键与CDP的半胱氨酸羰基连接的连接体的部分。位置B不被占据(图2中表示为“-”)或者表示通过键与紫杉烷连接的连接体或连接体的部分；并且
X表示连接体与紫杉烷偶联的杂原子。
如图2中提供，标题为“紫杉烷”的列指示哪种紫杉烷包括在CDP-紫杉烷偶联物中。
图2中表格右侧三列分别指示什么(如果有的话)保护基用于保护紫杉烷的指定位置，生产CDP-紫杉烷偶联物的方法，和所述生产CDP-紫杉烷偶联物的方法的终产物。
图2中提及的方法用字母代表(例如方法A、方法B等)，如右侧第二列所示。这些方法每一种的步骤分别提供如下。
方法A：使位置B的受保护的连接体与紫杉烷偶联，使连接体脱保护并通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP连接的2’-紫杉烷。
方法B：使位置B的活化的连接体与紫杉烷的2’-羟基偶联并通过A的连接体与含有位置A的连接体的CDP偶联以提供与CDP连接的2’-紫杉烷。
方法C：保护紫杉烷的C2’羟基，使位置B的受保护的连接体与紫杉烷偶联，使连接体和C2’羟基脱保护，并通过CDP的羧酸基团与CDP偶联以提供与CDP连接的7-紫杉烷。
方法D：保护紫杉烷的C2’羟基，使位置B的活化的连接体与紫杉烷的7-羟基偶联，使C2’羟基脱保护并通过位置A的连接体与含有位置A的连接体的CDP偶联以提供与CDP连接的7-紫杉烷。
如图2具体显示的，可以使用本领域已知的多种方法制备CDP-紫杉烷偶联物，所述方法包括本文所述的那些方法。在一些实施方案中，可在紫杉烷上不使用保护基来制备CDP-紫杉烷偶联物(参见，例如实施例1、3和4)。对于在2’和7-位置上具有羟基的紫杉烷，本领域技术人员将理解，2’-位置更具反应性，因此当不使用保护基时，反应的主要产物将是通过2’-位置连接的产物。
可以在上述方法中使用一种或多种保护基以制备本文所述的CDP-紫杉烷偶联物。可使用保护基来控制紫杉烷和/或紫杉烷连接体与位置A的连接点。在一些实施方案中，除去保护基，并且在其他实施方案中，不除去保护基。如果不除去保护基，则可以选择保护基以使其在体内去除(例如，用作前药)。如果用于保护阿霉素的羟基，实例是已经显示通过脂肪酶在体内去除的己酸。通常为紫杉烷的反应性基团和目标不是成为偶联反应的一部分的连接体的反应性基团选择保护基。保护基应该在不会降解紫杉烷和/或连接体材料的条件下可去除。实例包括叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)和TROC(衍生自2，2，2-三氯代乙氧基氯甲酸酯)。如果对于经链烯还原去除发现有选择性，也可使用羧基苄基(“CBz”)替代TROC。这可以通过使用更容易通过氢化去除的基团(例如-甲氧基苄基OCO-)来解决。还可接受其他保护基。本领域技术人员可以为本文所述的产物和方法选择适合的保护基。
CDP-紫杉烷偶联物特征
在一些实施方案中，如本文所述的CDP和/或CDP-紫杉烷偶联物具有小于约3或甚至小于约2的多分散性。
本发明的一个实施方案提供了通过使某些紫杉烷与CDP共价偶联而改善其递送。这种偶联提高了紫杉烷的水溶解度并因此提高了紫杉烷的生物利用率。因此，在本发明的一个实施方案中，紫杉烷是logP＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4或甚至＞5的疏水化合物。在其他实施方案中，紫杉烷可以在使偶联物与CDP共价连接之前与另一种化合物(例如氨基酸)连接。
本文所述的CDP-紫杉烷偶联物优选具有10,000至500,000；30,000至200,000；或甚至70,000至150,000amu范围内的分子量。在本文公开的某些实施方案中，化合物具有1,000至500,000amu、或5,000至200,000amu、或10,000至100,000amu的数均(Mn)分子量。测定分子量的一种方法是通过凝胶渗透色谱法(″GPC″)(例如混合床柱、CH2Cl2溶剂、光散射检测器和离线dn/dc)。其他方法是本领域已知的。
在本文公开的某些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物是生物可降解的或生物可蚀解的。
在本文公开的某些实施方案中，紫杉烷或其前药占化合物重量的至少3％(例如，至少约5％、10％、15％或20％)。在某些实施方案中，紫杉烷或其前药占化合物重量的至少15％或20％(例如，17-21％重量)。
在其他实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物可为可柔性的或可流动的材料。当所使用的CDP自身是可流动的时，本发明的CDP组合物甚至在粘稠时也不需要包含生物相容的溶剂使其变得可流动，然而仍可能存在微量的或残留量的生物相容的溶剂。
当使用溶剂来促进CDP-紫杉烷偶联物的混合或维持CDP-紫杉烷偶联物的流动性时，所述溶剂应为无毒的另外生物相容的并且应该以相对小的量使用。在使用时，适合的生物相容的溶剂的实例包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、油酸或1-十二烷基氮杂环庚酮。鉴于其溶解能力和其生物相容性，优选的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜和丙酮。
在某些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物可溶解于一种或多种使易于制备和加工的常用有机溶剂。常用有机溶剂包括例如以下溶剂：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、2-丁酮、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
在某些实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物在与体液接触后经历逐渐的降解。此外，生物可降解的聚合物在体内的寿命取决于其分子量、结晶度、生物稳定性和交联度。一般而言，分子量越大，结晶度越高并且生物稳定性越高，则生物降解会越缓慢。
如果使用紫杉烷或其他材料配制主题组合物，那么通常会引起与从等渗盐水溶液的释放相比紫杉烷或其他材料持续或长期的释放。该释放特征会引起与所述聚合物缔合的紫杉烷或任何其他材料的有效量(例如，约0.0001mg/kg/小时-约10mg/kg/小时(例如0.001mg/kg/小时、0.01mg/kg/小时、0.1mg/kg/小时、1.0mg/kg/小时))的递送延长(例如经1小时-约2,000小时或者约2小时-约800小时)。
多种因素可影响CDP-紫杉烷偶联物的期望的水解速率、所得固体基质的期望的柔软度和柔性、生物活性材料释放的速度和程度。此类因素中的一些包括各种亚单元的选择/个性、单体亚单元的对映异构体纯度或非对映异构体纯度、存在于所述聚合物内的亚单元的均一性以及所述聚合物的长度。例如，本发明包括具有不同连接的杂聚物和/或在所述聚合物内其他单体成分的内含物以控制(例如)所述基质的生物降解速率。
进一步举例说明，通过调节聚合物的骨架或侧链的疏水性并仍维持任何此类聚合物的用途所需要的足够的生物可降解性可获得宽范围的降解速率。可通过改变所述聚合物的各种官能团来实现该结果。例如，疏水性骨架和亲水性连接的组合产生非均相降解，因为促进裂解，反过来抵制水渗透。
本领域普遍接受的可用于测定负载于本发明的CDP-紫杉烷偶联物的治疗剂(例如紫杉烷)或其他材料的释放速率的一个方案涉及于37℃在0.1M PBS溶液(pH7.4)中降解任何此类基质，这是本领域已知的测定法。出于本发明目的，本文使用的术语“PBS方案”指该方案。
在某些情况下，通过用该方案分析本发明的不同的CDP-紫杉烷偶联物可比较它们的释放速率。在某些情况下，有必要以相同的方式处理聚合物体系以使能够直接并相对准确地比较制备的不同的体系。例如，本发明教导配制CDP-紫杉烷偶联物的几种不同的方法。此类比较可指明任意一种CDP-紫杉烷偶联物对掺入材料的释放速率比另一聚合物体系快约2倍或低于约100倍或更多倍。
或者，比较可揭示约3、5、7、10、25、50、100、250、500或750倍的速率差异。本发明和释放速率方案包括甚至更高的速率差异。
在某些实施方案中，当以某种方式配制时，本发明的CDP-紫杉烷偶联物的释放速率可表现为单相的或双相的。
通常以微球提供的掺入聚合物基质的任何材料的释放在某些情况中具有以下特征：起始释放速率提高，其可释放约5至约50％或更多的任何掺入的材料或者约10、15、20、25、30或40％，之后是较低量值的释放速率。
还可用每mg聚合物基质每日释放的此类材料的量来表征任何掺入材料的释放速率。例如，在某些实施方案中，所述释放速率可为约1ng或更少的任何掺入材料/天/mg聚合体系至约500ng/天/mg或更多。或者，所述释放速率可为约0.05、0.5、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450或500ng/天/mg。在其他实施方案中，任何掺入材料的释放速率可为10,000ng/天/mg或甚至更高。在某些情况下，被掺入的并且通过该释放速率方案进行表征的材料包括治疗剂、填充剂和其他物质。
另一方面，来自本发明的任何CDP-紫杉烷偶联物的任何材料的释放速率可表示为该材料在所述基质中的半衰期。
除了涉及释放速率的体外测定方案的实施方案之外，本发明还包括体内方案，藉此在某些情况下可体内测定聚合物体系的释放速率。可用于测定任何材料从该体系的聚合物释放的其他测定法是本领域已知的。
CDP-紫杉烷偶联物的物理结构
可以多种形状形成CDP-紫杉烷偶联物。例如，在某些实施方案中，可以纳米粒子形式呈现CDP-紫杉烷偶联物。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物自组装成纳米粒子。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物在水溶液(例如水)中自组装成纳米粒子。
除了紫杉烷的胞内递送，CDP-紫杉烷偶联物的纳米粒子还可能经历胞吞作用，由此获得进入细胞。此类胞吞过程的频率很可能取决于任何纳米粒子的尺寸。
在一个实施方案中，分子的表面电荷是中性的或略带负电。在一些实施方案中，粒子表面的ζ电势是约-80mV至约50mV。
粒子：偶联物数目
如本文使用的，偶联物数目是粒子或纳米粒子中存在的、含有环糊精的聚合物(“CDP”)治疗剂偶联分子的数目。为了测定偶联物数目，粒子或纳米粒子是具有一个或通常多于一个CDP治疗剂偶联分子的实体，其在适合施用给人的浓度下作为在水(例如中性pH的水)、PBS(例如pH7.4的PBS)或制剂的任何一个中的单个单位发挥作用，它在其中被施用给患者。为了计算偶联物数目，CDP治疗剂(例如，紫杉烷)偶联分子是具有其共价连接的治疗剂(例如，紫杉烷)的单个CDP聚合物。
本文公开的方法提供了评价粒子(例如纳米粒子)或粒子(例如纳米粒子)制品，其中所述粒子(例如纳米粒子)包含CDP治疗剂(例如，紫杉烷)偶联物。一般而言，该方法包括提供包含多个所述粒子(例如纳米粒子)的样品，测定所述样品中粒子(例如纳米粒子)中的CDP治疗剂(例如，紫杉烷)偶联物的数目值，从而评价粒子(例如纳米粒子)的制品。
通常，一个粒子的所述值是从多个粒子获得的值的函数，例如，所述值是针对多个粒子测定的值的平均值。
在多个实施方案中，该方法进一步包括比较测定值与参考值。比较可以多种方式使用。作为例子，响应于该方法中进行的比较或测定，做出决定或步骤，例如，改变制备粒子的方法中的生产参数，将样品分类，选择，接受或抛弃，释放或扣留，加工成药品，运输，移至不同位置，配制，例如与另一物质例如赋形剂一起配制，标记，包装，投入市场，或销售或许诺销售。例如，基于测定结果，或在与参考标准比较之后，可以例如如刚刚所述处理从中取样的批次。
如上讨论的，偶联物数目被定义为自组装成粒子或纳米粒子的CDP-治疗剂(例如，紫杉烷)偶联分子的数目，因此
CJ＝[CDP-治疗剂(例如，紫杉烷)偶联物]/P(或NP)
其中Cj是偶联物数目，[CDP-治疗剂(例如，紫杉烷)偶联物]/是CDP-治疗剂(例如，紫杉烷)偶联分子的数目，并且P(或NP)是单个粒子(或纳米粒子)。
为了得到偶联物数目，例如通过动态光散射测定粒子尺寸。尺寸应该是粘度调整后的尺寸。测定CDP-治疗剂(例如，紫杉烷)偶联物或类似分子量的分子的流体动力学体积，以提供预期的流体动力学体积。CDP-治疗剂偶联物的预期流体动力学体积与测定尺寸的粒子的体积的比较提供了偶联物数目。
使用CRLX101(其中喜树碱与CDP骨架偶联)说明偶联物数目的测定。在CRLX101情况下，在假定纳米粒子特征中做出许多基本假设。首先，大分子体积估值基于使用尺寸类似于CRLX101的生物大分子牛血清白蛋白(BSA)进行的工作(BSA MS＝67kDa，101MW＝66.5kDa)。已经说明，单链BSA具有9.5nm的流体动力学直径。简单的体积计算得到3589nm3的体积。将其延伸至具有平均30nm的粒子的CRLX 101，得到33,485nm3的体积。对于5-40nm的粒径，偶联物数目是1-30。图1显示了计算的对粒径的链依赖性。
鉴于CRLX101的粒径分布，偶联物数目范围可以是30-75，如图7所示。
聚合物多分散性。CRLX101分子落入一个分子量范围，不同分子量的分子提供不同的对粒子直径和偶联物数目的贡献。可以形成由大于和小于平均的链构成的粒子。链还可以关联到可以剪切限制的最大尺寸。
粒子形状。假设粒子形状是大致球形的，并且受以下之一(或两者)驱动：由CDP-治疗剂(例如，紫杉烷)偶联物产生的疏水区，或与侧链治疗剂分子的宾主络合，使得与来自相邻链的CD包合络合。一个注意的关键点是，作为药品，NP处于一定程度受控的环境中，如它们被表征的。在施用之后，存在与内源性物质相互作用的无数可能性：循环小分子的包合络合，与PEG亚基的金属离子络合，等。这些中的任何一个全部一致可以明显改变NP结构和功能。
CDP、其制备方法以及将CDP与紫杉烷偶联的方法
一般而言，可通过两种方法中的一种制备本文所述的CDP-紫杉烷偶联物：可使携带紫杉烷、靶向配体和/或环糊精部分的单体聚合，或者可用紫杉烷、靶向配体和/或环糊精部分衍生化聚合物骨架。
因此，在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物的合成可以通过使单体M-L-CD和M-L-D(和任选地M-L-T)反应来实现，其中
CD表示环部分(例如环糊精分子或其衍生物)；
L，每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D，每次出现时独立地表示相同或不同的紫杉烷或其前药；
T，每次出现时独立地表示相同或不同的靶向配体或其前体；并且
M表示携带一个或多个反应性部分的单体亚单元，所述反应性部分能够在引起单体发生聚合作用的条件下经历与反应混合物中单体的一个或多个其他M的聚合。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在某些实施方案中，反应混合物还可以进一步包括不携带CD、T或D部分的单体(例如)以间隔整个聚合物中的衍生化单体单元。
在可选实施方案中，本发明涵盖通过使聚合物P(携带多个反应性基团(例如羧酸、醇、硫醇、胺、环氧化物等)的聚合物)与接枝剂X-L-CD和/或Y-L-D(和任选地Z-L-T)反应来合成CDP-紫杉烷偶联物，其中
CD表示环部分(例如环糊精分子或其衍生物)；
L，每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D，每次出现时独立地表示相同或不同的紫杉烷或其前药；
T，每次出现时独立地表示相同或不同的靶向配体或其前体；
X，每次出现时独立地表示能够与聚合物的反应性基团形成共价键的反应性基团(例如羧酸、醇、硫醇、胺、环氧化物等)；并且
Y和Z每次出现时独立地表示能够在引起接枝剂(酌情)与聚合物或与聚合物接枝的部分形成共价键和/或包合配合物的条件下与具有接枝到聚合物的CD部分的聚合物或包合配合物的反应性基团形成共价键的包含主体或反应性基团(例如羧酸、醇、硫醇、胺、环氧化物等)。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
例如，如果CDP包括作为反应性基团的醇、硫醇或胺，则接枝剂可以包括与它们反应的反应性基团(例如异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰基氯、酸酐、环氧化物、乙烯酮、磺酰氯、活化的羧酸(例如，用活化剂(例如PyBrOP、羰二咪唑)或与羧酸反应形成易受亲核攻击的部分的另一种试剂处理的羧酸)或本领域技术人员已知的其他亲电部分。在某些实施方案中，如本领域技术人员理解的，可能需要催化剂以引起反应发生(例如，路易斯酸、过渡金属催化剂、胺碱等)。
在某些实施方案中，不同的接枝剂与聚合物同时或基本同时反应(例如，一锅法反应)，或者与聚合物依次反应(任选地在反应之间具有纯化和/或洗涤步骤)。
本发明另一方面是生产本文所述的直链或支链CDP和CDP-紫杉烷偶联物的方法。虽然以下讨论集中于直链环糊精分子的制备，本领域技术人员容易理解，所述方法可以适于通过选择合适的共聚单体前体来生产支链聚合物。
因此，本发明的一个实施方案是制备直链CDP的方法。根据本发明，直链CDP可以通过使经一个或多个合适的离去基团二取代的环糊精单体前体与能够替代所述离去基团的共聚单体前体共聚来制备。离去基团(可以相同或不同)可以是本领域已知的任何离去基团，其可以在与共聚单体前体共聚之后被替代。在一个优选实施方案中，直链CDP可以如下制备：碘化环糊精单体前体以形成二碘化的环糊精单体前体，并使该二碘化的环糊精单体前体与共聚单体前体共聚以形成直链CDP，该直链CDP具有式I或II的重复单元(由标题为“CDP-紫杉烷偶联物”的章节提供)或其组合(各自如上所述)。在一些实施方案中，组合物中有环糊精部分前体，该组合物基本不含在非两个位置经改性而携带反应性位点(例如，1、3、4、5、6或7)的环糊精部分。虽然以下提出的实例讨论了碘化的环糊精部分，本领域技术人员容易理解，本发明涵盖并包括其中可以存在替代碘代基团的其他离去基团(例如烷基和芳基磺酸酯)的环糊精部分。在一个优选实施方案中，通过碘化如上所述的环糊精单体前体以形成式IVa、IVb、IVc或其混合物的二碘化环糊精单体前体来制备直链环糊精共聚物的方法：
在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的碘部分的位置使得对环糊精的衍生化在A和D吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的碘部分的位置使得对环糊精的衍生化在A和C吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的碘部分的位置使得对环糊精的衍生化在A和F吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的碘部分的位置使得对环糊精的衍生化在A和E吡喃葡萄糖部分上。
二碘化环糊精可以通过本领域已知的任何方法制备。(Tabushi等人J.Am.Chem.106，5267-5270(1984)；Tabushi等人J.Am.Chem.106，4580-4584(1984))。例如，β-环糊精可以与联苯-4，4′-二磺酰氯在无水吡啶存在下反应以形成联苯-4，4′-二磺酰氯加帽的β-环糊精，其然后与碘化钾反应以产生二碘代-β-环糊精。环糊精单体前体仅在两个位置上碘化。通过使二碘化的环糊精单体前体与如上所述的共聚单体前体共聚，可以制备具有式Ia、Ib或其组合的重复单元(同样如上所述)的直链环糊精聚合物。适当时，碘或碘代基团可以被其他已知的离去基团替代。
同样根据本发明，碘代基团或其他适合的离去基团可以用允许与如上所述的共聚单体前体反应的基团替代。例如，式IVa、IVb、IVc或其混合物的二碘化环糊精单体前体可以被胺化以形成式Va、Vb、Vc或其混合物的二胺化的环糊精单体前体：
在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的氨基部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和D吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的氨基部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和C吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的氨基部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和F吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的氨基部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和E吡喃葡萄糖部分上。
二胺化环糊精单体前体可以通过本领域已知的任何方法制备。(Tabushi等人Tetrahedron Lett.18：11527-1530(1977)；Mungall等人，J.Org.Chem.16591662(1975))。例如，二碘代-β-环糊精可以与叠氮化钠反应，然后还原以形成二氨基-β-环糊精)。环糊精单体前体仅在两个位置上胺化。二胺化的环糊精单体前体则可以与共聚单体前体(如上所述)共聚以生成直链环糊精共聚物，该直链环糊精共聚物具有式I-II重复单元(由标题为“CDP-紫杉烷偶联物”的章节提供)或其组合(同样如上所述)。然而，二胺化环糊精单体前体的氨基官能团不需要与环糊精部分直接连接。或者，可以使用适当的碱(例如金属氢化物、碱或碱性碳酸盐或叔胺)，通过用含氨基的部分(例如HSCH2CH2NH2(或更通常由HW-(CR1R2)n-WH表示的二亲核分子，其中W每次出现时独立表示O、S或NR1；R1和R2每次出现时独立表示H、(未)取代的烷基、(未)取代的芳基、(未)取代的杂烷基、(未)取代的杂芳基))替换环糊精单体前体的碘或其他适当的离去基团而引入氨基官能团或另一亲核官能团，以形成式Vd、Ve、Vf或其混合物的二胺化的环糊精单体前体：
在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的-SCH2CH2NH2部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和D吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的-SCH2CH2NH2部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和C吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的-SCH2CH2NH2部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和F吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的-SCH2CH2NH2部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和E吡喃葡萄糖部分上。
如下所述，还可以通过氧化含有环糊精的还原的直链共聚物来制备直链氧化的CDP。只要共聚单体不含有氧化敏感的部分或基团(例如硫羟)，就可以进行该方法。
可以氧化本发明的直链CDP以将至少一个氧化的环糊精单体引入共聚物，使得氧化的环糊精单体是聚合物骨架的组成部分。含有至少一个氧化的环糊精单体的直链CDP被定义为直链氧化的环糊精共聚物或直链氧化的含环糊精的聚合物。可以在环糊精部分的仲或伯羟基侧上氧化环糊精单体。如果本发明的直链氧化环糊精共聚物中存在不止一个氧化的环糊精单体，则可能存在伯羟基侧、仲羟基侧或两者兼有上氧化的相同或不同的环糊精单体。出于说明目的，具有氧化的仲羟基的直链氧化的环糊精共聚物具有(例如)至少一个式VIa或VIb的单元：
在式VIa和VIb中，C是取代的或未取代的氧化的环糊精单体，并且共聚单体(即，本文表示为A)是与氧化的环糊精C结合(即共价结合)的共聚单体。同样在式VIa和VIb中，仲羟基的氧化导致环糊精部分的环开放并形成醛基。
可以通过氧化直链环糊精共聚物(如上所述)来制备直链氧化的CDP共聚物。可以通过本领域已知的氧化技术实现本发明直链环糊精共聚物的氧化。(Hisamatsu等人，Starch 44：188-191(1992))。优选地，使用氧化剂(例如过高碘酸钠)。本领域技术人员将理解，在标准氧化条件下，氧化程度可以改变或可以根据共聚物而改变。因此，在本发明的一个实施方案中，CDP可以含有一个氧化的环糊精单体。在另一实施方案中，共聚物的基本上所有的环糊精单体将被氧化。
制备直链氧化的CDP的另一种方法包括氧化二碘化或二胺化的环糊精单体前体(如上所述)以形成氧化的二碘化或二胺化环糊精单体前体，并使氧化的二碘化或二胺化环糊精单体前体与共聚单体前体共聚。在一个优选实施方案中，可以通过氧化式IVa、IVb、IVc或其混合物的二碘化环糊精单体前体(如上所述)来制备式VIIa、VIIb、VIIc或其混合物的氧化的二碘化环糊精单体前体：
在另一个优选实施方案中，可以通过胺化式VIIa、VIIb、VIIc或其混合物的氧化的二碘化环糊精单体前体(如上所述)来制备式VIIIa、VIIIb、VIIIc或其混合物的氧化的二胺化的环糊精单体前体：
在另一优选实施方案中，可以使用适当的碱(例如金属氢化物、碱或碱性碳酸盐或叔胺)，通过用含有氨基或其他亲核基团的部分(例如HSCH2CH2NH2(或更通常由HW-(CR1R2)n-WH表示的二亲核分子，其中W每次出现时独立表示O、S或NR1；R1和R2每次出现时独立表示H、(未)取代的烷基、(未)取代的芳基、(未)取代的杂烷基、(未)取代的杂芳基))替换经碘代或其他适当离去基团二取代的氧化的环糊精单体前体的碘或其他适当的离去基团来制备式IXa、IXb、IXc或其混合物的氧化的二胺化的环糊精单体前体：
或者，可以通过氧化环糊精单体前体(如上所述)以形成氧化的环糊精单体前体，并且然后二碘化和/或二胺化氧化的环糊精单体(如上所述)，来制备氧化的二碘化或二胺化环糊精单体前体。如上讨论，可以用非碘代基团的其他离去基团和其他含有氨基的官能团来改性环糊精部分。然后，氧化的二碘化或二胺化环糊精单体前体可以与共聚单体前体(如上所述)共聚以形成本发明的直链氧化的环糊精共聚物。
还可以通过将至少一个配体连接至共聚物来进一步改性直链氧化的CDP。所述配体如上所述。
在一些实施方案中，CDP包括：环糊精部分和不含有环糊精部分(共聚单体)的共聚单体，并且其中CDP包括至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环糊精部分和至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个共聚单体。
在一些实施方案中，至少4、5、6、7、8个等环糊精部分和至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个共聚单体在水溶性直链聚合物中交替出现。
在一些实施方案中，环糊精部分包括可以进一步连接治疗剂的连接体。
在一些实施方案中，CDP没有连接紫杉烷。在一些实施方案中，CDP连接了多个(即，不止一个)紫杉烷(例如，通过连接体)。在一些实施方案中，紫杉烷通过第二连接体连接。
在一些实施方案中，共聚单体是含有至少两个官能团的残基的化合物，通过所述官能团实现环糊精单体的反应并由此实现环糊精单体的连接。在一些实施方案中，每个共聚单体官能团(可以相同或不同、末端或内部)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫代、酰基卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或其衍生物。在一些实施方案中，两个官能团的残基是相同的并且位于共聚单体末端。在一些实施方案中，共聚单体含有具有至少一个官能团的一个或多个侧基，通过所述官能团可以实现紫杉烷的反应并由此实现紫杉烷的连接。在一些实施方案中，每个共聚单体侧基官能团(可以相同或不同、末端或内部)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫羟、酰基卤、乙烯、乙炔基或其衍生物。在一些实施方案中，侧基是取代的或未取代的支链、环状或直链C1-C10烷基，或任选地在链或环内含有一个或多个杂原子的芳基烷基。
在一些实施方案中，环糊精部分包括α、β或γ环糊精部分。
在一些实施方案中，CDP适合连接足够的紫杉烷，使得偶联时紫杉烷占水溶性直链聚合物重量的多达至少5％、10％、15％、20％、25％、30％或甚至35％。
在一些实施方案中，CDP的分子量是10,000-500,000Da，例如，约30,000至约100,000Da。
在一些实施方案中，环糊精部分构成聚合物重量的至少约2％、5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、30％、50％或80％。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备所述CDP-紫杉烷偶联物：提供经改性在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性部分反应以在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的交替单元的CDP。
在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：聚乙醇酸和聚乳酸链。
在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR11-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，CDP是下式的聚合物：
其中每个L独立地是连接体，每个共聚单体独立地是本文所述的共聚单体，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，所述共聚单体的分子量是约2000至约5000Da(例如约3000至约4000Da(例如，约3400Da)。
在一些实施方案中，CDP是下式的聚合物：
其中每个L独立地是连接体，
其中基团的Mw为3.4kDa或更低，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，是α、β或γ环糊精(例如，β环糊精)。
在一些实施方案中，每个L独立地包括氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，至少一个L包括半胱氨酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L包括半胱氨酸。在一些实施方案中，每个L是半胱氨酸，并且所述半胱氨酸通过硫羟键与CD连接。
在一些实施方案中，CDP是下式的聚合物：
其中基团的Mw为3.4kDa或更低，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，是α、β或γ环糊精(例如，β环糊精)。
在一些实施方案中，CDP是下式的聚合物：
其中基团的Mw为3.4kDa或更低，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，基团的Mw是3.4kDa，并且化合物作为一个整体的Mw是27kDa至99.6kDa。
可以使用包括本文所述的那些方法在内的多种方法制备本文所述的CDP。在一些实施方案中，可以通过以下制备CDP：提供环糊精部分前体；提供不含环糊精部分(共聚单体前体)的共聚单体前体；并使所述环糊精部分前体与共聚单体前体共聚，从而制备CDP，其中CDP包含至少4、56、7、8个或更多个环糊精部分和至少4、56、7、8个或更多个共聚单体。
在一些实施方案中，至少4、5、6、7、8个或更多个环糊精部分和至少4、5、6、7、8个或更多个共聚单体在水溶性直链聚合物中交替出现。在一些实施方案中，所述方法包括提供经改性而在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并使所述环糊精部分前体与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性部分反应以在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的交替单元的CDP。
在一些实施方案中，环糊精共聚单体包括可以进一步连接紫杉烷的连接体。在一些实施方案中，紫杉烷通过第二连接体连接。
在一些实施方案中，共聚单体前体是含有至少两个官能团的化合物，通过所述官能团实现反应并由此实现环糊精部分的连接。在一些实施方案中，每个共聚单体前体的官能团(可以相同或不同、末端或内部)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫代、酰基卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或其衍生物。在一些实施方案中，两个官能团的残基是相同的并且位于共聚单体前体末端。在一些实施方案中，共聚单体含有具有至少一个官能团的一个或多个侧基，通过所述官能团可以实现反应并由此实现治疗剂的连接。在一些实施方案中，每个共聚单体侧基的官能团(可以相同或不同、末端或内部)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫醇、酰基卤、乙烯、乙炔基或其衍生物。在一些实施方案中，侧基是取代的或未取代的支链、环状或直链C1-C10烷基，或任选地在链或环内含有一个或多个杂原子的芳基烷基。
在一些实施方案中，环糊精部分包括α、β或γ环糊精部分。
在一些实施方案中，CDP适合连接足够的紫杉烷，使得偶联时紫杉烷占CDP重量的至少3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或甚至35％。
在一些实施方案中，CDP的分子量是10,000-500,000。在一些实施方案中，环糊精部分构成CDP的至少约2％、5％、10％、20％、30％、50％或80％。
在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：聚乙醇酸和聚乳酸链。CDP包括选自由包括亚烃基的共聚单体组成的组的共聚单体，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，下式的CDP可以通过以下方案制备：
提供式A和式B化合物：
其中LG是离去基团；
并使化合物在允许式A和式B化合物之间形成共价键的条件下接触，以形成下式聚合物：
其中基团的Mw是3.4kDa或更小，并且n是至少4。
在一些实施方案中，式B是
在一些实施方案中，基团的Mw是3.4kDa，并且化合物的Mw是27kDa至99.6kDa。
在一些实施方案中，式A和式B的化合物在碱存在下接触。在一些实施方案中，碱是含有胺的碱。在一些实施方案中，碱是DEA。
在一些实施方案中，下式CDP可以通过以下方案制备：
其中R具有以下形式：
包括以下步骤：
在于溶剂中的非亲核有机碱存在下使下式化合物：
与下式化合物反应：
其中基团的Mw为3.4kDa或更小，并且n是至少4。
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂是DMSO。
在一些实施方案中，所述方法还包括渗析步骤；和冻干。
在一些实施方案中，以下提供的CDP可以通过以下方案制备：
其中R具有以下形式：
包括以下步骤：
在于DMSO中的非亲核有机碱存在下使下式化合物：
与下式化合物反应：
其中基团的Mw为3.4kDa或更小，并且n是至少4，
或者与以下提供的化合物反应：
其中基团的Mw为3.4kDa；
并渗析和冻干以下聚合物
本文所述的CDP可以与底物连接或接枝。所述底物可以是本领域普通技术人员已知的任何底物。在本发明另一个优选的实施方案中，CDP可以与聚合物交联以分别形成交联的环糊精共聚物或交联的氧化的环糊精共聚物。聚合物可以是能够与CDP(例如，聚乙二醇(PEG)聚合物、聚乙烯聚合物)交联的任何聚合物。聚合物还可以是相同的或不同的CDP。因此；例如，直链CDP可以与任何聚合物交联，所述聚合物包括(但不限于)所述直链CDP本身、另一种直链CDP和直链氧化的CDP。可以通过使直链CDP与聚合物在交联剂存在下反应来制备交联的直链CDP。可以使直链的氧化的CDP与聚合物在适当的交联剂存在下反应来制备交联的直链的氧化的CDP。交联剂可以是本领域已知的任何交联剂。交联剂的实例包括二酰肼和二硫化物。在一个优选的实施方案中，交联剂是不稳定的基团，使得交联的共聚物可以根据需要是未交联的。
可以通过本领域已知的任何方法表征直链CDP和直链氧化的CDP。这种表征方法或技术包括(但不限于)凝胶渗透色谱法(GPC)、基质辅助的激光解吸电离-飞行时间质谱法(MALDI-TOF质谱)、1H和13C NMR、光散射和滴定。
本发明还提供了含有如上所述的至少一个直链CDP和至少一个直链氧化的CDP的环糊精组合物。因此，直链CDP和直链氧化的CDP中的一种或两者兼有可以与另一种聚合物交联和/或与如上所述的配体结合。根据本发明的治疗性组合物含有紫杉烷和直链CDP或直链氧化的CDP(包括交联的共聚物)。直链CDP、直链氧化的CDP及其交联的衍生物如上所述。紫杉烷可以是任何合成的、半合成的或天然存在的生物活性紫杉烷(包括本领域已知的那些)。
本发明一方面涵盖使紫杉烷与用于递送紫杉烷的CDP连接。本发明公开了各种类型的直链、支链或接枝的CDP，其中紫杉烷与聚合物共价结合。在某些实施方案中，紫杉烷通过可生物水解的键(例如酯、酰胺、氨基甲酸酯或碳酸酯)共价连接。
使衍生化的CD与紫杉烷共价键合的示例性合成方案显示于图8。
用于合成负载紫杉烷和任选靶向配体的直链、支链或接枝的含有环糊精的聚合物(CDP)的一般策略示于图4。
为了进一步说明，可以如以下方案IIa-IIb中所示来组装共聚单体前体(如图5方案所示)、环糊精部分、紫杉烷和/或靶向配体。注意，在方案IIa-IIb(图5和6)中，在任何给定反应中，可能存在不止一个共聚单体前体、环糊精部分、治疗剂或相同类型或不同的靶向配体。而且，在聚合之前，一个或多个共聚单体前体、环糊精部分、治疗剂或靶向配体可以通过一个或多个单独步骤相互共价连接。如上提供的方案包括其中CDP上并非所有的连接紫杉烷的可用位置被占据的实施方案。例如，在一些实施方案中，不是所有的可用连接点反应，使紫杉烷到聚合物的产率低于100％。因此，聚合物上紫杉烷的载量可以变化。当包括靶向剂时，对于靶向剂而言也是如此。
方案IIa：接枝聚合物的一般方案。共聚单体A前体、环糊精部分、紫杉烷和任选的靶向配体如上文定义。而且，本领域技术人员可以从许多反应性基团(例如羟基、羧基、卤化物、胺和活化乙烯、乙炔或芳族基团)选择以实现聚合。反应性基团的更多实例公开于Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版，2000。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
方案IIb：制备直链CDP的一般方案。本领域技术人员将理解，通过选择具有多个反应性基团的共聚单体A前体，可以实现聚合物分枝(参见图6)。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
合成CDP-紫杉烷偶联物的不同方式的实例显示于以下方案III-VIII。在方案III-VIII的每一个中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
方案III
方案IV
如上提供的方案IV包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在W-紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
方案V
如上提供的方案V包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在W-紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
方案VI
如上提供的方案VI包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
方案VII
如上提供的方案VII包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在gly-紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
方案VIII
如上提供的方案VIII包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
合成CDP-紫杉烷偶联物的方法的其他实例示于以下方案IX-XIV。在方案IX-XIV的每一个中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
方案IX
如上提供的方案IX包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
方案X
方案XI
如上提供的方案XI包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在gly-紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
方案XII
如上提供的方案XII包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
本发明还涵盖如以下方案XIII-XIV所示的使用CD-双半胱氨酸单体和二-NHS酯(例如PEG-DiSPA或PEG-BTC)合成的CDP和CDP-偶联物。
方案XIII
如上提供的方案XIII包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在gly-紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
方案XIV
如上提供的方案XIV包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在gly-紫杉烷的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变。
在一些实施方案中，可如下制备CDP-紫杉烷偶联物：提供包含环糊精部分和不包含环糊精部分(共聚单体)的共聚单体的CDP，其中所述环糊精部分和共聚单体在所述CDP中交替出现并且其中所述CDP包含至少4、5、6、7、8个等环糊精部分和至少4、5、6、7、8个等共聚单体；并且将紫杉烷与CDP连接。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在一些实施方案中，紫杉烷通过连接体连接。在一些实施方案中，紫杉烷通过在生物学条件下裂解以释放紫杉烷的连接与水溶性直链聚合物连接。在一些实施方案中，紫杉烷在环糊精部分或共聚单体上与水溶性直链聚合物连接。在一些实施方案中，紫杉烷与通过任选的连接体与环糊精部分或共聚单体连接的水溶性直链聚合物连接。
在一些实施方案中，环糊精部分包括与治疗剂连接的连接体。在一些实施方案中，环糊精部分包括通过第二连接体与治疗剂连接的连接体。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备CDP：提供环糊精部分前体，提供共聚单体前体，并使所述环糊精部分前体和共聚单体前体共聚合，从而制备包含环糊精部分和共聚单体的CDP。在一些实施方案中，CDP与紫杉烷偶联以提供CDP-紫杉烷偶联物。
在一些实施方案中，所述方法包括提供经改性而在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分前体与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应性位点与所述反应性部分反应从而在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的交替单元的CDP。
在一些实施方案中，紫杉烷通过连接体与CDP连接。在一些实施方案中，所述连接体在生物学条件下被裂解。
在一些实施方案中，紫杉烷占CDP-紫杉烷偶联物重量的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％或甚至35％。在一些实施方案中，CDP上至少约50％的可用位置与紫杉烷和/或连接体紫杉烷反应(例如，至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)。
在一些实施方案中，共聚单体包含分子量为3,400Da的聚乙二醇，环糊精部分包含β-环糊精，CDP-紫杉烷上紫杉烷的理论最大负载量为19％，并且紫杉烷是CDP-紫杉烷偶联物重量的17-21％。在一些实施方案中，CDP上至少约80-90％的可用位置与紫杉烷和/或连接体紫杉烷反应。
在一些实施方案中，所述共聚单体前体是包含至少两个官能团的化合物，通过所述官能团实现环糊精部分的反应并由此实现所述环糊精部分的键合。在一些实施方案中，每个共聚单体前体的官能团(可以相同或不同、末端或内部)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫代、酰卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或其衍生物。在一些实施方案中，这两个官能团是相同的并且位于所述共聚单体前体的末端。在一些实施方案中，共聚单体包含一个或多个具有至少一个官能团的侧基，通过所述官能团实现反应并由此实现治疗剂的键合。在一些实施方案中，每个共聚单体侧基的官能团(可以相同或不同、末端或内部)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫羟、酰基卤、乙烯、乙炔基或其衍生物。在一些实施方案中，侧基是取代的或未取代的支链、环状或直链C1-C10烷基，或任选地在链或环内含有一个或多个杂原子的芳基烷基。
在一些实施方案中，环糊精部分包括α、β或γ环糊精部分。
在一些实施方案中，紫杉烷难溶于水。
在一些实施方案中，紫杉烷在生理pH下的溶解度＜5mg/ml。
在一些实施方案中，紫杉烷是log P＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4或＞5的疏水化合物。在一些实施方案中，紫杉烷是疏水性的并且通过第二化合物连接。
在一些实施方案中，给受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物导致紫杉烷经至少6小时的释放。在一些实施方案中，给受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物导致紫杉烷经6小时至一个月的释放。在一些实施方案中，在给受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物后，紫杉烷的释放速率主要取决于水解速率而不是酶解速率。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物的分子量是10,000-500,000。
在一些实施方案中，环糊精部分占聚合物重量的至少约2％、5％、10％、20％、30％、50％或80％。
在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，共聚单体包含聚乙醇酸或聚乳酸链。在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，可如下制备下式的CDP-聚合物偶联物：
提供下式聚合物：
并使该聚合物与多个D部分偶联，其中每个D独立地不存在或是紫杉烷，以提供：
其中共聚单体的Mw是2000至5000Da(例如3000至4000Da，例如3200kDa至约3.8kDa(例如，约3.4kDa)))并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
在一些实施方案中，可如下制备下式的CDP-聚合物偶联物：
提供下式聚合物：
并使该聚合物与多个D部分偶联，其中每个D独立地不存在或是紫杉烷，以提供：
其中基团的Mw是4.0kDa或更小(例如3.2至3.8kDa(例如3.4kDa))的，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
上文提供的方案包括其中在上文所提供的一个或多个位置上不存在D的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷与聚合物偶联时实现小于100％产率(例如，80-90％)时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变，例如，按重量计，紫杉烷的负载量可为至少约3％(例如至少约5％、至少约8％、至少约10％、至少约13％、至少约15％或至少约20％)。
在一些实施方案中，可如下制备下式的CDP-聚合物偶联物：
提供以下聚合物：
并使该聚合物与多个L-D部分偶联，其中L是连接体或不存在，并且D是紫杉烷，以提供：
其中基团的Mw是4.0kDa或更小(例如3.2至3.8kDa(例如3.4kDa))，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个紫杉烷部分可被另一种治疗剂(例如另一种抗癌剂或抗炎剂)代替。
上文提供的方案包括其中在上文所提供的一个或多个位置上不存在L-D的实施方案。这可以在(例如)当紫杉烷-连接体与聚合物偶联时实现小于100％产率(例如，80-90％)时和/或当反应中使用少于等量的紫杉烷-连接体时实现。因此，聚合物的紫杉烷负载量(按重量计)可以改变，例如，按重量计，紫杉烷的负载量可为至少约3％(例如至少约5％、至少约8％、至少约10％、至少约13％、至少约15％或至少约20％)。
在一些实施方案中，L-D的L部分的至少一部分不存在。在一些实施方案中，每个L独立地是氨基酸或其衍生物(例如甘氨酸)。
在一些实施方案中，聚合物与多个L-D部分的偶联导致形成多个酰胺键。
在某些情况下，CDP是随机共聚物，其中不同的亚单元和/或其他单体单元随机分布在整个聚合物链中。因此，当出现式Xm-Yn-Zo时，其中X、Y和Z是聚合物亚单元，这些亚单元可随机分布在整个聚合物骨架中。在某种程度上，术语“随机”用于指如下情况：单体单元在包含多于一种类型的单体单元的聚合物中的特定分布或掺入不受合成方案的直接指导或控制，而是由聚合物体系的固有特征(例如反应性、亚单元的量和合成反应或制备、加工或处理的其他方法的其他特性)所引起。
药物组合物
另一方面，本发明提供组合物(例如药物组合物)，其包含CDP-紫杉烷偶联物和药学上可接受的载体或佐剂。
在一些实施方案中，药物组合物可包含本文所述的化合物(例如CDP-紫杉烷偶联物)的药学上可接受的盐。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机的和有机的酸和碱的盐。适合的酸式盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。衍生自适合的碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N-(烷基)4 +盐。本发明还设想本文所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过该季铵化作用可获得水溶性的或油溶性的或可分散的产物。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、涂层剂、香化剂、增香剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
组合物可包含用于悬浮CDP-紫杉烷偶联物的液体，其可为与所述CDP-紫杉烷偶联物相容的任何液体溶液，其还适合用于药物组合物(例如药学上可接受的无毒的液体)中。适合的悬浮液包括但不限于选自由水、蔗糖糖浆水、玉米糖浆、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇及其混合物组成的组的悬浮液。
本文所述的组合物还可包含另一种组分(例如抗氧化剂、抗菌剂、缓冲剂、填充剂、螯合剂、惰性气体、张力调节剂和/或粘度调节剂。
在一个实施方案中，以冻干形式提供所述CDP-紫杉烷偶联物并且在施用于受治疗者之前将其复溶。可用稀释剂溶液(例如盐溶液或生理盐水溶液(例如pH为6-9的氯化钠溶液、乳酸林格氏注射液或可商购的稀释剂(例如PLASMA-LYTE A Injection pH(Baxter，Deerfield，IL)))复溶所述冻干的CDP-紫杉烷偶联物。
在一个实施方案中，冻干制剂包含通过防止所述CDP-紫杉烷偶联物不受冻干过程中的晶体形成和熔化过程的损害来维持物理和化学稳定性的冻干保护剂或稳定剂。所述冻干保护剂或稳定剂可为以下一种或多种：聚乙二醇(PEG)、PEG-液态偶联物(例如，PEG-神经酰胺或D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚氧乙烯酯、泊洛沙姆、吐温、卵磷脂、糖类、寡糖、多糖和多元醇(例如海藻糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖和葡聚糖)、盐和冠醚。
在一些实施方案中，用等体积份的无水醇(USP)和非离子型表面活性剂(例如由GAF Corporation，Mount Olive，N.J.提供的商标为Cremophor EL的聚氧乙烯蓖麻油表面活性剂)的混合物复溶所述冻干的CDP-紫杉烷偶联物。可将所述冻干产品和用于复溶的媒介物单独包装于适当避光的小瓶中。为了将复溶溶液中的表面活性剂的量降至最低，可仅提供足量的媒介物以形成CDP-紫杉烷偶联物的浓度为约2mg/mL至约4mg/mL的溶液。一旦将所述药物溶解，在注射前用适合的肠胃外稀释剂进一步稀释所得溶液。此类稀释剂是本领域技术人员熟知的。通常可在临床实验室中获得此类稀释剂。然而，将主题CDP-紫杉烷偶联物与包含用于制备施用终浓度的足量的肠胃外稀释剂的第三个小瓶一起包装属于本发明范围。典型的稀释剂是乳酸林格注射液。
可用其他具有相似用途的制剂(例如5％葡聚糖注射液、乳酸林格注射液和注射用葡聚糖、无菌注射用水等)进行复溶的CDP-紫杉烷偶联物的最后稀释。然而，乳酸林格注射液由于其pH范围窄(pH6.0至7.5)是最典型的。每100mL乳酸林格注射液包含0.6g氯化钠USP、0.31g乳酸钠、0.03g氯化钾USP和0.02g二水氯化钙USP。其摩尔渗透压浓度为275mOsmol/L，非常接近于等渗。
可方便地以单位剂量形式呈现所述组合物并且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以制备单剂量形式的活性成分的量会随被治疗的主体(特别是施用方式)而变化。可与载体材料组合以制备单剂量形式的活性成分的量通常是产生疗效的所述化合物的量。一般而言，在一百份中，该量为约1％至约99％活性成分(优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％)。
施用途径
本文所述的药物组合物可通过口服给药、肠胃外给药(例如通过静脉内注射、皮下注射、皮内注射、肌内注射、关节内注射、动脉内注射、滑膜内注射、胸骨内注射、鞘内注射、病灶内注射或颅内注射)、局部给药、经粘膜(例如经直肠或阴道)给药、经鼻给药、经颊给药、眼内给药、通过雾化吸入(例如通过雾化、推进剂或干粉装置递送)或通过植入型药盒给药。
适合用于肠胃外施用的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液剂或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂组合的一种或多种CDP-紫杉烷偶联物，或者包含在使用前即刻复溶于无菌注射液或分散剂的无菌粉剂，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于所述药物组合物中的适合的水性载体和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)。通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在为分散剂的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持流动性。
这些组合物还可包含佐剂(例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂)。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等)来确保防止微生物的作用。所述组合物可能还需要包含等渗剂(例如糖、氯化钠等)。另外，可通过包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现注射用剂型的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药剂的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液态悬浮剂来实现。于是CDP-紫杉烷偶联物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶粒大小和晶形。或者通过将CDP-紫杉烷偶联物溶解或悬浮于油性媒介物中实现肠胃外施用药物形式的延迟吸收。
适合用于口服给药的药物组合物可为如下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、胶姆剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或为水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或为水包油或油包水液状乳剂、或为酏剂或糖浆剂、或为软锭剂(pastille)(使用惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶))和/或为漱口剂等，每种均包含预定量的作为活性成份的药剂。还可将化合物作为弹丸、药糖剂(electuary)或糊剂施用。
可任选与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在适合的设备中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末肽或拟肽的混合物塑型来制备模制片。
可任选使片剂和其他固体剂型(例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂)具有刻痕或用包衣材料和胶囊壳(例如制药领域熟知的肠溶衣和其他包衣)来制备。还可使用(例如)用于提供所需释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将其配制以提供其中所含活性成分的缓释或控释。可通过例如通过截留细菌的过滤器的过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将其灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前即可溶于无菌水或一些其他无菌注射介质。这些组合物还可任选包含不透明剂并且还可为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。所述活性成分还可为微囊化形式并且(如果适当的话)包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述CDP-紫杉烷偶联物以外，所述液体剂型还包含本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包含佐剂(例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、香化剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂)。
除CDP-紫杉烷偶联物以外，混悬剂可包含悬浮剂(例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物)。
当期望的治疗涉及容易通过局部施用接近的区域或器官时，适合用于局部给药的药学组合物是可用的。对于皮肤的局部施用，应使用包含悬浮于或溶解于载体中的活性组分的适合的软膏剂来配制所述药物组合物。用于本文所述颗粒的局部给药的载体包括(但不限于)矿物油、液体石油、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可用适合的洗剂或乳膏剂来配制所述药物组合物，所述洗剂或乳膏剂包含悬浮于或溶解于含有适合的乳化剂的载体中的活性颗粒。适合的载体包括(但不限于)矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。还可通过直肠栓剂制剂或在适合的灌肠剂中将本文所述的药物组合物局部施用于下肠道。局部经皮贴剂也包括于本发明中。
本文所述的药物组合物还可通过鼻用气雾剂或吸入剂施用。根据制药领域熟知的技术制备此类组合物并且可制备成盐水中的溶液，使用苄醇或其他适合的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
还可将本文所述的药物组合物以用于直肠或阴道给药的栓剂形式施用。可通过将一种或多种本文所述的CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种在室温下为固体但是在体温下为液体的适合的非刺激性赋形剂混合来制备栓剂。因此所述组合物会在直肠或阴道内熔化并释放所述CDP-紫杉烷偶联物。此类材料包括(例如)可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯。适合用于阴道给药的本发明的组合物还包括包含本领域已知的适合的此类载体的阴道栓剂、止血栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
眼用制剂、眼用软膏剂、粉剂、溶液剂等也包括于本发明范围内。
剂量和剂量方案
可通过本领域技术人员已知的常规方法将CDP-紫杉烷偶联物配制成药学上可接受的剂型。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平从而获得对特定的受治疗者、组合物和施用方式而言实现期望的治疗反应而对所述受治疗者无毒的活性成分的量。
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物以(例如)约0.1至300mg/m2、约5至275mg/m2、约10至250mg/m2(例如约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290mg/m2)的紫杉烷的剂量施用给受治疗者。施用可以是每隔一定时间(例如每1、2、3、4或5天一次或每周一次或每2、3、4、5、6或7或8周一次)。施用可以经约10分钟至约6小时(例如约30分钟至约2小时、约45分钟至90分钟例如约30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长时段。在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物作为弹丸输注或静脉推注(例如)经15分钟、10分钟、5分钟或更短的时段施用。在一个实施方案中，以施用期望量的药剂的量施用CDP-紫杉烷。优选地，CDP-紫杉烷偶联物的剂量是本文所述的剂量。
在一个实施方案中，受治疗者接受1次、2次、3次、多达10次或更多次治疗，或者直到所述病症或所述病症的症状得以治好、治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、缓和、提高或被影响。例如，受治疗者接受每1周、每2周、每3周或每4周一次的输液直到所述病症或所述病症的症状得以治好、治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、缓和、提高或被影响。优选地，施用方案是本文所述的给药方案。
可将所述CDP-紫杉烷偶联物作为一线治疗剂(例如)单独施用或与另外的一种或多种药剂组合施用。在其他实施方案中，在受治疗者对一线治疗剂产生抗性、不具有反应性或复发之后施用CDP-紫杉烷。CDP-紫杉烷偶联物可与第二药剂组合施用。优选地，将所述CDP-紫杉烷与本文所述的第二药剂组合施用。
试剂盒
可将本文所述的CDP-紫杉烷可以试剂盒形式提供。所述试剂盒包含本文所述的CDP-紫杉烷偶联物并且任选地包含容器、药学上可接受的载体和/或信息材料。所述信息材料可为与本文所述的方法和/或CDP-紫杉烷偶联物用于本文所述的方法中的用途相关的描述性、指导性、市场营销材料或其他材料。
所述试剂盒的信息材料不受其形式的限制。在一个实施方案中，所述信息材料可包括与CDP-紫杉烷偶联物的制备、CDP-紫杉烷偶联物的物理性质、浓度、失效期、批次或产地信息等相关的信息。在一个实施方案中，所述信息材料涉及施用CDp-紫杉烷的方法。
在一个实施方案中，所述信息材料可包括以适合的方式(例如以适合的剂量、剂型或施用方式(例如本文所述的剂量、剂型或施用方式))施用CDP-紫杉烷偶联物以实施本文所述的方法的指导书。在另一个实施方案中，所述信息材料可包括将本文所述的CDP-紫杉烷偶联物施用于适合的受治疗者(例如人(例如患有或有风险罹患本文所述的病症的人))的指导书。在另一个实施方案中，所述信息材料可包括将本文所述的CDP-紫杉烷偶联物复溶于药学上可接受的组合物中的指导书。
在一个实施方案中，试剂盒包括使用CDP-紫杉烷偶联物(例如用于治疗受治疗者)的指导书。所述指导书可包括复溶或稀释用于特定的受治疗者或与特定的化疗剂组合的所述CDP-紫杉烷偶联物的方法。所述指导书还可包括复溶或稀释用于特定的施用方式(例如通过静脉输注)的所述CDP-紫杉烷偶联物的说明。
在另一个实施方案中，试剂盒包括用于治疗患有特定适应症(例如特定的癌症或特定阶段的癌症)的受治疗者的指导书。例如，所述指导书可用于本文所述的癌症或某一阶段的癌症。所述指导书还可说明患有本文所述的特定的癌症或某一阶段的癌症的受治疗者的一线治疗。所述指导书还可说明对一线治疗剂(例如紫杉烷、蒽环类、烷化剂、基于铂的药剂、长春花生物碱)无反应的或对一线治疗过敏(例如具有一种或多种不可接受的副作用)的受治疗者的治疗。在另一个实施方案中，所述指导书会描述用CDP-紫杉烷偶联物对所选择受治疗者的治疗。例如，所述指导书可描述对以下一个或多个受治疗者的治疗：已经接受了抗癌剂(例如，紫杉烷)并且嗜中性粒细胞计数小于标准值的的受治疗者；患有中等至严重嗜中性白细胞减少症的受治疗者；由于用抗癌剂(例如紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、蒽环类、基于铂的药剂或埃博霉素)治疗而经历了一种或多种神经病症状的受治疗者；经历了输注部位反应或者对抗癌剂(例如，紫杉烷)治疗过敏或处于对抗癌剂(例如，紫杉烷)治疗过敏的风险的受治疗者；具有肝损伤(例如转氨酶(ALT和/或AST水平)大于正常上限值(ULN)和/或胆红素水平大于ULN)的受治疗者；具有肝损伤(例如ALP水平大于正常上限值(ULN)、SGOT和/或SGPT水平大于正常上限值(ULN)和/或胆红素水平大于ULN)的受治疗者；目前正在施用或将要施用细胞色素P450同工酶抑制剂的受治疗者；已经历肾损害或处于肾损害风险的受治疗者，具有胃肠病症(例如，呕吐、恶心和/或腹泻，例如与化疗剂(例如，紫杉烷)的施用相关)或处于胃肠病症(例如，呕吐、恶心和/或腹泻，例如与化疗剂(例如，紫杉烷)的施用相关)风险的受治疗者，和具有液体潴留和/或渗出液或处于液体潴留和/或渗出液风险的受治疗者。
所述试剂盒的信息材料不受其形式的限制。在许多情况下，以印刷物(例如印刷的文字、图画和/或照片(例如标签)或印刷的纸张)的形式提供所述信息材料(例如指导书)。然而，还能够以其他形式(例如盲文、计算机可读的材料、显像记录或音频记录)提供所述信息材料。在另一个实施方案中，所述试剂盒的信息材料是联系信息(例如实际地址、电子邮箱、网址或电话号码)，其中所述试剂盒的使用者可获得与本文所述的CDP-紫杉烷偶联物和/或其在本文所述的方法中的用途相关的主要信息。还可将所述信息材料以任何形式的组合提供。
除了本文所述的CDP-紫杉烷偶联物，所述试剂盒的组合物还可包含其他成分(例如表面活性剂、冻干保护剂或稳定剂、抗氧化剂、抗菌剂、填充剂、螯合剂、惰性气体、张度剂和/或粘度剂、溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、调味剂(例如，苦味拮抗剂或香化剂)、芳香剂、染料或着色剂(例如将所述试剂盒中的一种或多种组分着色或染色)、或其他化妆品成分、药学上可接受的载体和/或用于治疗本文所述的症状或病症的另一种药剂。或者，所述另外的成分可包含于所述试剂盒中，但是在与本文所述的CDP-紫杉烷不同的组合物或容器中。在此类实施方案中，所述试剂盒可包括用于将本文所述的CDP-紫杉烷偶联物与其他成分混合或将本文所述的CDP-紫杉烷偶联物与其他成分一起使用的指导书。
在另一个实施方案中，所述试剂盒包含第二治疗剂(例如第二化疗剂(例如本文所述的一种化疗剂或多种化疗剂的组合))。在一个实施方案中，所述第二药剂为冻干形式或液体形式。在一个实施方案中，所述CDP-紫杉烷偶联物和第二治疗剂在不同的容器内，并且在另一个实施方案中，所述CDP-紫杉烷偶联物和第二治疗剂被包装于同一个容器中。
在一些实施方案中，将所述试剂盒的成分贮存于密封的小瓶中(例如具有橡胶塞或硅胶塞(例如聚丁二烯塞或聚异戊二烯塞)的小瓶)。在一些实施方案中，将所述试剂盒的成分贮存于惰性条件下(例如，在氮气氛下或另一种惰性气体(例如氩气氛)下)。在一些实施方案中，将所述试剂盒的成分贮存于无水条件下(例如使用干燥剂)。在一些实施方案中，将所述试剂盒的组分贮存于遮光容器(例如琥珀色小瓶内)。
可以任何形式(例如液体、冷冻、干燥或冻干形式)提供本文所述的CDP-紫杉烷。优选地，本文所述的粒子是基本纯净的和/或无菌的。当将本文所述的CDP-紫杉烷偶联物以液体溶液形式提供时，所述液体溶液优选是水溶液，优选无菌的水溶液。在一个实施方案中，将本文所述的CDP-紫杉烷偶联物以冻干形式提供并且任选地提供用于复溶所述冻干药剂的稀释液。所述稀释液可包括例如盐溶液或生理盐水(例如pH为6-9的氯化钠溶液、乳酸林格注射液、D5W或PLASMA-LYTE A Injection pH(Baxter，Deerfield，IL))。
所述试剂盒可包括一个或多个用于包含本文所述的CDP-紫杉烷偶联物的容器。在一些实施方案中，所述试剂盒包含用于所述组合物和信息材料的不同的容器、分隔容器或隔室。例如，所述组合物可包含于瓶、小瓶、IV配药袋、IV输液装置、注射装置(piggyback set)或注射器中，并且所述信息材料可包含于塑料套或塑料盒内。在其他实施方案中，所述试剂盒的不同组分包括于一个未分割的容器内。例如，所述组合物包含于附有标签形式的信息材料的瓶、小瓶或注射器内。在一些实施方案中，所述试剂盒包括多个(或一包)单独的容器，每个容器包含一个或多个单位剂量形式(例如本文所述的剂型)的本文所述的CDP-紫杉烷偶联物。例如，所述试剂盒包括多个注射器、安剖瓶、铝箔袋或泡罩包装，各自包含单个单位剂量的本文所述的颗粒。所述试剂盒的容器可为气密的、防水的(例如对湿气或蒸汽的变化是不可渗透的)和/或遮光的。
所述试剂盒任选包括适合用于所述组合物施用的装置(例如注射器、吸入器、吸量管、镊子、量匙、滴管(例如滴眼管)、拭子(例如棉拭子或木拭子)或任何此类递送装置。在一个实施方案中，所述装置是医用移植装置(例如经包装用于手术植入的医用移植装置)。
组合治疗
CDP-紫杉烷偶联物可与其他已知的治疗组合使用。如本文所用，“组合”施用表示在受治疗者患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送于所述受治疗者，例如当所述受治疗者被诊断具有所述病症之后或者在所述病症被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗时递送两种或多种治疗。在一些实施方案中，当第二治疗的递送开始时，第一治疗的递送仍在进行，所以就施用而言存在重叠。这在本文中有时被称作“同时递送”或“共时递送”。在其他实施方案中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前结束。在每一种情况的一些实施方案中，由于是组合施用，治疗更有效。例如，与不存在第一治疗的条件下施用第二治疗所观察到的结果相比，第二治疗更有效(例如使用更少的第二治疗观察到等同的作用，或者第二治疗将症状减少更大的程度)，或者观察到对第一治疗而言相似的情况。在一些实施方案中，与不存在另一种治疗的条件下递送一种治疗所观察到的结果相比，所述递送使得症状或与所述病症相关的其他参数减少更多。两种治疗的作用可部分累加、完全累加或大于累加。所述递送可使得当递送第二治疗时，所递送的第一治疗的作用仍然是可检测的。
可在相同或不同的组合物中同时或依次施用CDP-紫杉烷偶联物和至少一种另外的治疗剂。对于依次施用，可首先施用所述CDP-紫杉烷偶联物，然后施用所述另外的药剂，或者可将该施用顺序颠倒。
在一些实施方案中，可将所述CDP-紫杉烷偶联物与其他治疗性治疗形式(包括手术、放射、冷冻手术和/或化学疗法)组合施用。此类组合治疗可有利地使用更低剂量的所施用药剂和/或其他的化疗剂，由此避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。短语“放射”包括(但不限于)涉及三维适形放疗的体外照射疗法，其中照射区域被设计成与被治疗的组织的体积一致；组织内射线疗法，其中使用超声引导植入放射性化合物的粒子；以及体外照射疗法和组织内射线疗法的组合。
组合疗法-癌症
在一些实施方案中，将CDP-紫杉烷偶联物与至少一种另外的治疗剂(例如化疗剂)一起施用。在某些实施方案中，将CDP-紫杉烷与一种或多种另外的化疗剂(例如本文所述的一种或多种化疗剂)一起施用。示例性的化疗剂类别包括(例如)下述：
烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil Uracil nitrogen )、氮芥环磷酰胺( RevimmuneTM)、异环磷酰胺美法仑苯丁酸氮芥 哌泊溴烷三亚乙基蜜胺 三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、替莫唑胺硫替哌白消安 亚硝脲氮芥洛莫司汀 链脲菌素以及达卡巴嗪
抗-EGFR抗体(例如西妥昔单抗帕尼单抗和吉非替尼)。
抗-Her-2抗体(例如，曲妥珠单抗和来自Genentech的其他抗体)。
抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂(在本文中还称作抗叶酸剂)、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨蝶呤5-氟尿嘧啶 5-氟脱氧尿苷阿糖胞苷(Tarabine PFS)、6-巯基嘌呤6-硫鸟嘌呤(Thioguanine)、磷酸氟达拉滨戊制菌素培美曲塞雷替曲塞克拉屈滨氯法拉滨巯嘌呤卡培他滨奈拉滨阿扎胞苷以及吉西他滨优选的抗代谢物包括例如5-氟尿嘧啶 5-氟脱氧尿苷卡培他滨培美曲塞雷替曲塞以及吉西他滨
长春花生物碱：长春花碱长春花新碱脱乙酰长春花碱脱水长春花碱
基于铂的药剂：卡铂顺铂奥沙利铂
蒽环类：柔红霉素阿霉素表柔比星依达比星米托蒽醌戊柔比星优选的蒽环类包括柔红霉素和阿霉素
拓扑异构酶抑制剂：抑拓扑霉素伊立替康依托泊苷表鬼臼毒噻吩糖苷片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101)。
紫杉烷：帕利他赛多西他赛拉罗他赛、卡巴他赛。
抗生素：放线菌素博来霉素羟基脲丝裂霉素
免疫调节剂：来那度胺沙利度胺
免疫细胞抗体：阿仑单抗吉妥单抗利妥昔单抗托西莫单抗
蛋白体抑制剂：硼替佐米
干扰素(例如IFN-α或IFN-γ)。
白介素：IL-1、IL-2IL-24、IL-6IL-12。
HSP90抑制剂(例如格尔德霉素或其任何衍生物)。在某些实施方案中，所述HSP90抑制剂选自格尔德霉素、17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”)。
抗雄激素，其包括但不限于尼鲁米特和比卡鲁胺
抗雌激素，其包括但不限于三苯氧胺托瑞米芬来曲唑睾内酯阿那曲唑比卡鲁胺依西美坦氟他胺氟维司群雷洛昔芬 以及盐酸雷洛昔芬。
抗高钙血症剂，其包括但不限于硝酸镓(III)水合物和帕米膦酸二钠
凋亡诱导剂，其包括但不限于乙醇、2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9C1)、藤黄酸、酸藤子酚和三氧化二砷
极光(Aurora)激酶抑制剂，其包括但不限于binucleine2。
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于土曲霉酸。
钙依赖磷酸酶抑制剂，其包括但不限于氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯和酪氨酸磷酸化抑制剂8。
CaM激酶II抑制剂，其包括但不限于5-异喹啉磺酸、4-[{2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-{4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯和苯磺酰胺。
CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂，其包括但不限于膦酸。
CDC25磷酸酶抑制剂，其包括但不限于1，4-萘醌、2，3-二[(2-羟基乙基)硫代]-(9C1)。
CHK激酶抑制剂，其包括但不限于debromohymenialdisine。
环加氧酶抑制剂，其包括但不限于1H-吲哚-3-乙酰胺、1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9C1)、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物(例如塞来考昔罗非考昔依托考昔鲁米考昔伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸)。
cRAF激酶抑制剂，其包括但不限于3-(3，5-二溴代-4-羟基苯亚甲基)-5-碘代-1，3-二氢吲哚-2-酮和苯甲酰胺、3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9C1)。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，其包括但不限于抑激酶素及其衍生物、purvalanol B、roascovitine靛玉红、kenpaullone、purvalanol A以及靛玉红-3′-单肟。
半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其包括但不限于4-吗啉甲酰胺、N-[(1S)-3-氟代-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9C1)。
DNA嵌入剂，其包括但不限于普卡霉素和潜霉素
DNA链断裂剂，其包括但不限于博来霉素
E3连接酶抑制剂，其包括但不限于N-((3，3，3-三氟代-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。
EGF途径抑制剂，其包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂46、EKB-569、厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼以及一般性和具体地公开于WO 97/02266、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0 520 722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和WO 96/33980的那些化合物。
法尼基转移酶抑制剂，其包括但不限于A-羟基法尼基膦酸、丁酸、2-[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氦基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙酯(2S)-(9C1)和手霉素A。
Flk-1激酶抑制剂，其包括但不限于2-丙烯酰胺、2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9C1)。
糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂，其包括但不限于靛玉红-3′-单肟。
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，其包括但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、[4-(2-氨基苯基氦基甲酰基)苄基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物、丁酸、pyroxamide、制滴菌素A、oxamflatin、酯肽、depudecin、trapoxin以及WO 02/22577中公开的化合物。
I-κB-α激酶抑制剂(IKK)，其包括但不限于2-丙烯腈、3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)-(9C1)。
咪唑四嗪酮类，其包括但不限于替莫唑胺 及其衍生物(例如一般性和具体地公开于US 5,260,291中的那些)和米托唑胺。
胰岛素酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。
c-Jun-N-末端激酶(JNK)抑制剂，其包括但不限于吡唑蒽酮和表没食子儿茶素没食子酸酯。
促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAP)抑制剂，其包括但不限于苯磺酰胺、N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9C1)。
MDM2抑制剂，其包括但不限于反式-4-碘代-4′-硼烷基查耳酮。
MEK抑制剂，其包括但不限于丁二腈、二[氨基[2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-(9C1)。
MMP抑制剂，其包括但不限于放线酰胺素、表没食子儿茶素没食子酸酯、胶原拟肽抑制剂和非拟肽抑制剂、四环素衍生物马立马司他普啉司他、incyclinide鲨鱼软骨提取物AE-941Tanomastat、TAA211、MMI270B或AAJ996。
mTor抑制剂，其包括但不限于雷帕霉素及其类似物和衍生物、AP23573(还称作ridaforolimus、deforolimus或MK-8669)、CCI-779(还称作temsirolimus)和SDZ-RAD。
NGFR酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG879。
p38MAP激酶抑制剂，其包括但不限于苯酚、4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9C1)和苯甲酰胺、3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氦基]-4-甲基苯基]-(9C1)。
p56酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于虎刺醛和酪氨酸磷酸化抑制剂46。
PDGF途径抑制剂，其包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG1296、酪氨酸磷酸化抑制剂9、1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈、2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9C1)、伊马替尼和吉非替尼以及一般性和具体地公开于欧洲专利号：0564409和PCT公布号：WO 99/03854中的那些化合物。
磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，其包括但不限于渥曼青霉素和槲皮素二水合物。
磷酸酶抑制剂，其包括但不限于斑蝥酸、斑蝥素和L-亮氨酸胺。
蛋白磷酸酶抑制剂，其包括但不限于斑蝥酸、斑蝥素、L-对溴四咪唑草酸盐、2(5H)-呋喃酮、4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-(5R)-(9C1)和苄基膦酸。
PKC抑制剂，其包括但不限于1-H-吡咯-2，5-二酮、3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9C1)、双吲哚马来酰亚胺IX、Sphinogosine、星形孢菌素和金丝桃素。
PKCδ激酶抑制剂，其包括但不限于粗糠柴苦素。
多胺合成抑制剂，其包括但不限于DMFO。
蛋白酶体抑制剂，其包括但不限于阿克拉霉素A、胶霉毒素和硼替佐米
PTP1B抑制剂，其包括但不限于L-亮氨酸胺。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于酪氦酸磷酸化抑制剂Ag216、酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1288、酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1295、格尔德霉素、染料木黄酮以及一般性和具体地公开于PCT公布号：WO 03/013541和美国专利公布号：2008/0139587中的式I的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物：
专利公布号：2008/0139587公开了各种取代基，例如R1、R2等。
SRC家族酪氦酸激酶抑制剂，其包括但不限于PP1和PP2。
Syk酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于白皮杉醇。
Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG490和2-萘基乙烯酮。
类视黄醇，其包括但不限于异维甲酸 和维甲酸
RNA聚合酶II延长抑制剂，其包括但不限于5，6-二氯代-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于2-氨基嘌呤。
固醇生物合成抑制剂，其包括但不限于鲨烯环氧酶和CYP2D6。
VEGF途径抑制剂，其包括但不限于抗-VEGF抗体(例如贝伐单抗)和小分子(例如舒尼替尼索拉替尼ZD6474(还称作凡德他尼)(ZactimaTM)、SU6668、CP-547632和AZD2171(还称作西地拉尼)(RecentinTM))。
化疗剂的实例还记载于科技和专利文献中，参见例如，Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem271：29807-29812。
在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物替代另一种微管影响剂来施用(例如替代作为一线治疗剂或二线治疗剂的微管影响剂)。例如，CDP-紫杉烷偶联物可以替代以下微管影响剂的任何一种来使用：别秋水仙碱(NSC406042)、软海绵素(halichondrin)B(NSC609395)、秋水仙碱(NSC757)、秋水仙碱衍生物(例如，NSC33410)、多拉司他汀10(NSC376128)、美登素(NSC153858)、根霉素(NSC332598)、帕利他赛(NSC125973)、帕利他赛衍生物(例如，衍生物(例如，NSC608832)、硫代秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、硫酸长春花碱(NSC49842)、硫酸长春花新碱(NSC67574)。
在一些情况中，可将激素和/或类固醇与CDP-紫杉烷偶联物组合施用。激素和类固醇的实例包括：17a-炔雌醇 己烯雌酚 睾酮 泼尼松 氟甲睾酮丙酸屈他雄酮酯 睾内酯醋酸甲地孕酮 甲基泼尼松龙 甲基睾酮 泼尼松龙 氟羟脱氢皮醇氯烯雌醚 羟孕酮(GestivaTM)、氨鲁米特雌莫司汀醋酸甲羟孕酮亮丙瑞林 氟他胺托瑞米芬以及戈含瑞林
在某些实施方案中，将所述CDP-紫杉烷偶联物与抗微生物剂(例如细霉素B)组合施用。
在另一实施方案中，将CDP-紫杉烷偶联物与药剂或操作组合施用以减轻所述药剂组合物的潜在副作用(例如腹泻、恶心和呕吐)。
可用止泻药治疗腹泻，所述止泻药包括但不限于阿片类物质(例如可待因羟考酮(oxicodeine)、扑热息痛、樟脑鸦片酊、阿片酊、苯乙哌啶地芬诺新)和洛哌丁胺碱式水杨酸铋、兰乐肽、伐普肽(Sanvar)、促胃动素拮抗剂、COX2抑制剂(例如塞来考昔谷氨酰胺沙利度胺 传统的止泻药(例如高岭土剂、果胶剂、小檗碱剂和毒蕈碱剂)、抑生长肽和DPP-IV抑制剂。
用于本发明的DPP-IV抑制剂一般性和具体地公开于PCT公布号：WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309。
可用止吐药治疗恶心和呕吐，所述止吐药例如地塞米松 甲氧氯普胺苯海拉明 劳拉西泮昂丹司琼丙氯拉嗪(Bayer A 硫乙拉嗪以及屈大麻酚
在一些实施方案中，将CDP-紫杉烷偶联物与免疫抑制剂组合施用。适合用于所述组合的免疫抑制剂包括但不限于那他珠单抗硫唑嘌呤米托蒽醌霉酚酸酯环孢菌素类(例如环孢菌素A cacineurin抑制剂(例如他克莫司西罗莫司依维莫司环磷酰胺或甲氨蝶呤)、芬戈莫德、霉酚酸酯霉酚酸抗-CD3抗体、抗-CD25抗体(例如巴利昔单抗或达利珠单抗)以及抗-TNFα抗体(例如英利昔单抗或阿达木单抗)。
在一些实施方案中，将所述CDP-紫杉烷偶联物与CYP3A4抑制剂(例如酮康唑伊曲康唑克拉霉素阿扎那韦奈法唑酮 沙奎那韦泰利霉素利托那韦安普那韦(还称作Agenerase、其前药形式为福沙那韦茚地那韦奈非那韦地拉韦啶或伏立康唑)组合施用。
当使用所述方法或组合物时，还可视需要施用在临床环境中用于调节肿瘤生长或转移的其他药剂(例如止吐药)。
当配制本发明的药物组合物时，临床医生可采用对于被治疗的受治疗者的病症合理的优选剂量。例如，在一个实施方案中，可以本文所述的施用方案(例如每1、2、3、4、5或6周一次)施用CDP-紫杉烷偶联物。
而且，通常不必在同一药物组合物中施用CDP-紫杉烷偶联物和另外的化疗剂，并且由于具有不同的物理和化学特性，可通过不同的途径施用。例如，可静脉注射CDP-紫杉烷偶联物，同时口服施用化疗剂。施用方式的确定和在可能的情况下在同一药物组合物中施用的适当性均为有经验的临床医生所熟知。可根据本领域已知的已确立的方案进行首次施用，然后有经验的临床医生可基于所观察到的效果改变所述剂量、施用方式和施用次数。
在一个实施方案中，每三周一次施用CDP-紫杉烷偶联物并且还可按治疗所需每三周一次施用另外的治疗剂(或另外的治疗剂)。每三周一次施用的其他化疗剂的实例包括：抗代谢物(例如5-氟脱氧尿苷培美曲塞5FU )；蒽环类药物(例如柔红霉素 表柔比星依达比星米托蒽醌戊柔比星)；长春花生物碱(例如长春碱长春花新碱脱乙酰长春花碱和脱水长春花碱)；拓扑异构酶抑制剂(例如，抑拓扑霉素伊立替康依托泊苷表鬼臼毒噻吩糖苷片螺素D、SN-38、喜树碱(例如，CRLX101))；以及基于铂的药剂(例如顺铂卡铂 奥沙利铂)。
在另一个实施方案中，与口服施用的一种或多种另外的化疗剂组合每两周一次施用CDP-紫杉烷偶联物。例如，可与以下化疗剂中的一种或多种组合每两周一次施用CDP-紫杉烷偶联物：卡培他滨雌莫司汀厄洛替尼雷帕霉素SDZ-RAD、CP-547632；AZD2171、舒尼替尼索拉非尼和依维莫司
组合疗法-炎症
在某些实施方案中，本文描述的聚合物-药剂偶联物、粒子或组合物可以单独或与用于治疗或预防炎症的其他化合物组合施用。示例性的抗炎剂包括例如类固醇(例如，考的松、可的松、氟氢可的松、强的松、6[α]-甲基强的松、氟羟泼尼松龙、倍他米松或地塞米松)、非甾体抗炎药(NSAIDS(例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚、托美汀、布洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、萘普酮、罗非考昔、塞来考昔、依托度酸或尼美舒利)。在另一实施方案中，其他治疗剂是抗生素(例如，万古霉素、青霉素、阿莫西林、氨苄西林、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢克肟、rifampinmetronidazole、强力霉素或链霉素)。在另一实施方案中，其他治疗剂是PDE4抑制剂(例如，罗氟司特或咯利普兰)。在另一实施方案中，其它治疗剂为抗组胺剂(例如，苯甲嗪、羟嗪、异丙嗪或苯海拉明)。在另一个实施方案中，其它治疗剂为抗疟疾药(例如青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯(artsunate)、磷酸氯喹、盐酸甲氟喹、盐酸多西环素、盐酸氯胍、阿托伐醌(atovaquone)或氯氟菲醇)。在一个实施方案中，其它治疗剂为drotrecogin alfa。
抗炎剂的其它例子包括例如醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰胺基己酸(e-acetamidocaproic acid)、对乙酰氦基酚、醋胺沙罗、乙酰苯胺、乙酰水杨酸、S-腺甘甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(乙酰水杨酸)铝、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-皮考啉、氨丙吡酮、氨基比林、阿米曲林、水杨酸铵、安比昔康、呱氨托美丁、氨苄哌替啶、安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、倍氯米松、苄吲酸、扑炎痛(benorylate)、苯噁洛芬、苄哌吡酮、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戍酸酯、苯腈米特、[α]-没药醇、溴芬酸、对-溴乙酰苯胺、5-溴水杨酸乙酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡、布他西丁、布替布芬、布托啡诺、卡马西平、卡必芬、卡洛芬、卡沙兰、氯丁醇、氯泼尼松、氯乙苯噁嗪酮、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香(clove)、可待因、可待因甲基溴、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松、可的伐唑、克罗丙胺、克罗乙胺和环唑辛。
抗炎剂的其它例子包括地夫可特、去氢睾酮、地索吗啡、地索奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松-21-异烟酸酯、右奥沙屈(dexoxadrol)、右吗拉胺、右丙氧芬、脱氧皮质酮、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、双氯芬酸、二苯咪唑、联苯吡胺、双氟拉松、双氟可龙、二氟尼柳、二氟孕甾丁酯、双氢可待因、二氢可待因酮烯醇乙酸酯(dihydrocodeinone enol acetate)、双氢吗啡、二羟基乙酰水杨酸铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯(diprocetyl)、安乃近(dipyrone)、地他唑(ditazol)、屈噁昔康、依莫法宗、恩芬那酸(enfenamic acid)、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啉、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗(feprazone)、夫洛非宁、氟扎可特、氟氯奈德、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟美松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟可丁(fluocortin butyl)、氟可龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡啶、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟丙喹宗、氟氢缩松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他和膦柳酸。
抗炎剂的其它例子包括龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸乙二醇酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、海洛因、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、琥珀酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松、21-赖氨酸氢化可的松、环戍丙酸氢化可的松(hydrocortisone cypionate)、氢化吗啡酮、羟基哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异氟泼尼松、醋酸异氟泼尼松、isoladol、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乙氧乳酰苯胺(p-lactophenetide)、利非他明、左洛啡烷、左啡诺、左旋吩纳西吗泛(levophenacyl-morphan)、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨匹林(lysineacetylsalicylate)、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲泼尼松、美普他酚、美沙拉嗪、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、磺庚甲泼尼龙、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啉和麦罗啡。
抗炎剂的其它例子包括萘普酮、纳布啡、丙烯吗啡、1-萘基水杨酸酯、奈普生、那碎因、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、5’-硝基-2’-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉嗪、阿片、奥沙西罗、奥沙美辛、奥沙普秦、羟考酮、羟吗啡酮(oxymorphone)、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、非诺啡烷、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、泼尼卡酯、强的松龙、强的松、强的松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、三甲利定、丙帕他莫、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷(salicin)、水杨酰胺、水杨酰胺o-乙酸、水杨酸、水杨酰硫酸酯(salicylsulfuric acid)、双水杨酯、沙维林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺嘧啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、thiazolinobutazone、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、替可的松、托芬那酸、托美汀、曲马多、氟羟泼尼松龙、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、tropesin、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸。
在一个实施方案中，本文描述的聚合物-药剂偶联物、粒子或组合物可以与选择性的COX-2抑制剂一起施用以治疗或预防炎症。示例性的选择性COX-2抑制剂包括例如地拉考昔、帕瑞考昔、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、依托考昔和芦米考昔。
组合疗法-心血管
在一个实施方案中，本文描述的聚合物-药剂偶联物、粒子或组合物可以作为组合治疗剂的一部分与另一心血管药剂一起施用，所述另一心血管药剂包括例如抗心律失常药、抗高血压药、钙通道阻滞剂、心脏停博液、强心剂、纤维蛋白溶解剂、硬化溶液(sclerosing solution)、血管收缩剂、血管扩张剂、一氧化氮供体、钾通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、他汀类、利尿钠剂(naturiuretic agent)。
在一个实施方案中，本文描述的聚合物-药剂偶联物、粒子或组合物可以作为组合治疗剂的一部分与抗心律失常药一起施用。根据作用机制通常将抗心律失常药分为四个主要类别：I型，钠通道阻滞；II型，β-肾上腺素阻滞；III型，延长复极化；和IV型，钙通道阻滞。I型抗心律失常药包括利多卡因、莫雷西嗪、美西律、妥卡尼、普鲁卡因胺、恩卡胺、氟卡尼、妥卡尼、苯妥英、普罗帕酮、奎宁丁、双异丙吡胺和氟卡尼。II型抗心律失常药包括普萘洛尔和艾司洛尔。III型包括通过延长动作电位持续时间起作用的药剂，如胺碘酮、阿替利特、溴苄胺、氯非铵、isobutilide、索他洛尔、阿齐利特、多非利特、决奈达隆(dronedarone)、艾生利特、伊布利特、替地沙米和曲西利特(trecetilide)。IV抗心律失常药包括维拉帕米、地尔硫卓、洋地黄、腺苷、氯化镍和镁离子。
在另一个实施方案中，本文描述的聚合物-药剂偶联物、粒子或组合物可以作为组合治疗剂的一部分与另一心血管药剂一起施用。心血管药剂的例子包括血管扩张剂，例如肼苯哒嗪；血管紧张素转化酶抑制剂，例如卡托普利；抗心绞痛药，例如硝酸异山梨酯、硝酸甘油和季戍四醇四硝酸酯；抗心律失常药，例如奎尼丁、procainaltide和利多卡因；强心苷，例如地高辛和洋地黄毒苷；钙拮抗剂，例如维拉帕米和硝苯地平；利尿剂，例如噻嗪类和相关化合物，例如苄氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪和其它利尿剂，例如呋塞米和氨苯蝶啶，以及镇静剂，例如硝西泮、氟西泮和地西泮。
其它示例性的心血管药剂包括例如环氧合酶抑制剂例如阿司匹林或吲哚美辛，血小板聚集抑制剂例如氯吡格雷，噻氯匹啶或阿司匹林，纤维蛋白原拮抗剂或利尿剂例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪或苄噻嗪以及依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯以及这些化合物的盐，血管紧张素转换酶抑制剂例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利以及这些化合物的盐，血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦、依贝沙坦或缬沙坦，溶栓剂例如组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，或动物唾液腺纤溶酶原激活剂，钙离子通道阻断剂例如维拉帕米、硝苯地平或地尔硫卓，血栓素受体拮抗剂例如伊非曲班，前列环素模拟物，或磷酸二酯酶抑制剂。如果以固定剂量配制，此类组合产品采用上述剂量范围的本发明的化合物及其批准剂量范围内的其他药学活性剂。
其它的示例性的心血管药剂包括例如血管扩张剂例如苄环烷、桂利嗪、胞二磷胆碱、环扁桃酯、环烟酯(cyclonicate)、ebumamonine、phenoxezyl、氟桂利嗪、异丁司特、艾芬地尔、洛美利嗪、naphlole、nikamate、nosergoline、尼莫地平、罂粟碱、己可可碱(pentifylline)、nofedoline、长春胺、长春西汀、vichizyl、己酮可可碱；前列环素衍生物(例如前列腺素E1及前列腺素12)、内皮素受体阻断药物(例如波生坦)、地尔硫卓、尼可地尔和硝酸甘油。脑保护药物的例子包括自由基清除剂(例如依达拉奉、维生素E和维生素C)、谷氨酸拮抗剂、AMPA拮抗剂、红藻氨酸拮抗剂、NMDA拮抗剂、GABA激动剂、生长因子、阿片拮抗剂、磷脂酰胆碱前体、血清素激动剂、Na+/Ca2+通道抑制剂和K+通道开放剂。大脑代谢兴奋剂的例子包括金刚烷胺、泰必利和γ-氨基丁酸。抗凝血剂的例子包括肝素(如肝素钠、肝素钾、达肝素钠(dalteparin sodium)、达肝素钙、肝素钙、帕肝素钠、瑞肝素钠和达那肝素钠)、华法林、依诺肝素、阿加曲班、巴曲酶和柠檬酸钠。抗血小板药物的例子包括盐酸噻氯匹啶、潘生丁、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、盐酸沙格雷酯、盐酸地拉齐普、曲匹地尔，非甾体抗炎药(例如阿斯匹林)、贝前列素钠(beraprostsodium)、伊洛前列素和indobufene。
溶栓药物的例子包括尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂(例如阿替普酶、替来激酶、那替普酶、帕米普酶、孟替普酶和瑞替普酶)和那沙普酶。抗高血压药物的例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利、阿拉普利、赖诺普利、咪达普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、苯那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西罗普利、福辛普利、imadapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利和randolapril)、血管紧张素II拮抗剂(如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦)、钙通道阻滞剂(例如阿雷地平、依福地平、尼卡地平、bamidipine、贝尼地平、马尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平、地尔硫卓、苄普地尔、克仑硫卓、phendilin、戈洛帕米(galopamil)、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、西尼地平、依高地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮和哌克昔林)、β-肾上腺素受体阻断药物(普萘洛尔、吲哚洛尔、茚诺洛尔、卡替洛尔、布尼洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛、喷布洛尔、纳多洛尔、替利洛尔、卡维地洛、比索洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、波吲洛尔、贝凡洛尔、拉贝洛尔、烯丙洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、苯呋洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔(buferalol)、布拉洛尔(buprandolol)、butylidine、丁非洛尔、卡拉洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、莫普洛尔、萘肟洛尔、nevibolol、氧烯洛尔、practol、丙萘洛尔、索他洛尔、sufinalol、他林洛尔(talindolol)、特他洛尔(tertalol)、托利洛尔、希苯洛尔(xybenolol)和艾司洛尔)、α-受体阻断药物(例如氨磺洛尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪、乌拉地尔、酚妥拉明、阿罗洛尔、达哌唑、芬司匹利、吲哚拉明、拉贝洛尔、萘哌地尔、尼麦角林、坦索罗辛、妥拉唑林、曲马唑嗪和育亨宾)、交感神经抑制剂(例如可乐定、胍法辛、胍那苄、甲基多巴和利血平)、肼苯哒嗪、托屈嗪、布酞嗪和卡屈嗪。
抗心绞痛药物的例子包括硝酸酯类药物(如亚硝酸戊酯、硝酸甘油和异山梨醇)、β-肾上腺素受体阻断药物(例如普萘洛尔、吲哚洛尔、茚诺洛尔、卡替洛尔、布尼洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、尼普洛尔、喷布洛尔、纳多洛尔、替利洛尔、卡维地洛、比索洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、波吲洛尔、贝凡洛尔、拉贝洛尔、烯丙洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、苯呋洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布拉洛尔、butylidine、丁非洛尔、卡拉洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、莫普洛尔、萘肟洛尔、nevibolol、氧烯洛尔、practol、丙萘洛尔、索他洛尔、sufinalol、他林洛尔、特他洛尔、托利洛尔和希苯洛尔)、钙通道阻断药物(例如阿雷地平、依福地平、尼卡地平、bamidipine、贝尼地平、马尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平、地尔硫卓、苄普地尔、克仑硫卓、芬地林、加洛帕米、米贝拉地尔普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、西尼地平、依高地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮和哌克昔林)、曲美他嗪、潘生丁、依他苯酮、地拉齐普、曲匹地尔、尼可地尔、依诺肝素和阿司匹林。
利尿剂的例子包括噻嗪类利尿剂(例如氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、苄氢氯噻嗪和戊氟噻嗪)、髓袢利尿剂(例如呋塞米、依他尼酸、布美他尼、吡咯他尼、阿佐塞米和托拉塞米)、保钾利尿剂(螺内酯、氨苯蝶啶和坎利酸钾)、渗透性利尿剂(例如异山梨醇、D-甘露醇和甘油)、非噻嗪类利尿剂(例如美替克仑、曲帕胺、氯噻酮和美夫西特)及乙酰唑胺。
强心剂的例子包括洋地黄制剂(例如洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、去乙酰毛花苷、维纳啉酮、毛花苷C和海葱次苷)、黄嘌呤制剂(例如氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱和丙羟茶碱)、儿茶酚胺制剂(例如多巴胺、多巴酚丁胺和多卡巴胺)、PDE III抑制剂(例如氨吡酮、奥普力农和米力农)、地诺帕明、泛癸利酮、匹莫苯、左西孟旦、氨基乙磺酸、维纳啉酮、卡培立肽和考福新达普酸盐(colforsindaropate)。抗心律失常药物的例子包括阿义马林、吡美诺、普鲁卡因胺、西苯唑啉、丙吡胺、奎尼定、安博律定、美西律、利多卡因、苯妥英、匹西卡尼、普罗帕酮、氟卡胺、阿替洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、尼非卡兰、地尔硫卓、苄普地尔和维拉帕米。抗高血脂药物的例子包括阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀钠、氟伐他汀钠、克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特、苯扎贝特、考来替兰和考来烯胺。
而其他示例性心血管药剂包括例如抗血管生成剂和血管破坏剂。
组合疗法-代谢病症
在某些实施方案中，本文描述的聚合物-药剂偶联物、粒子或组合物可以单独或与用于治疗或预防代谢病症例如糖尿病的其他化合物组合施用。示例性药剂包括例如α-葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇阿卡波糖糊精类似物，例如普兰林肽二肽基肽酶4抑制剂，例如西格列汀沙格列汀甲苯磺丁脲利拉利汀胰岛素，例如赖谷胰岛素甘精胰岛素赖脯胰岛素 胰岛素锌 地特胰岛素门冬胰岛素低精蛋白胰岛素 胰岛素 肠降血糖素模拟物，例如艾塞那肽利拉糖肽美格列奈类，例如瑞格列奈那格列奈磺脲类，例如格列美脲格列本脲 氯磺丙脲醋磺环己脲格列吡嗪 甲苯磺丁脲非磺脲类，例如二甲双胍 噻唑烷二酮类，例如匹格列酮罗格列酮曲格列酮矿物质和电解质，例如吡啶甲酸铬和抗糖尿病组合，例如二甲双胍/匹格列酮二甲双胍/罗格列酮二甲双胍/沙格列汀 格列美脲/匹格列酮格列本脲/二甲双胍二甲双胍/西格列汀辛伐他汀/西格列汀格列吡嗪/二甲双胍二甲双胍/瑞格列奈
所使用的所述CDP-紫杉烷偶联物和/或任何其他治疗剂的实际剂量可随受治疗者的要求和被治疗症状的严重度而变化。用于具体情况的适合的剂量的确定是本领域技术人员已知的。通常，以小于所述化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。之后，少量增加所述剂量直到实现所述条件下的最佳作用。
在一些实施方案中，当将CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种另外的治疗剂组合施用时，以标准剂量施用所述另外的治疗剂(或多种药剂)。
在一些实施方案中，当CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂组合施用时，以标准计量施用附加化疗剂(或药剂)。例如，顺铂的标准剂量为75-120mg/m2，每三周施用一次；卡铂的标准剂量为200-600mg/m2或AUC为0.5-8mg/ml×min；例如AUC为4-6mg/ml×min；伊立替康的标准剂量为100-125mg/m2，每周一次；吉西他滨的标准剂量为80-1500mg/m2，每周施用一次；当与甲酰四氢叶酸组合施用时，UFT的标准剂量为300-400mg/m2/天；甲酰四氢叶酸的标准剂量为10-600mg/m2，每周施用一次。
本公开内容还包括癌症的协同治疗的方法，其中将CDP-紫杉烷偶联物与另外的一种或多种化疗剂组合施用。
偶联物和抗增生细胞毒性剂或放射的具体选择取决于主治医生的诊断以及他们对受治疗者的症状和适合的治疗方案的判断。
如果不是同时或基本同时施用所述CDP-紫杉烷偶联物和所述化疗剂和/或放射，则可改变所述CDP-紫杉烷偶联物和所述化疗剂和/或放射的初始的施用顺序。因此，例如，可首先施用所述CDP-紫杉烷偶联物，之后施用所述化学治疗剂和/或放射；或者首先施用所述化疗剂和/或放射，之后施用所述CDP-紫杉烷偶联物。可在一次治疗方案中重复该交替施用。确定治疗方案过程中的施用顺序和每一种治疗剂施用的重复次数是有经验的医生在对被治疗疾病和受治疗者的症状进行评价后熟知的。
因此，基于经验和知识，执业医师可在治疗进行中根据单个受治疗者的需求修改用于所述治疗组分(CDP-紫杉烷偶联物、抗肿瘤药或放射)施用的每一个方案。
主治医生在判断所施用剂量的治疗是否有效的过程中会考虑受治疗者的总体幸福感以及更明确的体征(例如与疾病相关的症状、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制)。可通过标准方法(例如放射学研究(例如CAT或MRI扫描))测量肿瘤的大小并且可进行连续的测量来判断肿瘤的生长是否被减缓或者甚至被逆转。与疾病相关的症状(例如疼痛)的缓解和整体症状的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
适应症
所公开的CDP-紫杉烷偶联物可用于评价或治疗增殖性病症(例如治疗肿瘤及其转移，其中所述肿瘤或其转移是本文所述的癌症)。本文所述的方法可用于治疗实体肿瘤、软组织肿瘤或液体肿瘤。示例性的实体肿瘤包括各种器官系统的恶性肿瘤(例如肉瘤和癌瘤(例如腺癌和鳞状细胞癌))，例如脑、肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如结肠)和生殖泌尿道(例如肾肿瘤、泌尿上皮肿瘤或睾丸肿瘤)、咽、前列腺和卵巢的恶性肿瘤。示例性的腺癌包括直肠结肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌和小肠癌。所公开的方法还可用于评价或治疗软组织肿瘤(例如腱、肌肉或脂肪的软组织肿瘤)和液体肿瘤。
本文所述的方法可用于任何癌症(例如国家癌症研究所(NationalCancer Institute)记载的那些)。所述癌症可为癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤或混合型癌症。国家癌症研究所记载的示例性的癌症包括：
消化道/胃肠道癌，例如肛门癌、胆管癌、肝外胆管癌、阑尾癌、类癌瘤、胃肠道癌、结肠癌、儿童结肠直肠癌、食管癌、儿童食管癌、胆囊癌、胃(胃)癌、儿童胃(胃)癌、成人(原发性)肝细胞(肝)癌、儿童(原发性)肝细胞(肝)癌、肝外癌、胰腺癌、儿童胰腺癌、肉瘤、横纹肌肉瘤、胰岛细胞胰腺癌、直肠癌以及小肠癌；
内分泌癌，例如胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、肾上腺皮质癌、儿童肾上腺皮质癌、胃肠道类癌瘤、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、甲状腺癌、儿童甲状腺癌、儿童多发性内分泌肿瘤综合征以及儿童类癌瘤；
眼癌，例如眼内黑素瘤和成视网膜母细胞瘤；
肌肉骨骼癌，例如尤文氏家族肿瘤、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤、成人软组织肉瘤、儿童软组织肉瘤、腱鞘的透明细胞肉瘤以及子宫肉瘤；
乳腺癌，例如妊娠期乳腺癌、儿童乳腺癌和男性乳腺癌；
神经系统癌症，例如儿童脑干胶质瘤、成人脑瘤、儿童脑干胶质瘤、儿童小脑星细胞瘤、儿童大脑星细胞瘤/恶性胶质瘤、儿童室管膜细胞瘤、儿童成神经管细胞瘤、儿童松果体瘤和幕上原始神经外胚层瘤、儿童视路胶质瘤和儿童下丘脑胶质瘤、其他儿童脑癌、肾上腺皮质癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、儿童小脑星细胞瘤、成神经母细胞瘤、颅咽管瘤、脊髓瘤、中枢神经系统非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚瘤以及儿童幕上原始神经外胚层瘤和垂体瘤；
泌尿生殖系统癌症，例如膀胱癌、儿童膀胱癌、肾癌、儿童卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低度潜在恶性肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、儿童肾细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、睾丸癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、宫颈癌、维耳姆斯瘤和其他儿童肾肿瘤、子宫内膜癌以及妊娠滋养细胞肿瘤。
生殖细胞癌，例如儿童颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤以及睾丸癌。
头颈部癌，例如唇癌和口腔癌、儿童口腔癌、下咽癌、喉癌、儿童喉癌、不明原发灶颈部转移鳞癌、口腔癌、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、儿童鼻咽癌、口咽癌、甲状旁腺癌、咽癌、唾液腺癌、儿童唾液腺癌、喉癌以及甲状腺癌；
血液/血细胞癌，例如白血病(例如成人急性成淋巴细胞白血病、儿童急性成淋巴细胞白血病、成人急性髓细胞白血病、儿童急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病以及毛细胞白血病)、淋巴瘤(例如AIDS-相关的淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、妊娠期霍奇金淋巴瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、妊娠期非霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞谢综合征(sezary syndrome)、皮肤T细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)以及原发性中枢神经系统淋巴瘤)；和其他血液癌(例如慢性骨髓增生性病症、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征以及骨髓增生异常/骨髓增生性病症)；
肺癌，例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌；
呼吸道癌症，例如成人恶性间皮瘤、儿童恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、儿童胸腺瘤、胸腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤、胸膜肺母细胞瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌；
皮肤癌，例如卡波西肉瘤、Merkel细胞癌、黑素瘤和儿童皮肤癌；
其他儿童癌症和不明原发灶癌；
以及上述癌症的转移，也可根据本文所述的方法进行治疗或预防。
本文描述的CDP-紫杉烷偶联物特别适合治疗膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌的进展加速或转移性癌症。
在一个实施方案中，提供癌症的组合治疗的方法(例如用CDP-紫杉烷偶联物和第二治疗剂进行治疗)。本文描述了各种组合。所述组合可减少肿瘤的形成、降低肿瘤负荷或在哺乳动物宿主内引起肿瘤退化。
在一些实施方案中，增殖性病症是与炎症有关的疾病或病症。可以在炎症发作之前、炎症开始时或者炎症开始之后施用本文描述的CDP-紫杉烷偶联物。当预防性使用时，优选在任何炎性反应或症状之前提供CDP-紫杉烷。CDP-紫杉烷偶联物的施用可以预防或减弱炎性反应或症状。示例性的炎性病症包括(例如)多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、退行性关节疾病、脊柱关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病或幼年型糖尿病)、经期痉挛、囊性纤维样变性、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病(Crohn′s disease)、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、胃炎、食管炎、胰腺炎、腹膜炎、阿尔茨海默病、休克、关节强硬性脊椎炎、胃炎、结膜炎、胰腺炎(急性或慢性)、多器官损伤综合征(例如，继发于败血症或创伤)、心肌梗死、粥样硬化、中风、再灌注损伤(例如，归因于心肺旁路或肾透析)、急性肾小球肾炎、脉管炎、热损伤(即，晒伤)、坏死性小肠结肠炎、粒细胞输血相关综合征和/或斯耶格伦综合征。示例性的皮肤炎症包括(例如)湿疹、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、硬皮病、银屑病和具有急性炎症成分的皮肤病。
在一些实施方案中，本文描述的CDP-紫杉烷偶联物可用于治疗疾病或病症，例如本文描述的心血管疾病。心血管疾病的实例包括但不限于：心绞痛；心律失常(心房或心室或两者)或长期心力衰竭；动脉硬化；动脉粥样化；动脉粥样硬化；心脏肥大，包括心房和心室肥大；心脏或血管动脉瘤；心肌细胞功能障碍；颈动脉阻塞性疾病；充血性心力衰竭；PTCA后内皮损伤(经皮穿刺冠状动脉成形术)；高血压，包括原发性高血压、肺动脉高血压和继发性高血压(肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎)；心肌梗死；心肌缺血；四肢、器官或组织的外周阻塞性动脉病；外周动脉阻塞性疾病(PAOD)；脑、心脏或其他器官或组织缺血之后的再灌注损伤；再狭窄；中风；血栓；短暂性缺血性发作(TIA)；血管阻塞；血管炎；和血管收缩。
在一个实施方案中，心血管疾病可以是心脏的炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，本文描述的CDP-紫杉烷偶联物可用于治疗疾病或病症，例如本文描述的自身免疫疾病。自身允疫疾病的实例包括但不限于：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)；阿狄森病；抗磷脂抗体综合征(APS)；再生障碍性贫血；自身免疫性肝炎；癌症；腹部疾病；克罗恩病；糖尿病(1型)；古德帕斯丘综合征；格雷夫斯病；格-巴二氏综合征(GBS)；桥本氏病；红斑狼疮；多发性硬化；重症肌无力；眼球阵挛-肌阵挛综合征(OMS)；视神经炎；奥德氏甲状腺炎；天疱疮(oemphigus)；多关节炎；原发性胆汁性肝硬变；银屑病；类风湿性关节炎；莱特尔综合征；高安动脉炎；颞动脉炎(还称为“巨细胞动脉炎”)；温抗体自身免疫性溶血性贫血；韦格纳肉芽肿病；普秃；恰加斯病；慢性疲劳综合症；自主神经机能异常；子宫内膜异位症；化脓性汗腺炎；间质性膀胱炎；神经性肌强直；结节病；硬皮病；溃疡性结肠炎；白癜风；和外阴痛。
在一些实施方案中，本文描述的CDP-紫杉烷偶联物可用于治疗疾病或病症，例如本文描述的炎性疾病。炎性疾病的实例包括但不限于：痤疮相关炎症；贫血(例如，再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血)；哮喘；动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安动脉炎)；关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿关节炎和瑞特关节炎)；强直性脊柱炎；淀粉样变性；肌萎缩性侧索硬化；变态或变态反应；阿尔茨海默病；动脉粥样硬化；支气管炎；粘液囊炎；慢性前列腺炎；结膜炎；恰加斯病；慢性阻塞性肺病；皮肌炎；憩室炎；糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)；皮肤炎；嗜酸性胃肠功能紊乱(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎)；湿疹；子宫内膜异位；胃肠道出血；胃炎；胃食管反流病(GORD或其同义词GERD)；格-巴二氏综合征；感染；缺血性心脏病；川崎病；肾小球肾炎；齿龈炎；过敏性；头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)；肠梗阻(例如，术后肠梗阻和脓毒症期间肠梗阻)；特发性血小板减少性紫癜；间质性膀胱炎；炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、未定型结肠炎)；炎性肠综合征(IBS)；狼疮；多发性硬化；局限性硬皮病；重症肌无力；心肌缺血；肾病综合征；寻常天疱疮；恶性贫血；消化性溃疡；银屑病；多发性肌炎；原发性胆汁性肝硬化；帕金森病；盆腔炎性疾病；再灌注损伤；节段性回肠炎；风湿热；系统性红斑狼疮；硬皮病；进行性系统性硬化症(scierodoma)；结节病；脊柱关节病；斯耶格伦综合征；甲状腺炎；移植排斥；腱炎；创伤或损伤(例如，冻疮、化学刺激、毒素、疤痕、烧伤、物理损伤)；血管炎；白癜风；和韦格纳肉芽肿病。
在一些实施方案中，本文描述的CDP-紫杉烷偶联物可用于治疗疾病或病症病症，例如代谢病症病症。如本文所描述的，术语“代谢病症”包括由受试者异常代谢(即，为生命过程和活动提供能量的活细胞的化学变化)引起或表征的的病症、疾病或病状。病症的实例包括肥胖、糖尿病、肥胖的共病和肥胖相关病症。被施用聚合物-药剂、粒子或组合物的受试者可以是超重或肥胖的。可选或附加地，受试者可以是糖尿病患者，例如具有胰岛素抵抗或葡萄糖耐受不良、或两者。受试者可以具有糖尿病，例如，受试者可以具有II型糖尿病。受试者可以是超重或肥胖的，并且具有糖尿病，例如II型糖尿病。
附加或可选地，受试者可以具有其中肥胖或超重是风险因素的病症，或者可以处于具有其中肥胖或超重是风险因素的病症的风险。如本文使用的，“肥胖”指30kg/m2或更大的体重指数(BMI)(美国国立卫生研究院，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，andTreatment of Overweight and ObesiW in Adults(1998))。然而，本发明还预期包括特征为25kg/m2或更大、26kg/m2或更大、27kg/m2或更大、28kg/m2或更大、29kg/m2或更大、29.5kg/m2或更大的体重指数(BMI)的疾病、病症或病症，全部通常被称为超重(美国国立卫生研究院，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，andTreatment of Overweight and Obesity in Adults(1998))。此类病症包括但不限于心血管疾病，例如，高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭和血脂障碍；中风；胆囊疾病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停；生殖性病症，例如多囊卵巢综合征；癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌和食道癌；静脉曲张；黑棘皮病；湿疹；运动不耐受；胰岛素抵抗；高血压；高胆固醇血症；胆结石；骨关节炎；整形外科损伤；胰岛素抵抗，例如，2型糖尿病和综合征X；代谢综合征；和血栓栓塞性疾病(参见Kopelman(2000)，Nature 404：635-43；Rissanen等人，British Med.J.301，835，1990)。
其他与肥胖相关的病症包括但不限于抑郁、焦虑、惊恐发作、偏头痛、PMS、慢性疼痛状态、纤维性肌炎、失眠、冲动行为、强迫性病症、肠易激综合征(IBS)和肌阵挛。而且，肥胖是全身麻醉并发症发生率增加的公认的风险因素(参见例如，Kopelman，Nature404：635-43，2000)。一般而言，肥胖减少寿命并具有共病、例如上述那些的严重风险。
其他与肥胖相关的疾病或病症有先天缺陷，伴随增加的神经管缺陷发生率的产妇肥胖，腕管综合征(CTS)；慢性静脉功能不全(CVI)；白天嗜睡；深部静脉血栓形成(DVT)；终末期肾脏疾病(ESRD)；痛风；热性病症；受损的免疫应答；受损的呼吸功能；不育；肝病；下腰痛；产科和妇科并发症；胰腺炎；以及腹部疝气；黑棘皮病；内分泌异常；慢性缺氧和高碳酸血症；皮肤病效应；象皮病；胃食管返流；跟骨骨刺；下肢水肿；乳房肥大症，其引起相当大的问题，例如文胸带疼痛、皮肤损伤、颈椎痛、乳房下皮肤皱褶中的慢性臭味和感染等；大前腹壁块，例如腹脂膜炎，伴随着频繁的脂膜炎，阻碍行走，导致频繁的感染，臭味，穿衣困难，下腰痛；肌肉骨骼病；假脑瘤(或良性颅高压)，和滑动性食管裂孔疝。
与增加的热量摄取相关的病状或病症包括但不限于胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病(包括2型糖尿病)、饮食失调、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征X和阿尔茨海默病。
在一些实施方案中，本文描述的CDP-紫杉烷偶联物可用于治疗疾病或病症，例如中枢神经系统(CNS)病症。中枢神经系统病症的实例包括但不限于：脊髓病；脑病；中枢神经系统(CNS)感染；脑炎(例如，病毒性脑炎、细菌性脑炎、寄生虫性脑炎)；髓膜炎(例如，脊髓髓膜炎、细菌性髓膜炎、病毒性髓膜炎、真菌性髓膜炎)；神经退行性疾病(例如，亨廷顿病；阿尔茨海默病；帕金森病；多发性硬化；肌萎缩性侧索硬化；创伤性脑损伤)；精神健康病症(例如，精神分裂症、抑郁、痴呆)；疼痛和成瘾病症；脑肿瘤(例如，轴内肿瘤、轴外肿瘤)；成人脑肿瘤(例如，神经胶质瘤、成胶质细胞瘤)；小儿脑肿瘤(例如，成神经管细胞瘤)；认知损伤；遗传性病症(例如，亨廷顿病、1型多发性神经纤维瘤、2型多发性神经纤维瘤、泰-萨克斯病、结节性硬化)；头痛(例如，紧张性头痛；偏头痛、丛集性头痛、髓膜炎头痛、脑动脉瘤和蛛网膜下出血头痛、脑肿瘤头痛)；中风(例如，脑缺血或脑梗死、短暂性缺血发作、出血(例如，动脉瘤蛛网膜下出血、高血压出血、其他突然出血))；癫痫；脊椎病(例如，退行性脊椎病(例如，椎间盘突出病、脊髓狭窄和脊髓不稳)，创伤性脊椎病；脊髓创伤；脊髓肿瘤；脑积水(例如，连通或非阻塞性脑积水、非连通或阻塞性脑积水、成人脑积水、小儿脑积水、正常压脑积水、中脑导水管狭窄、肿瘤相关脑积水、假性脑瘤)；CNS血管炎(例如，中枢神经系统的血管炎，中枢神经系统的良性血管病变；阿-希二氏畸形；neuroAIDS；视网膜病症(例如，年龄相关的黄斑变性、湿性年龄相关的黄斑变性、近视性黄斑变性、视网膜色素变性、增殖性视网膜病变)；内耳病症；热带痉挛性截瘫；蛛网膜囊肿；闭锁综合征；图雷特综合征；黏连性蛛网膜炎；意识改变；自主神经病变；良性原发性震颤；脑异常；具有神经原性膀胱的马尾综合征；脑水肿；脑痉挛；脑血管病症；和格-巴二氏综合征。
在一些实施方案中，本文描述的CDP-紫杉烷偶联物可用于治疗疾病或病症，例如神经缺陷。如本文使用的，短语“神经缺陷”包括正常神经功能的损伤或缺乏，或异常神经功能的存在。脑的神经变性可以是疾病、损伤和/或衰老的结果。如本文使用的，神经变性包括神经细胞或神经细胞群的形态和/或功能异常。形态和功能异常的非限制性实例包括神经细胞的物理恶化和/或死亡、神经细胞的异常生长模式、神经细胞之间物理连接的异常、神经细胞过低或过高生成一种或多种物质例如神经递质、神经细胞未能生成正常会生成的一种或多种物质、以异常模式或以异常时间生成物质例如神经递质和/或传递电脉冲。神经变性可以发生在受试者脑的任何区域，并且伴随许多病症，包括例如头部创伤、中风、ALS、多发性硬化、亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病。
可以给正经历或已经历血管成形术的受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物。在一个实施方案中，给正经历或已经历使用支架置入的血管成形术的受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物。在一些实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物可用作支架的支撑或支架的涂层。
可以在支架植入期间使用CDP-紫杉烷，例如作为单独的静脉注射，作为支架涂层或者作为支架的支撑。
支架
本文描述的CDP-紫杉烷偶联物可以用作支架或支架的一部分。如本文所用，术语“支架”指被插入机体天然通道或导管内以预防或对抗局部流动收缩的人造‘管’。支架的类型包括(例如)冠脉支架、尿路支架、尿道/前列腺支架、血管支架(例如，外周血管支架或支架移植物)、食管支架、十二指肠支架、结肠支架、胆管支架和胰腺支架。可以在冠状动脉中使用的支架类型包括(例如)裸金属支架(BMS)和药物洗脱支架(DES)。冠脉支架可以在血管成形术过程中放入冠状动脉。
裸金属支架(BMS)
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物可以与BMS组合使用。如本文所用，BMS指由金属或金属组合制成的没有涂层的支架。BMS可以由(例如)不锈钢(例如，BxVelocityTM支架、Express2TM支架、R stentTM和冠脉支架)、钴-铬合金(例如，冠脉支架、ML支架和支架)或镍钛(支架)制成。本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可用作BMS的涂层，(例如)以涂布BMS的管腔(luminal)和/或近腔(abluminal)表面。
药物洗脱支架(DES)
在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物可以是DES或者可以是DES的一部分。如本文所用，DES指放入机体天然通道或导管(例如，狭窄的冠状动脉)内的支架，其释放(例如缓慢释放)一种或多种药剂以治疗与向通道或导管收缩的流动有关的一种或多种症状和/或由支架引起或与支架有关的一种或多种效应。例如，DES可以释放一种(或多种)药剂，所述药剂减少或抑制血管平滑肌细胞(SMC)的迁移和/或增殖、促进或促进上皮形成、减少或抑制过敏反应、减少或抑制炎症、减少或抑制血栓形成、减少再狭窄风险、和/或减少或抑制归因于支架的其他不想要的效应。
DES的一种类型包括支架支撑和聚合物，其上负载药剂。因此，在一个实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可以与其他聚合物支撑(例如，其他生物相容的或生物可吸收的聚合物)组合使用。例如，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可以涂布到聚合物支撑上(例如在聚合物支撑的管腔和/或近腔表面上)。
在另一实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可以用作聚合物支撑，其含有或没有其他聚合物和/或药剂。
在一个实施方案中，与具有由不同材料(例如，金属或聚合物)制成的支架或未涂布或涂布了非CDP-紫杉烷偶联物的聚合物和/或药剂的支架的受治疗者的主要不良心脏事件(MACE)相比，具有由本文所述的CDP-紫杉烷偶联物制成的支架或涂布了本文所述的CDP-紫杉烷偶联物的支撑的受治疗者的MACE率降低了至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、95％或更多。在另一实施方案中，与具有由不同材料(例如，金属或聚合物)制成的支架或未涂布或涂布了非CDP-紫杉烷偶联物的聚合物和/或药剂的支架的受治疗者的靶血管重建(TVR)相比，具有由本文所述的CDP-紫杉烷偶联物制成的支架或涂布了本文所述的CDP-紫杉烷偶联物的支撑的受治疗者的TVR需求降低了至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、95％或更多。而在另一实施方案中，与具有由不同材料(例如，金属或聚合物)制成的支架或未涂布或涂布了非CDP-紫杉烷偶联物的聚合物和/或药剂的支架的受治疗者的靶病变血管重建(TLR)相比，具有由本文所述的CDP-紫杉烷偶联物制成的支架或涂布了本文所述的CDP-紫杉烷偶联物的支撑的受治疗者的TLR率减少了至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、95％或更多。
药剂
可以负载到DES上的药剂包括(例如)抗增殖剂(例如抗癌剂(例如，紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和卡巴他赛)和蒽环类(例如，阿霉素))；促内皮细胞剂、抗再狭窄剂；抗炎剂；抑制素(例如，斯伐他汀)；免疫抑制剂(例如，霉酚酸)；促生长素抑制素受体激动剂(例如，血管肽素)；和二甲亚砜。
示例性抗增殖剂包括(例如)抗癌剂(例如紫杉烷(例如，多西他赛、帕利他赛、拉罗他赛和卡巴他赛)和蒽环类(例如，阿霉素))；和免疫抑制剂(例如雷帕霉素类似物(例如，依维莫司、佐他莫司、biolimus)、吡美莫司或他克莫司)。
可以将一种或多种促内皮细胞剂负载在支架上，(例如)以促进、加速或促进内皮愈合。示例性促内皮细胞剂包括(例如)减少血小板粘附和/或血纤蛋白原结合的药剂(例如，氮氧化钛或氮化钛)、捕获内皮祖细胞(EPC)的药剂(例如，抗体(例如，抗CD34抗体)或肽(例如，结合整联蛋白的环状Arg-Gly-Asp肽))或雌二醇。
也可以将一种或多种抗再狭窄剂负载于支架上，(例如)抗炎剂(例如，地塞米松)、免疫抑制剂(例如，霉酚酸)、反义药剂(例如，高级六环吗啉代骨架c-myc反义(AVI-4126))、血管平滑肌细胞增殖和/或组织因子表达的抑制剂(例如，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)-还原酶-抑制剂(抑制素)、辛伐他汀、血管肽素或二甲亚砜(DMSO))或抗高血脂剂(例如，丙丁酚)。
在一个实施方案中，一种药剂(或多种药剂)负载于支架的管腔侧。在另一实施方案中，一种药剂(或多种药剂)负载于支架的近腔侧。而在另一实施方案中，一种药剂(或多种药剂)负载于支架的管腔侧和近腔侧。在另一实施方案中，一种药剂(或多种药剂)负载于支架的管腔侧，而另一种不同的药剂(或药剂组合)负载于支架的近腔侧。因此，不同药剂(例如，抗增殖剂和促内皮细胞剂)可以负载于支架的不同侧(管腔或近腔)，(例如)以允许不同药剂洗脱，或者不同药剂可以负载于支架的同侧(管腔或近腔侧)，(例如)以允许双重局部药剂洗脱。
在一个实施方案中，药剂以至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50或100μg/mm的浓度存在。在一个实施方案中，超过约50、60、70、80、90、95、99％的药剂经一个月的时段释放。在一个实施方案中，药剂(例如，促内皮细胞剂)的释放被延迟至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在一个实施方案中，药剂的释放持续至少7、14、21、28、35或42天。
聚合物支架
本文所述的支架可以由生物相容的和/或生物可吸收的聚合物制成。本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可以是支架、支架支撑，或者CDP-紫杉烷偶联物可以涂布由聚合物材料制成的支撑。
生物相容的支架的一个实例是支架。该系统由三个成分组成：一个保留药物并控制药物释放的疏水性聚合物(‘C10’)、提供改善的生物相容性的另一个聚合物(‘C19’)，和最后(在支架最外侧)促进初始药物爆发并进一步增强生物相容性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)亲水聚合物。因此，在一个实施方案中，CDP-紫杉烷偶联物可以负载于支架。在其他实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可以替代支架的一个或多个成分。
生物可吸收的聚合物(例如，生物可吸收的惰性聚合物)也可用于DES，(例如)以降低血液凝固(prothrombogenic)潜力和/或允许非侵入性成像。在一些实施方案中，生物可吸收的聚合物具有至少约14、21、28、35、42、49、56、63、70天的降解时间。
示例性的生物可吸收支架包括(例如)聚合物支架(例如，聚L-丙交酯支架、酪氨酸聚(脱氨基酪氨酰-酪氨酸乙酯)碳酸酯支架和聚(酐酯)水杨酸支架)。例如，Igaki-Tamai支架由聚L-乳酸聚合物构成并且含有酪氨酸激酶拮抗剂ST638或帕利他赛。支架是酪氨酸聚(脱氨基酪氨酰-酪氨酸乙酯)碳酸酯支架。其是不透射线的并且具有滑锁机制，该机制被设计为允许大量降低支架-支撑厚度。IDEALTM支架是聚(酐酯)水杨酸支架。支架由两种具有不同的帕利他赛释放动力学的生物可降解聚合物组成。其他示例性的生物可吸收支架包括(例如) 和在一个实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可以负载在这些生物可吸收支架的任何一个上。在其他实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可替代这些生物可吸收支架之一的一个或多个成分。
生物可吸收的金属支架
本文所述的CDP-紫杉烷偶联物可用于涂布生物可吸收的金属支架。一个示例性的生物可吸收支架是Absorbable Metal Stent其是由93％镁和7％稀土金属制成的合金支架。
储库支架
如本文所述，可以使用储库支架，(例如)以降低支架“厚度”或减少由于聚合物和/或药剂的微片段化而产生的不想要的效应。例如，与(例如)或多或少均匀遍布的支架相比，药物可以负载于支架的一个或多个储库或孔中。
在一个实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物负载于位于支架上的储库或孔中(例如本文所述的CDP-紫杉烷偶联物负载于位于支架的管腔侧或近腔侧的储库或孔中)。而在另一个实施方案中，本文所述的CDP-紫杉烷偶联物负载于位于支架的管腔侧和近腔侧的储库或孔中。
在一个实施方案中，不同的药剂(例如，抗增殖剂和促内皮细胞剂)可以负载于支架的不同侧(管腔或近腔)的储库或孔中，(例如)以允许差异化的药剂洗脱。在另一实施方案中，不同药剂可以负载于支架同侧(管腔侧或近腔侧)的相邻储库或孔中，(例如)以允许双重局部药物洗脱。
支撑
在一个实施方案中，支撑厚度是至少约25、50、100、150、200、250μm。在另一实施方案中，支撑厚度是至少约0.002、0.004、0.006、0.008或0.01英寸。而在另一个实施方案中，支撑数目在其横截面上是至少约4、8、12、16或18个。
支撑的各种形状(例如锯齿形线圈、棘轮设计、圆环等)，是本领域已知的，并且可用于本文所述的支架。
在一个实施方案中，支撑可以由本文所述的CDP-紫杉烷偶联物制成。
除非另外指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入本文。如有矛盾，以包括定义在内的本说明书为准。另外，所述材料、方法和实施例仅为示例性的并且不具有限制性。
实施例
实施例1：2’-(6-(苄氧羰基氨基)己酰基)多西他赛的合成
向安装有磁性搅拌器的500mL圆底烧瓶装填6-(苄氧羰基氨基)己酸(4.13g，15.5mmol)、多西他赛(12.0g，14.8mmol)和二氯甲烷(240mL)。搅拌混合物5min以产生澄清溶液，向该溶液添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(3.40g，17.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(2.15g，17.6mmol)。在室温下搅拌混合物3小时，此时，IPC分析显示多西他赛转化了57％以及残余了34％。添加另外0.2当量EDC·HCl和DMAP，并搅拌反应物3小时，此时IPC分析显示转化了63％。添加另外0.1当量6-(苄氧羰基氨基)己酸以及0.2当量EDC·HCl和DMAP。搅拌反应物12小时，IPC分析指示多西他赛转化了74％和残余了12％。为进一步增大转化，添加另外0.1当量6-(苄氧羰基氨基)己酸和0.2当量EDC·HCl和DMAP。继续反应另外3小时，此时，IPC分析显示多西他赛转化了82％且残余的多西他赛降至3％。用DCM(200mL)稀释反应物并用0.01％HCl(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液至残余物并溶解于乙酸乙酯(25mL)。将溶液分成两部分，每一部分通过120g二氧化硅柱(Biotage F40)。调节流速至20mL/min，并且每次柱纯化消耗2000mL 55∶45乙酸乙酯/庚烷。合并含有较少杂质的级分、浓缩并第三次通过柱。合并来自所有三次柱纯化的含有产物的级分(通过TLC分析显示为单斑点)，浓缩至残余物，室温下真空干燥16小时以提供作为白色粉末的产物2’-(6-(苄氧羰基氨基)己酰基)多西他赛[10g，产率：64％]。1H NMR分析与预期产物的指定结构一致；然而，HPLC分析(AUC，227nm)指示仅97％纯度以及3％双加合物。为纯化2’-(6-(苄氧羰基氨基)己酰基)多西他赛产物，添加乙酸乙酯(20mL)以溶解该批次以产生澄清溶液。将溶液分成两部分，每一部分通过120g二氧化硅柱。合并含有产物的级分，浓缩至残余物，室温下真空干燥16小时以提供作为白色粉末的预期产物(2’-(6-(苄氧羰基氨基)己酰基)多西他赛)[8.6g，回收率：86％]。HPLC分析(AUC，227nm)指示＞99％纯度。
实施例2：2’-(6-氨基己酰基)多西他赛.MeSO3H的合成
向安装有磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填2’-(6-(苄氧羰基氨基)己酰基)多西他赛产物[5.3g，5.02mmol]和THF(250mL)。向得到的澄清溶液添加MeOH(2.5mL)和5％Pd/C(1.8g，10mol％Pd)。冷却混合物至0℃并添加甲磺酸(316μL，4.79mmol)。抽空烧瓶10秒钟并使用气球装填氢。3小时之后，IPC分析指示62％转化。移除冰浴，使反应物升至室温。另外3小时之后，IPC分析指示反应完全。通过垫过滤溶液，且滤液外观是黑色。为除去可能的残余Pd，添加活性炭(5g，)，并将混合物放置在冰箱中过夜，并通过垫过滤以产生澄清无色溶液。使该溶液在＜20℃减压浓缩至～100mL的体积，向其中添加甲基叔丁醚(MTBE)(100mL)。在剧烈搅拌下经0.5小时将得到的溶液添加至冷MTBE(1500mL)溶液。将悬浮液在室温下放置16小时，慢慢倒出上清液，并通过0.45μm滤膜过滤底层。滤饼在室温下真空干燥16小时而得到作为白色固体的预期产物2’-(6-氨基己酰基)多西他赛.MeSO3H[4.2g，产率：82％]。HPLC分析指示＞99％纯度，1H NMR分析指示预期产物。
实施例3：CDP-己酸酯-多西他赛的合成
CDP(4.9g，1.0mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，49mL)。向聚合物溶液添加2’-(6-氨基己酰基)多西他赛MeSO3H(2.0g，2.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(290mg，2.2mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(580mg，3.0mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(250mg，2.2mmol)并搅拌4小时。聚合物用丙酮(500mL)沉淀。然后用丙酮(100mL)冲洗。产物含有CDP-己酸酯-多西他赛并可含有游离CDP和痕量的游离多西他赛。
CDP-己酸酯-多西他赛溶解于水(490mL)。使用切向流过滤系统(30kDa截留分子量，膜面积＝50cm2)渗析溶液。然后将其浓缩至20mg CDP-己酸酯-多西他赛/mL。然后，将其与甘露醇配制并通过0.2μm过滤器(Nalgene)过滤并冻干以产生白色固体。
实施例4：CDP-己酸酯-多西他赛纳米粒子的配制
如以上实施例3中制备的CDP-己酸酯-多西他赛(100mg)溶解于水(10mL)。通过动态光散射(DLS)分光计表征粒子溶液性质。
使用在上述方法中制备得到的多个粒子评价的粒子性质：
Zavg＝47.0nm
粒子PDI＝0.587
Dv50＝11.2nm
Dv90＝18.2nm
实施例5：2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙胺的合成
在25mL圆底烧瓶中，将2，2′-二硫代二吡啶(2.0g，9.1mmol)溶解于带有乙酸(0.3mL)的甲醇(8mL)中。半胱胺盐酸盐(520mg，4.5mmol)溶解于甲醇(5mL)并经30分钟逐滴加入混合物。然后搅拌混合物过夜。然后将其在真空下浓缩以得到黄色油状物。将该油状物溶解于甲醇(5mL)，然后在二乙醚(100mL)中沉淀。滤出沉淀物并干燥。然后将其再次溶解于甲醇(5mL)并在二乙醚(100mL)中再次沉淀。重复该过程两次。滤出淡黄色固体并干燥以产生终产物2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙胺(0.74g，74％产率)，其无需进一步纯化即可使用。
实施例6：2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙醇的合成
在50mL圆底烧瓶中，将2，2′-二硫代二吡啶(0.50g，2.3mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。将2-巯基乙醇(90mg，1.1mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)并经30分钟逐滴加入混合物。将混合物搅拌另外30分钟。然后将它在真空下浓缩而得到黄色油状物(200mg，91％)。然后该油状物无需进一步纯化即可使用。
实施例7：2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙醇的合成(可选路线)
在250mL圆底烧瓶中，将甲氧基羰基亚磺酰氯(7.0g，55mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)并在冰浴中搅拌。经30分钟向该混合物滴加2-巯基乙醇(4.5g，55mmol)。将2-巯基吡啶(6.1g，55mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)，并在冰浴中经1小时将其滴加至混合物。然后使其升至室温并搅拌另外1小时。使混合物浓缩直到在大约60mL二氯甲烷中沉淀开始形成。滤出沉淀物并用二氯甲烷(25mL)洗涤两次。然后使其在真空下干燥而产生黄色固体(9.6g，78％产率)。
在50mL圆底烧瓶中，将粗黄色固体(2.5g，11mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.4g，11mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)。然后通过快速柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮＝15∶1)对之纯化而产生黄色油状物(1.9g，90％产率)。
实施例8：4-硝基苯基2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙基碳酸酯的合成
在250mL圆底烧瓶中，将4-硝基苯基氯甲酸酯(2.0g，10mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)。将2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙醇(1.9g，10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.0g，10mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)并逐滴加至混合物中并搅拌过夜。然后将溶液减压至干以产生黄色油状物。通过快速柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1)纯化粗产物以产生黄色油状物(2.9g，81％产率)。
实施例9：2’-(2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙基碳酸酯)多西他赛的合成
在50mL圆底烧瓶中，将4-硝基苯基2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙基碳酸酯(200mg，0.56mmol)、多西他赛(500mg，0.62mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(140mg，1.1mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)并搅拌过夜。用0.1N盐酸(10mL)洗涤两次，经硫酸镁干燥并减压以得到白色固体。然后通过柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化以得到淡黄色固体(210mg，36％产率)。
实施例10：CDP-NHEtSS吡啶的合成
在25mL圆底烧瓶中，CDP(CDP，0.50g，0.10mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。向溶液中添加以下：2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙胺(51mg，0.23mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(26mg，0.23mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(29mg，0.23mmol)。将混合物搅拌4小时。添加异丙醇(10mL)，随后添加二乙醚(50mL)以沉淀聚合物。然后，聚合物用丙酮(20mL)冲洗并溶解于水(50mL)。通过使用渗析管膜(25k MWCO)针对水渗析24小时来纯化产物。然后通过0.2μm过滤器过滤并冻干以产生白色固体聚合物(360mg，72％产率)。
实施例11：CDP-NHEtSH的合成
在10mL圆底烧瓶中，将CDP-NHEtSS吡啶(120mg，0.023mmol)溶解于甲醇(2mL)。向混合物添加D，L-二硫苏糖醇(36mg，0.23mmol)并在室温下搅拌1小时。然后在二乙醚(20mL)中沉淀出聚合物。然后聚合物在真空下干燥2分钟。然后，聚合物再次溶解于甲醇(2mL)并在二乙醚(20mL)中沉淀出来。再重复一次该再沉淀过程。然后将其真空干燥1小时以产生白色固体(88mg，73％产率)。
实施例12：CDP-NHEtSSEtOCO-2’-O-多西他赛的合成
在10mL圆底烧瓶中，将CDP-NHEtSH(88mg，0.018mmol)溶解于甲醇(1.8mL)。然后，将溶液与2’-(2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)乙基碳酸酯)多西他赛(32mg，0.031mmol)混合并在室温搅拌1小时。向该混合物添加N-乙基马来酰亚胺(4.4mg，0.035mmol)并搅拌另外1小时。然后，将聚合物在二乙醚(20mL)中沉淀出来。然后将其用丙酮(10mL)冲洗。聚合物溶解于水(9mL)，并且然后通过使用渗析管膜(25k MWCO)针对水渗析24小时来纯化。然后，将其通过0.2μm过滤并冻干以产生白色固体聚合物(CDP-NHEtSSEtOCO-2’-O-多西他赛)。产物还可以含有游离的CDP和痕量的游离多西他赛。
实施例13：CDP-NHEtSSEtOCO-2’-O-多西他赛纳米粒子的配制
将如上述实施例12制备的CDP-NHEtSSEtOCO-2’-O-多西他赛(100mg)溶解于水(10mL)。通过动态光散射(DLS)分光计表征粒子溶液性质。
使用在上述方法中制备得到的多个粒子评价的粒子性质：
Zavg＝16.4nm
粒子PDI＝0.507
Dv50＝4.41nm
Dv90＝8.30nm
实施例14：多西他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯的合成
在室温下，将三乙胺(15.0mL，108mmol)添加到胱胺·2HCl(5.00g，22.2mmol)和MMTCl(14.1g，45.6mmol，2.05当量)在CH2Cl2(200mL)中的混合物。将混合物搅拌90小时并添加200mL的25％饱和NaHCO3，搅拌30分钟，并去除。混合物用盐水(200mL)洗涤并浓缩以产生棕色油状物(19.1g)。将油状物溶解于20-25mL CH2Cl2并通过快速色谱法纯化以产生白色泡沫(二MMT-半胱胺，12.2g，79％产率)
向二MMT-半胱胺(12.2g，17.5mmol)在1∶1CH2Cl2/MeOH(60mL)的溶液中添加双(2-羟基乙基二硫化物)(11.5mL，94mmol，5.4当量)和2-巯基乙醇(1.25mL，17.8mmol，1.02当量)，并将混合物在室温搅拌42.5小时。将混合物浓缩至油状物，溶解于EtOAc(150mL)，用10％饱和NaHCO3(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至油状物(16.4g)。该油状物溶解于20mLCH2Cl2并通过快速色谱纯化以得到澄清稠油状物(MMT-氨基乙基二硫代乙醇，5.33g，36％产率)。
向安装有磁性搅拌器的250mL圆底烧瓶装填MMT-氨基乙基二硫代乙醇(3.6g，8.5mmol)和乙腈(60mL)。添加二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.6g)并在室温下搅拌反应物3小时。无需分离即可用于接下来的反应。在0-5℃下，将琥珀酰亚胺基MMT-氨基乙基二硫代乙基碳酸酯转移至多西他赛(6.14g，7.61mmol)和DMAP(1.03g)在DCM(60mL)的冷却溶液中，搅拌16小时。然后将其通过柱色谱法纯化。
向安装有磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填多西他赛Cbz-氨基乙基二硫代乙基碳酸酯(12.6g)和DCM(300mL)。向该澄清溶液添加茴香醚(10.9mL，10当量)并搅拌几分钟。经5分钟添加二氯乙酸(8.3mL，10当量)并在室温下搅拌反应物1小时。使混合物浓缩直到～100mL，向其中缓慢添加庚烷(800mL)，得到悬浮液。将悬浮液搅拌15分钟，并慢慢倒出上清液。有机残余物用庚烷(200mL)洗涤并在室温真空干燥1小时。添加THF(30mL)以溶解橙色残余物，产生红色溶液。缓慢添加庚烷(500mL)以沉淀出产物。得到的悬浮液在室温搅拌1小时并过滤。滤饼用庚烷(300mL)洗涤并真空干燥以得到多西他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯。
实施例15：CDP-NHEtSSEtOCO-2’-O-多西他赛的合成
将CDP(1.5g，0.31mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，15mL)。向聚合物溶液添加多西他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯(760mg，0.68mmol)、N，N-二异丙基乙胺(88mg，0.68mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg，0.68mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(79mg，0.68mmol)并搅拌2小时。将聚合物用异丙醇(225mL)沉淀，且然后用丙酮(150mL)冲洗。将沉淀溶解于超纯水(150mL)。使用超纯水(1.5L)通过TFF将其纯化。其通过0.2μm过滤器过滤并保持冷冻。
实施例16：CDP-NHEtSSEtOCO-2’-O-多西他赛纳米粒子的配制
将如以上实施例15中制备的CDP-NHEtSSEtOCO-2’-O-多西他赛(1mg)溶解于水(1mL)。通过动态光散射(DLS)分光计表征粒子溶液性质。
使用在上述方法中制备得到的多个粒子评价的粒子性质：
Zavg＝26.67nm
粒子PDI＝0.486
Dv50＝8.55nm
Dv90＝14.6nm
实施例17：多西他赛-2’-甘氨酸bsmoc的合成
在氮气下，向50ml圆底烧瓶装填多西他赛(1g，1.23mmol)、Bsmoc甘氨酸(0.4184g，1.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.0487g，0.398mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液。使溶液冷却至10℃并向该溶液添加EDC.HCl(0.3589g，1.87mmol)，同时搅拌。将反应物在10℃下搅拌1小时，得到澄清溶液。将反应物在室温搅拌另外1小时。CHCl3和MeOH(14∶1)中的TLC分析显示存在少量未反应的多西他赛。继续搅拌反应物另外30分钟，且然后用0.1M盐酸(2×200mL)和水(200mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。然后在减压下蒸发有机溶剂以得到白色粉末(1.38g)。终产物的HPLC和LC/MS分析显示以下化合物的混合物：多西他赛、多西他赛-2’-甘氨酸Bsmoc、多西他赛-7-甘氨酸Bsmoc、多西他赛-2’，7-双(甘氨酸Bsmoc)和多西他赛的另一种双(甘氨酸Bsmoc)衍生物。通过硅胶柱色谱法分离粗产物。产物用CHCl3/MeOH洗脱并使MeOH浓度从2％(200ml)增至3％(600ml)。在CHCl3和MeOH(14∶1)中监测TLC。收集含有多西他赛-2’-甘氨酸Bsmoc的级分并浓缩以提供93％纯的产物，该产物含有作为杂质的多西他赛-7-甘氨酸Bsmoc。1H NMR和LC/MS分析证实了预期产物。
实施例18：CDP-甘氨酸-多西他赛纳米粒子的合成和配制
向多西他赛-2’-甘氨酸Bsmoc(0.052g，0.0478mmol)在无水DMF(2mL)的溶液中添加4-哌啶子基哌啶(0.008g，0.0478mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌。4-哌啶子基哌啶在使用之前在真空下干燥。在CHCl3和MeOH(14∶1)中监测TLC并在搅拌～2小时之后，没有观察到起始材料。然后向反应混合物添加质量为0.106g(0.0217mmol)的CDP聚合物，并且继续搅拌，直到聚合物溶解(即大约15分钟)。添加试剂EDC.HCl(0.0126g，0.0651mmol)和NHS(0.0059g，0.0477mmol)，随后添加DIEA(0.0062g，0.0477mmol)，并且继续搅拌另外4小时。聚合物在5体积丙酮(10ml)中沉淀，其导致浑浊的溶液。然后将丙酮-DMF溶液转移至5体积二乙醚(～60ml)中。聚合物作为团块沉淀在一起。然后慢慢倒出二乙醚并用丙酮洗涤沉淀的聚合物产物。产物可能含有一定量的游离CDP和痕量药物。
在慢慢倒出丙酮之后，聚合物溶解于10ml水中以制备～10mg/mL聚合物溶液。然后使用25kDa MWCO渗析管针对4L水渗析溶液。渗析样品72小时，并在第三天更换一次水。在渗析袋中观察到小量沉淀。～13mL体积的溶液通过0.22μm过滤器过滤。然后通过动态光散射(DLS)分光计分析过滤溶液的尺寸。
使用在上述方法中制备得到的多个粒子评价的粒子性质：
Zavg＝55.11nm
粒子PDI＝0.706
Dv50＝13.2nm
Dv90＝23.9nm
实施例19：多西他赛-2’-甘氨酸酯.甲磺酸的合成
向1升圆底烧瓶添加多西他赛(15.0g，18.6mmol)和二氯甲烷(CH2Cl2，300mL)，并使用顶置式搅拌器搅拌混合物5分钟。然后添加N-苄氧基羰基-甘氨酸(N-Cbz-甘氨酸，2.92g，13.9mmol，0.75当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，1.82g，15.0mmol，0.80当量)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，2.87g，14.9mmol，0.80当量)。混合物在室温下搅拌3小时，并添加额外量的N-Cbz-甘氨酸(1.57g，7.5mmol，0.40当量)、DMAP(1.04g，8.5mmol，0.46当量)和EDC·HCl(1.62g，8.4mol，0.45当量)。在搅拌混合物另外2.75小时之后，将其用0.5％HCl(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤两次。有机物经硫酸钠干燥，并且浓缩上清液至残余物(21.6g)。将残余物溶解于60mL氯仿并通过快速色谱法纯化以产生作为白色固体的多西他赛-2’-甘氨酸-Cbz[12.3g，66％产率，98.5％]。
在1升圆底烧瓶中，5％活性炭载钯(Pd/C，4.13g)在四氢呋喃(THF，60mL)、甲醇(MeOH，12.5mL)和甲磺酸(MSA，0.75mL，11.5mmol，0.93当量)的混合物中成浆。混合物在室温下在氢气(气球压力)下搅拌1小时。添加多西他赛-2’-甘氨酸-Cbz(12.3g，12.3mmol)在THF(60mL)中的溶液以及另外60mL THF洗涤。将混合物搅拌2.5小时，然后除去氢，并使用40mL THF洗涤过滤混合物。浓缩滤液，然后用THF稀释至约80mL。然后经20分钟滴加庚烷(700mL)。使用150mL庚烷洗涤过滤得到的浆体，并在真空下干燥以产生作为白色固体的多西他赛-2’-甘氨酸酯.MSA[11.05g，94％，95.8％AUC(HPLC)]。
实施例20：CDP-甘氨酸-多西他赛纳米粒子的合成和配制
将CDP聚合物(1g，0.207mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(DMF，10mL)并搅拌30分钟以溶解聚合物。向聚合物溶液添加多西他赛-2’-甘氨酸酯.甲磺酸(0.430g，0.455mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.0597g，0.311mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.0263g，0.228mmol)。在搅拌的同时添加N，N-二异丙基乙胺(DIEA，0.0294g，0.228mmol)，并继续搅拌2小时。
通过在15体积丙酮(150mL)中沉淀聚合物来对反应物进行后处理。聚合物立即作为团块沉淀出来。搅拌溶液15分钟，然后慢慢倒出略微浑浊的上清液。聚合物沉淀在10体积丙酮(100mL)中搅拌30分钟，然后加至50mL水中以产生大约20mg/mL聚合物浓度。然后，使用25kDa MWCO渗析管针对4升水渗析溶液24小时。在该期间更换一次水。通过0.22μm过滤器过滤最终溶液(体积～52mL)，并且分析过滤溶液的粒子尺寸。
使用在上述方法中制备得到的多个粒子评价的粒子性质：
Zavg＝13.34nm
粒子PDI＝0.332
Dv50＝4.82nm
Dv90＝9.57nm
实施例21：多西他赛-2′-β-丙氨酸乙醇酸酯的合成
向安装有磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填苄氧基羰基-β-丙氨酸(Cbz-β-丙氨酸，15.0g，67.3mmol)、溴乙酸叔丁酯(13.1g，67.3mmol)、丙酮(300mL)和碳酸钾(14g，100mmol)。混合物在60℃加热至回流16小时，冷却至室温，然后通过过滤去除固体。浓缩滤液至残余物，溶解于乙酸乙酯(EtOAc，300mL)，并用100mL水(三次)和100mL盐水洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液至澄清油状物[22.2g，产率：99％]。HPLC分析显示97.4％纯度(AUC，227nm)，并且1H NMR分析证实预期的中间体产物叔丁基(苄氧基羰基-β-丙氨酸)乙醇酸酯。
为了制备中间体产物苄氧基羰基-β-丙氨酸乙醇酸(Cbz-β-丙氨酸乙醇酸)，向安装有磁性搅拌器的100mL圆底烧瓶装填叔丁基(Cbz-β-丙氨酸)乙醇酸酯[7.5g，22.2mmol]和甲酸(15mL，2体积)。将混合物在室温搅拌3小时以生成酒红色，并且HPLC分析显示转化了63％。将反应物继续搅拌另外2小时，此时HPLC分析指示转化了80％。添加另外一部分甲酸(20mL，总计5体积)，并且搅拌反应物过夜，此时HPLC分析显示反应完全。将反应物在真空下浓缩至残余物并再次溶解于乙酸乙酯(7.5mL，1体积)。将该溶液添加至溶剂庚烷(150mL，20体积)，并且这导致白色悬浮液形式的产物的缓慢形成。过滤混合物并在室温下真空干燥滤饼24小时以提供作为白色粉末的预期产物Cbz-β-丙氨酸乙醇酸[5.0g，产率：80％]。HPLC分析显示98％纯度。DMSO-d6中的1H NMR分析与Cbz-β-丙氨酸乙醇酸的指定结构一致[δ10.16(s，1H)，7.32(bs，5H)，5.57(bs，1H)，5.14(s，2H)，4.65(s，2H)，3.45(m，2H)，2.64(m，2H)]。
为了制备中间体多西他赛-2′-苄氧基羰基-β-丙氨酸乙醇酸酯(多西他赛-2’-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯)，向安装有磁性搅拌器的250mL圆底烧瓶装填多西他赛(5.03g，6.25mmol)、Cbz-β-丙氨酸乙醇酸[1.35g，4.80mmol]和二氯甲烷(DCM，100mL)。搅拌混合物5分钟以产生澄清溶液，向其中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，1.00g，5.23mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，0.63g，5.23mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，此时HPLC分析显示多西他赛转化了48％以及残余了46％。添加第二部分Cbz-β-丙氨酸乙醇酸(0.68g，2.39mmol)、EDC·HCl(0.50g，1.04mmol)和DMAP(0.13g，1.06mmol)，并使反应搅拌过夜。此时，HPLC分析显示多西他赛转化了69％以及残余了12％。用DCM稀释溶液至200mL，然后用80mL水(两次)和80mL盐水洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，然后过滤。浓缩滤液至残余物，再次溶解于10mL氯仿，并使用硅胶柱纯化。合并含有产物的级分(通过TLC分析显示为单斑点)，浓缩至残余物，室温下真空干燥16小时以产生作为白色粉末的多西他赛-2’-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯[3.5g，产率：52％]。HPLC分析(AUC，227nm)指示＞99.5％纯度。1H NMR分析证实相应的峰。
为了制备中间体多西他赛-2′-β-丙氨酸乙醇酸酯.甲磺酸，向安装有磁性搅拌器的250mL圆底烧瓶装填多西他赛-2’-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯[3.1g，2.9mmol]和四氢呋喃(THF，100mL)。向该澄清溶液添加甲醇(MeOH，4mL)、甲磺酸(172μL，2.6mmol)和5％活性炭载钯(Pd/C，1.06g，10mol％的Pd)。抽空混合物15秒钟并使用气球装填氢。3小时之后，HPLC分析指示反应完全。然后添加活性炭(3g，Aldrich，#175)，搅拌混合物15分钟并通过垫过滤以产生澄清无色溶液。将其在＜20℃、减压下浓缩至～5mL，向其中缓慢添加100mL庚烷，导致白色粘性固体的形成。慢慢倒出上清液，并真空干燥粘性固体0.5小时以产生白色固体。添加100mL体积的庚烷，且研磨混合物10分钟并过滤。在室温下真空干燥滤饼16小时以产生作为白色粉末的多西他赛-2′-β-丙氨酸乙醇酸酯.MSA[2.5g，产率：83％]。HPLC分析指示＞99％纯度(AUC，230nm)。MS分析揭示了正确的分子量(m/z：936.5)。
实施例22：CDP-丙氨酸乙醇酸酯-多西他赛纳米粒子的合成和配制
搅拌下，将CDP(0.3g，0.062mmol)在无水二甲基甲酰胺(DMF，3mL)中溶解30分钟。然后向聚合物溶液添加多西他赛-2’-丙氨酸乙醇酸酯.甲磺酸(0.141g，0.137mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.036g，0.186mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.016g，0.137mmol)。搅拌下，添加N，N-二异丙基乙胺(DIEA，0.0177g，0.137mmol)，并且继续搅拌2小时。
通过在15体积丙酮(45mL)中沉淀聚合物来后处理反应物，其立即以团块形式出现。搅拌溶液15分钟，然后慢慢倒出略微浑浊的上清液。在10体积(30mL)丙酮中搅拌聚合物沉淀30分钟，然后添加至50mL水以产生大约20mg/mL聚合物浓度。然后使用25kDaMWCO渗析管针对4升水渗析溶液24小时。在此期间，更换一次水。得到的溶液(～16.5mL)通过0.22μm过滤器过滤并分析过滤溶液的粒子尺寸。
使用在上述方法中制备得到的多个粒子评价的粒子性质：
Zavg＝35.81nm
粒子PDI＝0.280
Dv50＝12.9nm
Dv90＝26.1nm
实施例23：多西他赛-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸乙酸酯.甲磺酸的合成。
如本文所用，连接体“2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸乙酸酯”也可被称为简写“氦基乙氧基乙氧基”
将苄氧基羰基-8-氨基-3，6-二氧辛酸(3.97g，13.3mmol，1.19当量)溶解于二氯甲烷(CH2Cl2，10mL)。在室温下将一部分该溶液(9mL，约8.6mmol，0.77当量)添加至多西他赛(9.03g，11.2mmol)在CH2Cl2(180mL)的溶液中。向混合物添加4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，1.23g，10.1mmol，0.90当量)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，1.94g，10.1mmol，0.91当量)，并且内容物在室温搅拌2.75小时。向混合物添加额外量的cbz-8-氨基-3，6-二氧辛酸(5mL，约4.7mmol，0.42当量)、DMAP(830mg，6.80mmol，0.61当量)和EDC·HCl(1.28g，6.67mmol，0.60当量)，并搅拌另外4.75小时。然后，该混合物用0.1％HCl(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤两次。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至残余物(16.6g)。将残余物溶解于氯仿(CHCl3，40mL)并通过快速色谱纯化以产生作为白色固体的苄氧基羰基-氨基乙氧基乙氧基-多西他赛，分两部分[4.2g，35％，97.0％AUC(HPLC)]和[1.4g，12％，97.2％AUC(HPLC)]。
在250mL烧瓶中，使用顶置式搅拌将5％活性炭载钯(Pd/C，1.95g)在四氢呋喃(THF，25mL)中成浆。在室温下氢气下搅拌浆体45分钟。添加Cbz-氨基乙氧基乙氧基-多西他赛(5.6g，5.2mmol)在THF(25mL)和MeOH(5mL)中的溶液以及另外25mL THF洗涤。在4.25小时之后，添加5.0g活性炭并在氮气下搅拌15分钟。使用25mL THF洗涤来过滤浆体，并浓缩滤液至约20mL。将溶液滴加入200mL庚烷以形成粘性沉淀。添加THF和MeOH溶剂，直至发生沉淀溶解。然后将溶剂换成THF，并浓缩溶液至约40mL。随后逐滴添加庚烷(500mL)。使用250mL庚烷洗涤来过滤得到的浆体并真空干燥过夜以产生作为白色固体的多西他赛；-氦基乙氧基乙氧基.MSA[4.55g，84％，97.9％AUC(HPLC)]。Pd分析显示残余Pd为69ppm。
实施例24：CDP-2′-氨基乙氧基乙氧基-多西他赛纳米粒子的合成和配制
将CDP(2g，0.414mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(20mL)并搅拌30分钟以溶解聚合物。将多西他赛-2’-氨基乙氧基乙氧基.MSA(0.955g，0.911mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.174g，0.911mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.1048g，0.911mmol)添加至聚合物溶液。搅拌下添加N，N-二异丙基乙胺(DIEA，0.117g，0.911mmol)并继续搅拌2小时。
通过在15体积丙酮(300mL)中沉淀聚合物来后处理反应物。聚合物立即作为团块沉淀出来。搅拌溶液30分钟，然后慢慢倒出略微浑浊的上清液。在另外10体积丙酮(200mL)中搅拌聚合物沉淀30分钟，然后倒入200mL水中以制备～10mg/mL聚合物浓度。聚合物顺利溶解于水中，然后通过0.22μm PES膜过滤聚合物溶液。然后使用TFF(3×30K膜(capsules))，使用10体积超纯水洗涤该溶液。渗滤之后，浓缩溶液直到大约一半体积，并且用0.22μm硝酸纤维素膜过滤浓缩的溶液。使用粒子尺寸仪分析滤液的粒子尺寸并使用HPLC分析滤液的多西他赛浓度。
使用在上述方法中制备得到的多个粒子评价的粒子性质：
Zavg＝18.85nm
粒子PDI＝0.510
Dv50＝8.78nm
Dv90＝15.4nm
实施例25.由CDP-连接体-多西他赛化合物形成的纳米粒子的细胞毒性
为了测量CDP-连接体-多西他赛化合物的细胞毒效应，使用了CellTiter-Glo发光细胞存活测定(CTG)。简言之，在荧光素酶存在下，活细胞中的ATP和氧将荧光素还原成氧化荧光素以产生光形式的能量。在150cm2烧瓶中生长至85-90％汇合(传代＜30)的B16.F10细胞重悬于培养基(MEM-α，10％HI-FBS，1X抗生素-抗霉菌溶液)并以200μL/孔中1500细胞/孔的浓度添加至96孔不透明-透明底板。将细胞在37℃、5％CO2下培养24小时。次日，在含有培养基的12孔储器中将2X浓缩粒子和2X浓缩游离药物的系列稀释至指定浓度。板中培养基用100μL新鲜培养基和100μL相应的系列稀释的药物替换。以双份处理准备三组板。在37℃、5％CO2下培养24、48和72小时之后，用100μL新鲜培养基和100μL CTG溶液替换板中培养基，然后在室温下在设为450rpm的平板摇动器上培养5分钟并允许静止15分钟。使用微量滴定板读数器通过发光测量活细胞。将数据绘制为％存活对比浓度并标准化为未处理的细胞。CDP-连接体-多西他赛化合物以剂量和时间依赖性方式抑制了B16.F10细胞的生长。而且，与相应的游离药物相比，CDP-连接体-多西他赛化合物表现出较缓慢的释放特征。处理之后72小时的IC50：IC50值显示于下表
| 组 | IC50(nM) |
| 游离多西他赛 | 0.2-2 |
| CDP-2’-己酸酯-多西他赛 | 325-440 |
| CDP-2′-甘氨酸-多西他赛 | 1.2-3.7 |
| CDP-二硫醇乙氧基-碳酸酯-多西他赛 | 23 |
| CDP-2′-丙氨酸乙醇酸酯-多西他赛 | 0.4-2.0 |
| CDP-2′-氨基乙氧基乙氧基-多西他赛 | NA |
实施例26：CDP-连接体-多西他赛化合物的药物释放和稳定性方法
使用以下CDP-连接体-多西他赛纳米粒子进行药物释放和稳定性方法实验：CDP-2′-甘氨酸-多西他赛(CDP-Gly-DTX)、CDP-2′-丙氦酸乙醇酸酯-多西他赛(CDP-Ala Gly-DTX)、CDP-2’-己酸酯-多西他赛(CDP-Hex-DTX)、CDP-二硫醇乙氧基-碳酸酯-多西他赛(CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX)和CDP-2′-氨基乙氧基乙氧基-多西他赛(CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX)。
在水(pH＜5)或0.1x PBS缓冲液(pH＝7.4)中制备每种CDP-连接体-DTX纳米粒子的10mg/mL(关于聚合物)溶液。将100μL小份转移入相应的HPLC管形瓶。含有在水中的每种CDP-连接体-DTX纳米粒子的管形瓶在每个指定时间点放入：1)37℃水浴并2)在25℃室温下保持。实验期间，使用水浴摇动器以100rpm混合样品。在每个指定时间点，移出每种CDP-连接体-DTX纳米粒子的管形瓶并使用样品准备程序处理以进行HPLC。
为制备用于HPLC分析的样品，将含有100μL样品的每个小瓶与25μL在ACN中的0.1％甲酸混合，其是多西他赛和CDP聚合物两者的良好溶剂。如果在管形瓶中存在任何沉淀的材料，还可以搅拌内容物以溶解沉淀。如果样品依然不透明，则添加另外25μL在ACN中的0.1％甲酸。使用HPLC分析测定在给定时间点样品中的游离多西他赛的量和偶联多西他赛的量。
对于在每个时间点的HPLC分析，检索色谱图上所有相关峰的峰面积并计算游离和偶联的多西他赛的浓度。基于关于实验起始点(t＝0)的偶联药物的量的百分比来计算样品降解。基于每个时间点的游离多西他赛和多西他赛主要降解物的总和来计算药物释放。表1提供了给定偶联物在37℃下在0.1x PBS中在24小时之后的药物释放和降解。
表1.不同CDP-连接体-多西他赛产物在37℃下在0.1x PBS中在
pH＝7.4下的药物释放
数据指示己酸酯连接体和二硫化物连接体在体外对于水解是相对稳定的，而甘氨酸连接体、丙氨酸-乙醇酸酯连接体和氨基乙氧基乙氧基连接体对于水解更敏感。
不同的CDP-连接体-DTX纳米粒子的相对稳定性：
CDP-hex-DTX、CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX＞＞CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX＞CDP-Gly-DTX、CDP-Ala Gly-DTX
实施例27：CDP-多西他赛纳米粒子在鼠黑素瘤模型中的效力和耐受性
B16.F10细胞在补充了10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的MEM-α培养基中培养生长至85-90％汇合。使用0.05％胰蛋白酶从烧瓶移出细胞(传代＝4)，重悬于PBS(密度＝10×106细胞/mL)并在第1天皮下植入(于100μL PBS中1×106细胞/小鼠)雄性C57BL/6小鼠的右肋腹。
施用给小鼠的六个治疗组包括：1)以10mg/mL储液(以特定顺序添加20mg多西他赛、0.2mL乙醇、0.5mL吐温80和1.3mL水，并涡旋以保证适当混合)制备的并使用PBS进一步稀释至1.5和3mg/mL(分别对应于15和30mg/kg的剂量)浓度的多西他赛制剂。2)以15和30mg/kg施用的CDP-2′-甘氨酸-多西他赛(CDP-Gly-DTX)纳米粒子制剂。3)以15和30mg/kg施用的CDP-2′-丙氨酸乙醇酸酯-多西他赛(CDP-Ala Gly-DTX)纳米粒子制剂。4)以30mg/kg施用的CDP-2’-己酸酯-多西他赛(CDP-Hex-DTX)纳米粒子制剂。(5)以15和30mg/kg施用的CDP-二硫醇乙氧基-碳酸酯-多西他赛(CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX)纳米粒子制剂。(6)以15和30mg/kg施用的CDP-2′-氨基乙氧基乙氧基-多西他赛(CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX)纳米粒子制剂。
在植入后第5天开始，以剂量体积10mL/kg IV施用到尾静脉中以进行治疗，此时平均肿瘤体积是大约60mm3。每周三次监测动物的任何发病和副作用。此外，还每周三次测量体重和肿瘤体积。
用(宽×宽×长)/2mm3公式计算肿瘤体积。通过肿瘤生长抑制(TGI)、肿瘤生长延迟(TGD)和存活确定效力。当对照组平均肿瘤体积达到≥3000mm3时，肿瘤生长抑制(TGI)表示为％并计算为(1-(治疗的肿瘤体积/对照肿瘤体积))×100。通过治疗组肿瘤尺寸达到3000mm3的天数减去媒介物治疗组达到最大肿瘤尺寸3000mm3的天数来计算肿瘤生长延迟(TGD)。从研究中排除小鼠的标准是肿瘤体积≥3000mm3。
通过体重改变来测定耐受性，表示为植入后第5天的初始体重百分比。每周三次进行健康监测以评价疲倦、颤抖、体温过低、共济失调、后肢麻痹等。从研究排除小鼠的标准是＞20％体重减轻或严重病态或后肢麻痹。当发现这些标准之一(例如大于或等于20％体重减轻)时，可以通过(例如)降低给受治疗者的CDP-紫杉烷偶联物的剂量或增加给受治疗者的CDP-紫杉烷偶联物的剂量间隔来调整给受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物的方法。
1.CDP-2′-甘氨酸-多西他赛(CDP-Gly-DTX)纳米粒子制剂
1.1.以每周两次的给药频率经2周三次注射的时间表以15mg/kg的剂量施用CDP-Gly-DTX制剂。以与CDP-Gly-DTX制剂相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛显示类似的TGI。在15mg/kg时，游离多西他赛组的TGI是97％，且CDP-Gly-DTX制剂组的TGI是98％。与游离多西他赛组相比，CDP-Gly-DTX制剂显示更好的TGD。游离多西他赛组在第34天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并且表现出15天的TGD(TGD增加79％)。相比而言，CDP-Gly-DTX制剂在第33天和第36天分别具有233mm3和374mm3的平均肿瘤体积，并且该组超过第36天继续，而游离多西他赛组因为平均肿瘤体积达到终点(≥3000mm3)而终止。在第52天，CDP-Gly-DTX制剂组的平均肿瘤体积是1556mm3，并且TGD大于33天，这是因为该组的平均肿瘤体积在第52天未达到终点(≥3000mm3)。对于游离多西他赛组，在第33天观察到50％存活并且在第40天观察到0％存活，而CDP-Gly-DTX制剂显示在第40天86％存活、在第94天50％存活以及在第115天43％存活。游离多西他赛和CDP-Gly-DTX纳米粒子制剂都没有引起任何显著的体重减轻。
1.2.以每周两次的给药频率经2周三次注射的时间表以30mg/kg的剂量施用CDP-Gly-DTX制剂。以每两周三次注射的时间表以15mg/kg的剂量施用的游离多西他赛显示与CDP-Gly-DTX制剂相似的TGI。在15mg/kg时，游离多西他赛组的TGI是97％，而30mg/kg时，CDP-Gly-DTX制剂组的TGI是98％。与游离多西他赛组相比，CDP-Gly-DTX制剂显示更好的TGD。游离多西他赛组在第34天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并且表现出15天的TGD(TGD增加79％)。相比而言，CDP-Gly-DTX制剂在第33天和第36天都具有63mm3的平均肿瘤体积，并且该组超过第36天继续，而游离多西他赛组因为平均肿瘤体积达到终点(≥3000mm3)而终止。在第82天，CDP-Gly-DTX制剂组的平均肿瘤体积是1979mm3，并且TGD大于63天，这是因为该组的平均肿瘤体积在第82天未达到终点(≥3000mm3)。在游离多西他赛组中在第33天观察到50％存活并且在第40天观察到0％存活，而CDP-Gly-DTX制剂显示在第40天100％存活以及在第115天50％存活。CDP-Gly-DTX制剂引起20％体重减轻。
1.3.以每周三次注射的时间表以15mg/kg的剂量施用CDP-Gly-DTX制剂。以相同剂量和时间表施用的游离多西他赛组不如CDP-Gly-DTX制剂有效。在15mg/kg时，游离多西他赛组的TGI是68％，而CDP-Gly-DTX制剂的TGI是82％。游离多西他赛组在第26天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并且表现出7天的TGD(TGD增加37％)。相比之下，CDP-Gly-DTX制剂在第31天达到平均肿瘤体积终点并且表现出12天的TGD(TGD增加63％)。游离多西他赛和CDP-Gly-DTX制剂组都没有引起任何体重减轻。
1.4以每周三次注射的时间表以30mg/kg的剂量施用CDP-Gly-DTX制剂。以相同剂量和时间表施用的游离多西他赛组不如CDP-Gly-DTX制剂有效。在30mg/kg时，游离多西他赛组的TGI是84％，而CDP-Gly-DTX制剂的TGI是96％。游离多西他赛组在第31天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并且表现出12天的TGD(TGD增加63％)。相比而言，CDP-Gly-DTX制剂在第47天达到平均肿瘤体积终点并且表现出28天的TGD(TGD增加147％)。对于游离多西他赛组，在第29天观察到50％存活并且在第38天观察到0％存活，而CDP-Gly-DTX制剂显示在第47天50％存活以及在第59天25％存活。游离多西他赛和CDP-Gly-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
1.5以每周三次注射的时间表以30mg/kg的剂量施用CDP-Gly-DTX制剂。以相同剂量和时间表施用的游离多西他赛组不如CDP-Gly-DTX制剂有效。在30mg/kg时，游离多西他赛组的TGI是92％，而CDP-Gly-DTX制剂的TGI是99％。游离多西他赛组在第41天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并且表现出21天的TGD(TGD增加105％)。相比而言，CDP-Gly-DTX制剂在第80天还没达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并且表现出＞60天的TGD(TGD增加＞300％)。对于游离多西他赛组，在第40天观察到50％存活并且在第45天观察到0％存活，而CDP-Gly-DTX制剂显示第127天(实验最后一天)62.5％存活。
1.6.以每两周三次注射的时间表以30mg/kg的剂量施用CDP-Gly-DTX制剂。以每两周2个注射的时间表以30mg/kg施用游离多西他赛组不如CDP-Gly-DTX制剂有效。在30mg/kg时，游离多西他赛的TGI是73％，相比之下CDP-Gly-DTX制剂的TGI是93％。游离多西他赛组在第26天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并且表现出7天的TGD(TGD增加37％)。相比而言，CDP-Gly-DTX制剂在第43天达到平均肿瘤体积终点并且表现出24天的TGD(TGD增加126％)。游离多西他赛组没有接受第三次注射(在第33天)，这是因为该组在第26天退出。在游离多西他赛组中在第24天观察到50％存活并且在第31天观察到0％存活，而CDP-Gly-DTX制剂显示在第40天50％存活以及在第59天13％存活。游离多西他赛和CDP-Gly-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
2.CDP-2′-丙氨酸乙醇酸酯-多西他赛(CDP-Ala Gly-DTX)纳米
粒子制剂
2.1.以经2周三次注射的时间表以15mg/kg施用CDP-AlaGly-DTX制剂。以与CDP-Ala Gly-DTX制剂相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛显示类似的TGI。在15mg/kg时，游离多西他赛组的TGI是97％，并且CDP-Ala Gly-DTX制剂组的TGI是98％。然而，与游离多西他赛组相比，CDP-Ala Gly-DTX制剂显示更好的TGD。游离多西他赛组在第35天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)，而CDP-Ala Gly-DTX制剂在第43天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)。游离多西他赛组表现出15天的TGD(TGD增加79％)，而CDP-Ala Gly-DTX制剂显示24天的TGD(TGD增加126％)。在游离多西他赛组中在第33天观察到50％存活并且在第40天观察到0％存活，而CDP-Ala Gly-DTX制剂显示在第40天75％存活以及在第43天38％存活。游离多西他赛和CDP-Ala Gly-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
2.2.以每周三次注射的时间表以15mg/kg的剂量施用CDP-AlaGly-DTX制剂。以相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛组不如CDP-Ala Gly-DTX制剂有效。游离多西他赛和CDP-Ala Gly-DTX制剂组分别导致68％TGI和85％TGI。游离多西他赛组在第26天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并表现出7天的TGD(TGD增加37％)。相比而言，在第33天，CDP-Ala Gly-DTX制剂在第33天达到平均肿瘤体积终点并表现出14天的TGD(TGD增加74％)。游离多西他赛和CDP-Ala Gly-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
2.3.以每周三次注射的时间表以30mg/kg施用CDP-AlaGly-DTX制剂。以相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛组不如CDP-Ala Gly-DTX制剂有效。在30mg/kg时，游离多西他赛和CDP-Ala Gly-DTX制剂组分别导致84％TGI和96％TGI。游离多西他赛组在第31天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并表现出12天的TGD(TGD增加63％)。相比而言，CDP-Ala Gly-DTX制剂在第43天达到平均肿瘤体积终点并表现出24天的TGD(TGD增加126％)。在游离多西他赛组中在第29天观察到50％存活并且在第38天观察到0％存活，而CDP-Ala Gly-DTX制剂显示在第40天50％存活以及在第54天0％存活。游离多西他赛和CDP-Ala Gly-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
2.4.以每两周2次注射的时间表以30mg/kg施用CDP-AlaGly-DTX制剂。与CDP-Ala Gly-DTX制剂相比，以相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛显示类似的TGI但较小的TGD。游离多西他赛引起73％TGI，而CDP-Ala Gly-DTX制剂引起77％TGI。游离多西他赛组在第26天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并表现出7天的TGD(TGD增加37％)，而CDP-Ala Gly-DTX制剂在第29天达到平均肿瘤体积终点并表现出10天的TGD(TGD增加53％)。对于游离多西他赛，在第24天观察到50％存活并且在第31天观察到0％存活。相比而言，CDP-Ala Gly-DTX制剂在第29天显示50％存活并在第36天显示0％存活。游离多西他赛和CDP-Ala Gly-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
3.CDP-2’-己酸酯-多西他赛(CDP-Hex-DTX)纳米粒子制剂
3.1.以经2周三次注射的时间表以30mg/kg施用CDP-Hex-DTX制剂。以经2周三次注射的时间表以15mg/kg施用的游离多西他赛比CDP-Hex-DTX制剂更有效。在15mg/kg时，游离多西他赛导致97％TGI，相比之下，在30mg/kg时，CDP-Hex-DTX制剂导致66％TGI。游离多西他赛组在第34天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并表现出15天的TGD(TGD增加79％)。CDP-Hex-DTX制剂显示10天TGD(TGD增加53％)。游离多西他赛和CDP-Hex-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
4.CDP-二硫醇乙氧基-碳酸酯-多西他赛(CDP-乙烷-S-S-乙烷
-DTX)纳米粒子制剂
4.1.以每周三次注射的时间表以15mg/kg的剂量施用CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂。发现以相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛比CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂更有效。游离多西他赛引起68％TGI，而CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂引起24％TGI。游离多西他赛组在第26天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并表现出7天的TGD(TGD增加37％)，相比之下CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂在第21天达到平均肿瘤体积终点并表现出2天的TGD(TGD增加11％)。游离多西他赛和CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂组都没有引起任何的体重减轻。
4.2.以每周三次注射的时间表以30mg/kg施用CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂。以相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛不如CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂有效。在30mg/kg时，游离多西他赛导致84％TGI，相比之下CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂导致46％TGI。游离多西他赛组在第31天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并表现出12天的TGD(TGD增加63％)，相比之下CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂在第24天达到平均肿瘤体积终点并表现出5天的TGD(TGD增加26％)。游离多西他赛和CDP-乙烷-S-S-乙烷-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
5.CDP-2′-氨基乙氧基乙氧基-多西他赛(CDP-氨基乙氧基乙氧基
-DTX)纳米粒子制剂
5.1.以每周三次注射的时间表以15mg/kg的剂量施用CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂。以相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛不如CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂有效。游离多西他赛导致68％TGI，相比之下CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂导致87％TGI。游离多西他赛组在第26天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并显示7天的TGD(TGD增加37％)。相比而言，CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂在第33天达到平均肿瘤体积终点并表现出14天的TGD(TGD增加74％)。游离多西他赛和CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂组都没有引起任何显著的体重减轻。
5.2.以每周三次注射的时间表以30mg/kg的剂量施用CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂。以相同的剂量和时间表施用的游离多西他赛不如CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂有效。在30mg/kg时，游离多西他赛导致84％TGI，相比之下CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂导致97％TGI。游离多西他赛组在第31天达到平均肿瘤体积终点(≥3000mm3)并表现出12天的TGD(TGD增加63％)，而CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂的平均肿瘤体积在第59天是1442mm3并且TGD超过40天。对于游离多西他赛组，在第29天观察到50％存活并且在第38天观察到0％存活。相比而言，CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂在第59天显示88％存活。CDP-氨基乙氧基乙氧基-DTX制剂引起23％体重减轻。
实施例28：拉罗他赛甘氨酸酯的合成
向安装了添加漏斗、顶置式搅拌器、J-KEM探针和N2入口的1000mL三颈夹套反应器装填拉罗他赛(22.3g，26.7mmol)、N-Cbz-甘氨酸(5.6g，26.7mmol)、DMAP(3.3g，26.7mmol)和DCM(150mL)。搅拌混合物几分钟以产生澄清溶液。用TCM使之从-2至2℃冷却。经2小时逐滴加EDCI(10.2g，53.4mmol)和DMAP(1.6g，13.3mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液。从-2至2℃搅拌反应物12小时，且随后使温度降低至-5℃。添加额外N-Cbz-甘氨酸(2.2g，10.7mmol)，随后经1小时添加EDCI(5.1g，26.7mmol)和DMAP(1.6g，13.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将反应物在-5℃搅拌16小时，然后在0℃搅拌4小时，此时进行IPC分析以检查拉罗他赛的消耗。一旦确认反应完成，将反应混合物用DCM稀释至500mL并用1％HCl(2×150mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水(150mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液至残余物以产生粗产物。然后通过柱色谱法纯化粗产物以产生纯的Cbz-甘氨酸酯拉罗他赛。
向安装了磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填THF(160mL)、甲磺酸(980μL)和5％Pd/C(5.9g)。抽空悬浮液并用H2回填三次并在H2下搅拌0.5小时。添加Cbz-甘氨酸酯拉罗他赛(17.5g，17.0mmol)在THF(170mL)和MeOH(10mL)中的溶液。通过HPLC监测反应。反应完成之后，向反应物中添加活性炭(10g)，且搅拌混合物10分钟并通过Celite垫过滤以产生澄清溶液。使之浓缩至～50mL，并向其中添加庚烷(500mL)以沉淀产物。然后使之在真空下干燥以产生拉罗他赛甘氨酸酯。
实施例29：CDP拉罗他赛甘氨酸酯偶联物的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加拉罗他赛甘氨酸酯(400mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。最后，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例30：拉罗他赛β-丙氨酸乙醇酸酯的合成
向安装了磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶添加N-Cbz-β-丙氨酸(15.0g，67.3mmol)、溴乙酸叔丁酯(13.1g，67.3mmol)、丙酮(300mL)和K2CO3(14g，100mmol)。加热混合物至回流(60℃)持续16小时。冷却混合物至室温并过滤固体。浓缩滤液至残余物，溶解于EtOAc(300mL)并用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液以产生澄清油状物N-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸叔丁酯(22.2g，产率：99％)，97.4％纯度。
向安装了磁性搅拌器的100mL圆底烧瓶装填N-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸叔丁酯(7.5g，22.2mmol)和甲酸(35mL)。室温搅拌混合物过夜。真空浓缩反应物至残余物并再次溶解于EtOAc(7.5mL)。将该溶液添加至庚烷(150mL)。产物慢慢沉淀出来以得到白色悬浮液。过滤混合物并在室温下真空干燥滤饼24小时以产生作为白色粉末的预期产物N-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯(5.0g，产率：80％)，98％纯度。
向拉罗他赛(7.2g，8.7mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液添加N-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯(1.8g，6.5mmol)、DMAP(850mg，6.9mmol)和EDCI(1.4g，7.1mmol)，且在室温搅拌混合物2.5小时。添加N-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯(1.1g，3.9mmol)、DMAP(480mg，3.9mmol)和EDCI(1.2g，6.1mmol)，并搅拌混合物另外2.5小时。用1％HCl(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物两次。经硫酸钠干燥有机物并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。
在具有顶置式搅拌的250mL烧瓶中，5％Pd/C(2.80g)在40mLTHF和4mL MeOH中成浆。添加甲磺酸(0.46mL，7.0mmol)，并且在室温下氢气下搅拌浆体30分钟。添加拉罗他赛Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯(8.5g，7.7mmol)在THF(40mL)中的溶液(10mL THF洗涤)。2.0小时之后，过滤浆体(50mL THF洗涤)并浓缩滤液至最小体积，用THF(100mL)稀释并浓缩至约40mL。经15分钟向该混合物逐滴加入庚烷(400mL)并搅拌20分钟。过滤得到的浆体(100mL庚烷洗涤)，并且真空干燥固体以产生拉罗他赛β-丙氨酸乙醇酸酯。
实施例31：CDP拉罗他赛β-丙氨酸乙醇酸酯的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加拉罗他赛β-丙氨酸乙醇酸酯(440mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。结果，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例32：拉罗他赛氨基乙氧基乙氧基乙酸酯的合成
将Cbz-氨基乙氧基乙氧基乙酸(3.97g，13.3mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。在室温下将一部分该溶液(9mL，约8.6mmol)添加至拉罗他赛(9.36g，11.2mmol)在二氯甲烷(180mL)中的溶液。添加DMAP(1.23g，10.1mmol)和EDCI(1.94g，10.1mmol)，并且在室温搅拌混合物2.75小时。添加Cbz-氨基乙氧基乙氧基乙酸的剩余溶液(5mL，约4.7mmol)、DMAP(830mg，6.80mmol)和EDCI(1.28g，6.67mmol，0.60当量)。搅拌混合物大约5小时，并用0.1％HCl(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物两次。经硫酸钠干燥有机层并浓缩至残余物。通过柱色谱法纯化粗产物以产生拉罗他赛Cbz-氨基乙氧基乙氧基乙酸酯。
在具有顶置式搅拌的250mL烧瓶中，将5％Pd/C(2.0g)在25mLTHF中成浆。在室温下氢气下搅拌浆体45分钟。添加拉罗他赛Cbz-氨基乙氧基乙氧基乙酸酯(5.8g，5.2mmol)在THF(25mL)和MeOH(5mL)中的溶液(25mL THF洗涤)。4.25小时之后，添加5.0g活性炭并在氮气下搅拌15分钟。过滤浆体(25mL THF洗涤)并浓缩滤液至约20mL。将溶液逐滴加入200mL庚烷。添加THF和MeOH，直至发生沉淀溶解。将溶剂更换为THF，并浓缩溶液至约40mL。逐滴加入庚烷(500mL)以沉淀产物。使之过滤并真空干燥以产生终产物拉罗他赛氨基乙氧基乙氧基乙酸酯。
实施例33：CDP拉罗他赛氨基乙氧基乙氧基乙酸酯的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加拉罗他赛氨基乙氧基乙氧基乙酸酯(440mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。此外，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例34：拉罗他赛氨基己酸酯的合成
向安装了添加漏斗、顶置式搅拌器、J-KEM探针和N2入口的1000mL三颈夹套反应器装填拉罗他赛(22.3g，26.7mmol)、N-Cbz-氨基己酸(7.08g，26.7mmol)、DMAP(3.3g，26.7mmol)和DCM(150mL)。搅拌混合物几分钟以产生澄清溶液。用TCM使之从-2至2℃冷却。经2小时滴加EDCI(10.2g，53.4mmol)和DMAP(1.6g，13.3mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液。从-2至2℃搅拌反应物12小时，随后使温度降低至-5℃。添加额外Cbz-氨基己酸(2.83g，10.7mmol)，随后经1小时添加EDCI(5.1g，26.7mmol)和DMAP(1.6g，13.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将反应物在-5℃搅拌16小时，然后在0℃搅拌4小时，此时进行IPC分析以检查拉罗他赛的消耗。一旦确认反应完成，将反应混合物用DCM稀释至500mL并用1％HCl(2×150mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水(150mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液至残余物以产生粗产物。随后，通过柱色谱法纯化粗产物以产生纯的拉罗他赛Cbz-氨基己酸酯。
向安装了磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填THF(160mL)、甲磺酸(980μL)和5％Pd/C(5.9g)。抽空悬浮液并用H2回填三次并在H2下搅拌0.5小时。添加拉罗他赛Cbz-氨基己酸酯(18.4g，17.0mmol)在THF(170mL)和MeOH(10mL)中的溶液。通过HPLC监测反应。反应完成之后，向反应物中添加活性炭(10g)，且搅拌混合物10分钟并通过Celite垫过滤以产生澄清溶液。使之浓缩至～50mL，并向其中添加庚烷(500mL)以沉淀产物。然后使之在真空下干燥以产生拉罗他赛甘氨酸酯。
实施例35：CDP拉罗他赛氨基己酸酯偶联物的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加拉罗他赛氨基己酸酯(430mg，0.46mmol)、N,N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。然后，使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。然后，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例36：拉罗他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯的合成
在室温下向胱胺·2HCl(5.00g，22.2mmol)和MMTCl(14.1g，45.6mmol，2.05当量)在CH2Cl2(200mL)中的混合物添加三乙胺(15.0mL，108mmol)。搅拌混合物90小时并添加200mL25％饱和NaHCO3，搅拌30分钟并移出。将混合物用盐水(200mL)洗涤并浓缩以产生棕色油状物(19.1g)。将该油状物溶解于20-25mL CH2Cl2并通过快速色谱法纯化以产生白色泡沫(二MMT-半胱胺，12.2g，产率：79％)
向二MMT-半胱胺(12.2g，17.5mmol)在1：1CH2Cl2/MeOH(60mL)中的溶液添加双(2-羟基乙基二硫化物)(11.5mL，94mmol，5.4当量)和2-巯基乙醇(1.25mL，17.8mmol，1.02当量)，并在室温下搅拌混合物42.5小时。使混合物浓缩至油状物，溶解于EtOAc(150mL)，用10％饱和NaHCO3(3·150mL)和盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至油状物(16.4g)。将该油状物溶解于20mLCH2Cl2并通过快速色谱法纯化以产生澄清的稠油状物(MMT-氨基乙基硫代乙醇，5.33g，产率：36％)。
向安装了磁性搅拌器的250mL圆底烧瓶装填MMT-氨基乙基硫代乙醇(3.6g，8.5mmol)和乙腈(60mL)。添加二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.6g)，并在室温下搅拌反应物3小时。无需分离即可用于接下来的反应。在0-5℃下，将来自方案9(a)的琥珀酰亚胺基MMT-氨基乙基硫代乙基碳酸酯转移至拉罗他赛(6.36g，7.61mmol)和DMAP(1.03g)在DCM(60mL)中的冷却溶液，搅拌16小时。然后通过柱色谱法对之纯化。
向安装了磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填拉罗他赛Cbz-氨基乙基硫代乙基碳酸酯(12.6g)和DCM(300mL)。向该澄清溶液添加茴香醚(10.9mL，10当量)并搅拌几分钟。经5分钟添加二氯乙酸(8.3mL，10当量)，并在室温搅拌反应物1小时。使混合物浓缩至～100mL，向其中缓慢添加庚烷(800mL)，得到悬浮液。搅拌悬浮液15分钟，并慢慢倒出上清液。将橙色残余物用庚烷(200mL)洗涤并在室温真空干燥1小时。添加THF(30mL)以溶解橙色残余物，产生红色溶液。缓慢添加庚烷(500mL)以沉淀产物。在室温下搅拌得到的悬浮液1小时并过滤。滤饼用庚烷(300mL)洗涤并真空干燥以得到拉罗他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯。
实施例37：CDP拉罗他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加拉罗他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯(460mg，0.46mmol)、N,N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。然后，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例38：卡巴他赛甘氨酸酯的合成
向安装了添加漏斗、顶置式搅拌器、J-KEM探针和N2入口的1000mL三颈夹套反应器装填卡巴他赛(22.3g，26.7mmol)、N-Cbz-甘氨酸(5.6g，26.7mmol)、DMAP(3.3g，26.7mmol)和DCM(150mL)。搅拌混合物几分钟以产生澄清溶液。用TCM使之从-2至2℃冷却。经2小时逐滴加入EDCI(10.2g，53.4mmol)和DMAP(1.6g，13.3mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液。从-2至2℃搅拌反应物12小时，并使温度降低至-5℃。添加额外N-Cbz-甘氨酸(2.2g，10.7mmol)，随后经1小时添加EDCI(5.1g，26.7mmol)和DMAP(1.6g，13.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将反应物在-5℃搅拌16小时，然后在0℃搅拌4小时，此时进行IPC分析以检查卡巴他赛的消耗。一旦确认反应完成，将反应混合物用DCM稀释至500mL并用1％HCl(2×150mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水(150mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液至残余物以产生粗产物。然后，通过柱色谱法纯化粗产物以产生纯的卡巴他赛Cbz-甘氨酸酯。
向安装了磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填THF(160mL)、MSA(980μL)和5％Pd/C(5.9g)。抽空悬浮液并用H2回填三次并在H2下搅拌0.5小时。添加卡巴他赛Cbz-甘氨酸酯(17.5g，17.0mmol)在THF(170mL)和MeOH(10mL)中的溶液。通过HPLC监测反应。反应完成之后，向反应物中添加活性炭(10g)，且搅拌混合物10分钟并通过Celite垫过滤以产生澄清溶液。使之浓缩至～50mL，并向其中添加庚烷(500mL)以沉淀产物。然后使之在真空下干燥以产生卡巴他赛甘氨酸酯。
实施例39：CDP卡巴他赛甘氨酸酯偶联物的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加卡巴他赛甘氨酸酯(400mg，0.46mmol)、N,N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。然后，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例40：卡巴他赛β-丙氨酸乙醇酸酯的合成
向卡巴他赛(7.2g，8.7mmol)在CH2Cl2(140mL)中的溶液添加N-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯(1.8g，6.5mmol)、DMAP(850mg，6.9mmol)和EDCI(1.4g，7.1mmol)，并在室温搅拌混合物2.5小时。添加N-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯(1.1g，3.9mmol)、DMAP(480mg，3.9mmol)和EDCI(1.2g，6.1mmol)并搅拌混合物另外2.5小时。用1％HCl(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物两次。经硫酸钠干燥有机物并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。
在具有顶置式搅拌的250mL烧瓶中，将5％Pd/C(2.80g)在40mL THF和4mL MeOH中成浆。添加甲磺酸(0.46mL，7.0mmol)，并在室温下氢气下搅拌浆体30分钟。添加卡巴他赛Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯(8.5g，7.7mmol)在THF(40mL)中的溶液(10mL THF洗涤)。2.0小时之后，过滤浆体(50mL THF洗涤)并浓缩滤液至最小体积，用THF(100mL)稀释并浓缩至约40mL。经15分钟向该混合物逐滴加入庚烷(400mL)并搅拌20分钟。过滤得到的浆体(100mL庚烷洗涤)并真空干燥固体以产生卡巴他赛β-丙氨酸乙醇酸酯。
实施例41：CDP卡巴他赛β-丙氨酸乙醇酸酯的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加卡巴他赛β-丙氨酸乙醇酸酯(440mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。然后，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例42：卡巴他赛氨基乙氧基乙氧基乙酸酯的合成
将Cbz-氨基乙氧基乙氧基乙酸(3.97g，13.3mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。在室温下将一部分该溶液(9mL，约8.6mmol)添加至卡巴他赛(9.36g，11.2mmol)在CH2Cl2(180mL)中的溶液。添加DMAP(1.23g，10.1mmol)和EDCI(1.94g，10.1mmol)并在室温下搅拌混合物2.75小时。添加Cbz-氨基乙氧基乙氧基乙酸的剩余溶液(5mL，约4.7mmol)、DMAP(830mg，6.80mmol)和EDCI(1.28g，6.67mmol，0.60当量)。搅拌混合物另外4.75小时，并用0.1％HCl(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物两次。经硫酸钠干燥有机层并浓缩至残余物。通过柱色谱法纯化粗产物以产生卡巴他赛Cbz-氨基乙氧基乙氧基乙酸酯。
在具有顶置式搅拌的250mL烧瓶中，将5％Pd/C(2.0g)在25mLTHF中成浆。在室温下氢气下搅拌浆体45分钟。添加卡巴他赛Cbz-氨基乙氧基乙氧基乙酸酯(5.8g，5.2mmol)在THF(25mL)和MeOH(5mL)中的溶液(25mL THF洗涤)。4.25小时之后，添加5.0g活性炭并在氮气下搅拌15分钟。过滤浆体(25mL THF洗涤)并浓缩滤液至约20mL。将溶液逐滴加入200mL庚烷。添加THF和MeOH，直至发生沉淀溶解。将溶剂更换为THF，并浓缩溶液至约40mL。逐滴加入庚烷(500mL)以沉淀产物。使之过滤并真空干燥以产生终产物卡巴他赛氨基乙氧基乙氧基乙酸酯。
实施例43：CDP卡巴他赛氨基乙氧基乙氧基乙酸酯的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加卡巴他赛氨基乙氧基乙氧基乙酸酯(440mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。然后，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例44：卡巴他赛氨基己酸酯的合成
向安装了添加漏斗、顶置式搅拌器、J-KEM探针和N2入口的1000mL三颈夹套反应器装填卡巴他赛(22.3g，26.7mmol)、N-Cbz-氨基己酸(7.08g，26.7mmol)、DMAP(3.3g，26.7mmol)和DCM(150mL)。搅拌混合物几分钟以产生澄清溶液。用TCM使之从-2至2℃冷却。经2小时滴加EDCI(10.2g，53.4mmol)和DMAP(1.6g，13.3mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液。从-2至2℃搅拌反应物12小时，随后使温度降低至-5℃。添加额外Cbz-氨基己酸(2.83g，10.7mmol)，随后经1小时添加EDCI(5.1g，26.7mmol)和DMAP(1.6g，13.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将反应物在-5℃搅拌16小时，然后在0℃搅拌4小时，此时进行IPC分析以检查卡巴他赛的消耗。一旦确认反应完成，将反应混合物用DCM稀释至500mL并用1％HCl(2×150mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水(150mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液至残余物以产生粗产物。然后，通过柱色谱法纯化粗产物以产生纯的卡巴他赛Cbz-氨基己酸酯。
向安装了磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填THF(160mL)、甲磺酸(980μL)和5％Pd/C(5.9g)。抽空悬浮液并用H2回填三次并在H2下搅拌0.5小时。添加卡巴他赛Cbz-氨基己酸酯(18.4g，17.0mmol)在THF(170mL)和MeOH(10mL)中的溶液。通过HPLC监测反应。反应完成之后，向反应物中添加活性炭(10g)，且搅拌混合物10分钟并通过Celite垫过滤以产生澄清溶液。使之浓缩至～50mL，并向其中添加庚烷(500mL)以沉淀产物。然后使之在真空下干燥以产生卡巴他赛氨基己酸酯。
实施例45：CDP卡巴他赛氨基己酸酯偶联物的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加卡巴他赛氨基己酸酯(430mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。然后，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
实施例46：卡巴他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯的合成
在0-5℃下，将来自方案9(a)的琥珀酰亚胺基MMT-氨基乙基二硫代乙基碳酸酯转移至卡巴他赛(6.36g，7.61mmol)和DMAP(1.03g)在DCM(60mL)中的冷却溶液，搅拌16小时。然后通过柱色谱法对之纯化。
向安装了磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶装填卡巴他赛Cbz-氨基乙基二硫代乙基碳酸酯(12.6g)和DCM(300mL)。向该澄清溶液添加茴香醚(10.9mL，10当量)并搅拌几分钟。经5分钟添加二氯乙酸(8.3mL，10当量)，并在室温搅拌反应物1小时。使混合物浓缩至～100mL，向其中缓慢添加庚烷(800mL)，得到悬浮液。搅拌悬浮液15分钟，轻轻倒出上清液。橙色残余物用庚烷(200mL)洗涤并在室温真空干燥1小时。添加THF(30mL)以溶解橙色残余物，产生红色溶液。缓慢添加庚烷(500mL)以沉淀产物。在室温下搅拌得到的悬浮液1小时并过滤。滤饼用庚烷(300mL)洗涤并真空干燥以得到卡巴他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯。
实施例47：CDP卡巴他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯的合成
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。然后向聚合物溶液添加卡巴他赛氨基乙基二硫代乙基碳酸酯(460mg，0.46mmol)、N,N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.46mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)并搅拌2小时。用异丙醇(150mL)沉淀聚合物，然后用丙酮(100mL)冲洗。将沉淀物溶解于超纯水(100mL)。使用超纯水(1L)通过TFF对之纯化。然后，通过0.2μm过滤器对之过滤并保持冷冻。
其他实施方案在权利要求书中。
Claims (209)
1.一种在受治疗者中治疗癌症的方法，其中所述受治疗者患有癌症并且已经接受了抗癌剂，所述方法包括给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述增殖性病症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷不是帕利他赛。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷是多西他赛、拉罗他赛或卡巴他赛。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者是人。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷通过连接体与CDP偶联。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂组合施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物通过静脉注射来施用。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是化疗敏感的癌症、化疗难治的癌症、化疗抗性的癌症和/或复发的癌症。
10.一种鉴定用CDP-紫杉烷偶联物治疗的受治疗者的方法，所述方法包括鉴定已经接受了抗癌剂的患有癌症的受治疗者；并给受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
12.一种在受治疗者中治疗化疗敏感的、化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症的方法，所述方法包括给受治疗者施用有效治疗化疗敏感的、化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述化疗敏感的、化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述紫杉烷不是帕利他赛。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述紫杉烷是多西他赛、拉罗他赛或卡巴他赛。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述受治疗者是人。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述紫杉烷通过连接体与CDP偶联。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与一种或多种其他化疗剂组合施用。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的或者在用以下一种或多种治疗期间或之后复发的：蒽环类、烷化剂、抗代谢物、长春花生物碱、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷或基于铂的药剂。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症对不止一种化疗剂是抗性的。
21.一种在受治疗者中治疗转移性或局部晚期乳腺癌的方法，所述方法包括给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌；雌激素受体阴性乳腺癌；HER-2阳性乳腺癌；HER-2阴性乳腺癌；孕酮受体阳性乳腺癌；孕酮受体阴性乳腺癌；雌激素受体阴性、HER-2阴性和孕酮受体阴性乳腺癌或炎性乳腺癌。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与HER-2途径抑制剂组合施用。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与第二化疗剂组合施用。
26.一种在受治疗者中治疗转移性或局部晚期乳腺癌的方法，所述方法包括
提供患有转移性或局部晚期乳腺癌并已经用未有效治疗所述癌症或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症。
29.根据权利要求26所述的方法，所述受治疗者患有化疗敏感的癌症。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的或者在用以下一种或多种治疗期间或之后复发的：蒽环类、烷化剂、抗代谢物、长春花生物碱、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷或基于铂的药剂。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症对不止一种化疗剂是抗性的。
32.根据权利要求26所述的方法，其中所述组合物与嘧啶类似物组合施用。
33.一种在受治疗者中治疗激素难治的前列腺癌的方法，所述方法包括给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与强的松或雌莫司汀组合施用。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与蒽二酮和强的松组合施用。
37.一种在受治疗者中治疗激素难治的前列腺癌的方法，所述方法包括：
提供患有激素难治的前列腺癌并已经用未有效治疗所述癌症或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的癌症。
41.一种在受治疗者中治疗转移性或晚期卵巢癌的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述转移性或晚期卵巢癌是腹膜癌或输卵管癌。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂组合施用。
45.根据权利要求41所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与烷化剂组合施用。
46.根据权利要求41所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与基于铂的药剂和烷化剂组合施用。
47.一种在受治疗者中治疗转移性或晚期卵巢癌的方法，所述方法包括：
提供患有晚期卵巢癌并已经用未有效治疗所述癌症或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述转移性或晚期卵巢癌是腹膜癌或输卵管癌。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的癌症。
52.根据权利要求47所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的基于铂的药剂治疗。
53.根据权利要求47所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与嘧啶类似物组合施用。
54.根据权利要求47所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与卡培他滨和吉西他滨组合施用。
55.一种在受治疗者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是不可切除的、局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
58.根据权利要求55所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂组合施用。
59.根据权利要求55所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与表皮生长因子(EGF)途径抑制剂组合施用。
60.根据权利要求55所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与放射组合施用。
61.一种在受治疗者中治疗不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的方法，所述方法包括：
提供患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌并已经用未有效治疗所述癌症或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症。
64.根据权利要求61所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的癌症。
65.根据权利要求61所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂治疗。
66.根据权利要求61所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的内皮生长因子(EGF)途径抑制剂治疗。
67.根据权利要求61所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的基于铂的药剂治疗。
68.一种在受治疗者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述骨髓瘤的量的包含CDP-紫杉烷偶联物的组合物，从而治疗所述骨髓瘤。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
70.根据权利要求68所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物作为多发性骨髓瘤的初步治疗来施用。
71.根据权利要求68所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与地塞米松组合施用。
72.根据权利要求68所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类、沙利度胺或沙利度胺衍生物组合施用。
73.根据权利要求68所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与蛋白酶体抑制剂和地塞米松组合施用。
74.根据权利要求68所述的方法，其中在所述受治疗者接受了初步治疗之后，所述受治疗者被进一步施用高剂量治疗。
75.根据权利要求68所述的方法，其中在所述初步治疗之后，干细胞被移植入所述受治疗者。
76.一种在受治疗者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：
提供患有多发性骨髓瘤并已经用未有效治疗所述骨髓瘤或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述骨髓瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述骨髓瘤。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
78.根据权利要求76所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗难治的骨髓瘤、化疗抗性的骨髓瘤和/或复发的骨髓瘤。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的骨髓瘤。
80.根据权利要求76所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述骨髓瘤的蛋白体抑制剂治疗。
81.根据权利要求76所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的蒽环类治疗。
82.根据权利要求76所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述骨髓瘤的沙利度胺或沙利度胺衍生物治疗。
83.一种在受治疗者中治疗AIDS相关的卡波西肉瘤的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述肉瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述肉瘤。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与抗病毒剂组合施用。
86.根据权利要求83所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与冷冻手术组合施用。
87.一种在受治疗者中治疗AIDS相关的卡波西肉瘤的方法，所述受治疗者，所述方法包括：
提供患有AIDS相关的卡波西肉瘤并已经用未有效治疗所述肉瘤或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的肉瘤。
90.根据权利要求87的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的肉瘤。
91.一种在受治疗者中治疗胃癌的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
93.根据权利要求91所述的方法，其中所述胃癌是胃食管交界处腺癌。
94.根据权利要求91所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物在去除所述癌症的手术之前、去除所述癌症的手术之后、或去除所述癌症的手术之前和之后施用。
95.一种在受治疗者中治疗胃癌的方法，所述方法包括：
提供患有胃癌并已经用未有效治疗所述癌症或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
97.根据权利要求95或96所述的方法，其中所述胃癌是胃食管交界处腺癌。
98.根据权利要求95所述的方法，其中所述受治疗者患有不可切除的癌症、化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症。
99.根据权利要求95所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的癌症。
100.一种在受治疗者中治疗软组织肉瘤的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述肉瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述肉瘤。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
102.根据权利要求100所述的方法，其中所述软组织肉瘤是不可切除的、晚期、转移性或复发的软组织肉瘤。
103.根据权利要求100所述的方法，其中所述软组织肉瘤是横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、神经纤维肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤。
104.根据权利要求100所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与蒽环类组合施用。
105.根据权利要求100所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与烷化剂组合施用。
106.一种在受治疗者中治疗软组织肉瘤的方法，所述方法包括：
提供患有软组织肉瘤并已经用未有效治疗所述肉瘤或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述肉瘤的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述骨髓瘤。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
108.根据权利要求106所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的肉瘤。
109.根据权利要求106所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的肉瘤。
110.根据权利要求106所述的方法，其中所述肉瘤是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的和/或在用以下一种或多种治疗后复发的：紫衫烷、蒽环类、长春花生物碱或烷化剂。
111.根据权利要求106所述的方法，其中所述肉瘤是多抗药性癌症。
112.根据权利要求106所述的方法，其中所述软组织肉瘤是横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、神经纤维肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤。
113.一种在受治疗者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
115.根据权利要求113所述的方法，其中所述胰腺癌是局部晚期或转移性胰腺癌。
116.根据权利要求113所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物在去除所述癌症的手术之后、或在去除所述癌症的手术之前和之后施用。
117.一种在受治疗者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括：
提供患有胰腺癌并已经用未有效治疗所述癌症或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
119.根据权利要求117所述的方法，其中所述胰腺癌是局部晚期或转移性胰腺癌。
120.根据权利要求117所述的方法，其中所述受治疗者患有不可切除的癌症、化疗难治的、化疗抗性的和/或复发的癌症。
121.根据权利要求117所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的癌症。
122.根据权利要求117所述的方法，其中所述癌症是用以下一种或多种难治的、对以下一种或多种抗性的和/或在用以下一种或多种治疗后复发的：紫衫烷、蒽环类、抗代谢物或基于铂的药剂。
123.根据权利要求117所述的方法，其中所述癌症是多抗药性癌症。
124.一种在受治疗者中治疗晚期或转移性结肠直肠癌的方法，所述方法包括：给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的包含CDP-紫杉烷偶联物的组合物，从而治疗所述癌症。
125.根据权利要求124所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物与抗代谢物组合施用。
126.一种在受治疗者中治疗晚期或转移性结肠直肠癌的方法，所述方法包括：
提供患有晚期或转移性结肠直肠癌并已经用未有效治疗所述癌症或具有不可接受的副作用的化疗剂治疗的受治疗者，并
给受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
128.根据权利要求126所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗难治的癌症、化疗抗性的癌症和/或复发的癌症。
129.根据权利要求126所述的方法，其中所述受治疗者患有化疗敏感的癌症。
130.根据权利要求126所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的抗代谢物治疗。
131.根据权利要求126所述的方法，其中所述受治疗者已经用未有效治疗所述癌症的嘧啶类似物治疗。
132.一种鉴定用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括
鉴定已经接受了抗癌剂并且具有少于标准的嗜中性粒细胞计数的患有癌症的受治疗者；并
将所述受治疗者鉴定为适合用CDP-紫杉烷偶联物治疗。
133.根据权利要求132所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
134.根据权利要求132或33所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷或蛋白体抑制剂。
135.根据权利要求132所述的方法，所述方法还包括施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物。
136.根据权利要求132所述的方法，其中所述标准是嗜中性粒细胞计数低于或等于1500细胞/mm3。
137.根据权利要求132所述的方法，其中所述标准基于在接受抗癌剂之前的嗜中性粒细胞计数。
138.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括
选择已经接受了抗癌剂并且具有少于标准的嗜中性粒细胞计数的患有癌症的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
140.根据权利要求138所述的方法，其中所述标准是嗜中性粒细胞计数低于或等于1500细胞/mm3。
141.根据权利要求138所述的方法，其中所述标准基于在接受抗癌剂之前的嗜中性粒细胞计数。
142.一种用于选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有增殖性病症的受治疗者是否患有中等至严重嗜中性白细胞减少症；并
基于所述受治疗者患有中等至严重嗜中性白细胞减少症来选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的受治疗者。
143.根据权利要求142所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
144.根据权利要求142所述的方法，其中所述受治疗者由于用抗癌剂治疗而经历了中等至严重嗜中性白细胞减少症。
145.根据权利要求142所述的方法，其中所述受治疗者患有发热性嗜中性白细胞减少症的一种或多种症状。
146.根据权利要求142所述的方法，其中中等嗜中性白细胞减少症的标准是嗜中性粒细胞计数为1000至500细胞/mm3。
147.一种用于治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
选择患有中等至严重嗜中性白细胞减少症的患有癌症的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述增殖性病症。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
149.根据权利要求147所述的方法，其中所述受治疗者由于用抗癌剂治疗而经历了中等至严重的嗜中性白细胞减少症。
150.根据权利要求147所述的方法，其中所述受治疗者患有发热性嗜中性白细胞减少症的一种或多种症状。
151.根据权利要求147所述的方法，其中中等嗜中性白细胞减少症的标准是嗜中性粒细胞计数为1000至500细胞/mm3。
152.一种用于选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有癌症的受治疗者由于用抗癌剂治疗而是否经历了神经病；并
基于所述受治疗者由于用抗癌剂治疗而经历了神经病来选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的受治疗者。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述抗癌剂是紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、基于铂的药剂或埃博霉素。
154.根据权利要求152所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
155.根据权利要求152所述的方法，其中所述受治疗者由于用化疗剂治疗而经历了中等至严重的神经病。
156.根据权利要求152所述的方法，其中所述神经病是外周神经病。
157.根据权利要求152所述的方法，其中所述神经病是感觉神经病、运动神经病或两者兼有。
158.一种用于治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
选择由于用抗癌剂治疗而经历了一种或多种神经病症状的患有癌症的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述增殖性病症。
159.根据权利要求158所述的方法，其中所述抗癌剂是紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、基于铂的药剂或埃博霉素。
160.根据权利要求158所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
161.根据权利要求158所述的方法，其中所述受治疗者由于用化疗剂治疗而经历了中等至严重的神经病。
162.根据权利要求158所述的方法，其中所述神经病是外周神经病。
163.根据权利要求158所述的方法，其中所述神经病是感觉神经病、运动神经病或两者兼有。
164.根据权利要求158所述的方法，其中所述受治疗者在用抗癌剂治疗2个、3个、4个或5个周期之后经历了神经病。
165.一种用于选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有癌症的受治疗者是否经历了输注部位反应或者对抗癌剂治疗过敏或处于对抗癌剂治疗过敏的风险，并
基于所述受治疗者需要减少的输注部位反应或者所述受治疗者对抗癌剂治疗过敏或处于对抗癌剂治疗过敏的风险，来选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的受治疗者。
166.根据权利要求165所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
167.根据权利要求165所述的方法，其中所述受治疗者在抗癌剂输注的12小时期间或之内经历了输注部位反应。
168.根据权利要求165所述的方法，其中所述输注部位反应与抗癌剂治疗相关的反应或由抗癌剂治疗引起的反应相比减少。
169.根据权利要求165所述的方法，其中所述受治疗者已经表现出对先前的抗癌剂治疗的输注部位反应的一种或多种症状。
170.根据权利要求165所述的方法，其中所述受治疗者已经表现出对先前的用抗癌剂的治疗或者对用Cremaphor和/或聚山梨酯制定的治疗过敏的一种或多种症状。
171.一种用于治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
选择经历了对抗癌剂治疗的输注部位反应或者对抗癌剂过敏或处于对抗癌剂过敏的风险的患有癌症的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述抗癌剂是紫杉烷。
173.根据权利要求171所述的方法，其中所述受治疗者已经表现出对先前抗癌剂治疗的输注部位反应的一种或多种症状。
174.根据权利要求171所述的方法，其中所述受治疗者已经表现出对先前的用抗癌剂的治疗或者用Cremaphor和/或聚山梨酯制定的治疗过敏的一种或多种症状。
175.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
在没有施用抗组胺剂、止吐药、皮质类固醇、H1拮抗剂和H2拮抗剂的一种或多种的情况下给患有癌症的受治疗者施用有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
176.根据权利要求175所述的方法，其中所述CDP-紫杉烷偶联物在没有施用地塞米松的情况下施用。
177.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
给患有癌症的受治疗者施用与皮质类固醇组合的有效治疗所述癌症的量的CDP-紫杉烷偶联物，其中所述皮质类固醇以小于60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg的剂量施用，从而治疗所述癌症。
178.根据权利要求177所述的方法，其中所述皮质类固醇是地塞米松。
179.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
给患有癌症的受治疗者施用与抗组胺剂、止吐药、皮质类固醇、H1拮抗剂和/或H2拮抗剂组合的有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物，其中所述皮质类固醇以小于20mg、15mg、10mg、5mg的剂量施用；所述H1拮抗剂以小于50mg、45mg、30mg、20mg、15mg、10mg、5mg的剂量施用；和/或所述H2拮抗剂以小于300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg的剂量施用和/或所述H2拮抗剂以小于50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg的剂量施用，从而治疗癌症。
180.一种选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有癌症的受治疗者是否具有肝损伤或处于肝损伤风险，例如，确定患有癌症的受治疗者中的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和/或胆红素水平；并
选择具有肝损伤的受治疗者，例如ALT和/或AST水平大于正常上限值(ULN)1.5倍和/或胆红素水平大于ULN2倍的受治疗者，来用CDP-紫杉烷偶联物治疗。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
182.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
选择具有肝损伤或处于肝损伤风险的患有癌症的受治疗者，例如丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)水平大于正常上限值(ULN)1.5倍和/或胆红素水平大于ULN2倍的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
183.根据权利要求182所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
184.一种选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有癌症的受治疗者是否具有肝损伤或处于肝损伤风险，例如，确定所述受治疗者中的碱性磷酸酶(ALP)、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)、血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)和/或胆红素水平；并
选择具有肝损伤或处于肝损伤风险的受治疗者，例如ALP水平大于正常上限值(ULN)2.5倍、SGOT和/或SGPT水平大于正常上限值(ULN)1.5倍和/或胆红素水平大于ULN的受治疗者，来用CDP-紫杉烷偶联物治疗。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
186.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
选择具有肝损伤或处于肝损伤风险的患有癌症的受治疗者，例如碱性磷酸酶(ALP)水平大于正常上限值(ULN)2.5倍、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)和/或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)大于ULN1.5倍和/或胆红素水平大于ULN的受治疗者；并
给所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述癌症。
187.根据权利要求186所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
188.一种选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有癌症的受治疗者是否目前被施用或将要被施用细胞色素P450同工酶和/或CYP2C8抑制剂；并
选择目前被施用或将要被施用细胞色素P450同工酶和/或CYP2C8抑制剂的患有癌症的受治疗者来用CDP-紫杉烷偶联物治疗。
189.根据权利要求188所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
190.根据权利要求188所述的方法，其中所述受治疗者已经在与化疗治疗的同一天或者在化疗治疗之前1、2、3、4、5、6或7天内施用了细胞色素P450同工酶抑制剂。
191.根据权利要求188所述的方法，其中所述受治疗者将在与化疗治疗的同一天或者在化疗治疗之后1、2、3、4、5、6或7天内施用。
192.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
选择目前被施用或将要被施用细胞色素P450同工酶和/或CYP2C8抑制剂的患有癌症的受治疗者；并
给所述受治疗者施用本文所述剂量的CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述病症。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
194.一种选择用CDP-紫杉烷偶联物治疗的患有癌症的受治疗者，所述方法包括：
确定患有增殖性病症的受治疗者是否具有液体潴留和/或渗出液或处于液体潴留和/或渗出液风险，并
选择具有液体潴留或处于液体潴留风险的患有癌症的受治疗者，来用CDP-紫杉烷偶联物治疗。
195.根据权利要求194所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
196.一种治疗患有癌症的受治疗者的方法，所述方法包括：
选择具有液体潴留或处于液体潴留风险的患有癌症的受治疗者；
给所述受治疗者施用CDP-紫杉烷偶联物，从而治疗所述病症。
197.根据权利要求196所述的方法，其中所述受治疗者具有液体潴留的以下症状的一种或多种：水肿和渗出液。
198.一种选择患有癌症的受治疗者以用CDP-紫杉烷偶联物治疗所述受治疗者的方法，所述方法包括：
确定患有癌症的受治疗者是否由于用抗癌剂治疗而处于腹泻风险或具有腹泻或经历了腹泻，并
选择由于用抗癌剂治疗而处于腹泻风险或具有腹泻或经历了腹泻的受治疗者以用CDP-紫杉烷偶联物治疗所述受治疗者。
199.根据权利要求199所述的方法，其中所述受治疗者已经接受了紫杉烷。
200.一种下式的CDP-紫杉烷偶联物：
其中每个L独立地为连接体或不存在，并且每个D独立地为紫杉烷、其前药衍生物或不存在，并且其中基团具有3.4kDa或更小的Mw，并且n是至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是该聚合物包括至少一个紫杉烷。
201.根据权利要求200所述的CDP-紫杉烷偶联物，其中每个L独立地为氨基酸衍生物或不存在。
202.根据权利要求200所述的CDP-紫杉烷偶联物，其中所述紫杉烷是多西他赛、拉罗他赛或卡巴他赛。
203.根据权利要求200所述的CDP-紫杉烷偶联物，其中所述紫杉烷是帕利他赛。
204.根据权利要求200所述的CDP-紫杉烷偶联物，其中与CDP偶联的紫杉烷与CDP偶联时比未偶联至CDP时具有更大的水溶性。
205.一种包含权利要求200所述的CDP-紫杉烷偶联物的组合物。
206.一种包含权利要求200所述的CDP-紫杉烷偶联物的药物组合物。
207.根据权利要求200所述的组合物，其中所述组合物包含CDP-紫杉烷偶联物群、CDP-紫杉烷偶联物的混合物或多个CDP-紫杉烷偶联物。
208.一种包含权利要求200所述的CDP-紫杉烷偶联物的剂型。
209.一种包含权利要求200所述的CDP-紫杉烷偶联物的试剂盒。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141210 |